CH533132A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur    Herstellung von     Penicillinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel  
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    oder von quartären Salzen davon, in welcher Formel R1 eine  Alkylengruppe mit nicht mehr als fünf Methylengruppen  bedeutet, wobei eine oder mehrere dieser Methylengruppen  durch aliphatische, cycloaliphatische, arylaliphatische, aromati  sche oder heterocyclische Gruppen substituiert sein können,  die alle unsubstituiert oder ein oder mehrere Halogenatome,  Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Carboxy-,  Carbäthoxy-, Carboxamido-, Mercapto-, Alkylmercapto-,  Nitro-,

   Amino- und substituierte Aminogruppen oder     alkyl-          oder    aryl- substituierte Sulfoxygruppen tragen können, R2 eine  Arylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes  Kation oder eine Di- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten. Die    für R= stehende Arylgruppe kann unsubstituiert oder vorzugs  weise durch ein- oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-,  Aryloxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppen substituiert sein.  



  Die erfindungsgemäss     erhältlichen    Verbindungen sind wert  voll als antibakterielle Mittel, als Zusatz für Tierfutter, als  Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Vieh und allgemein als  therapeutische Mittel für Geflügel und andere Tiere, sowie  Menschen bei der Behandlung infektiöser     Krankheiten,    die  durch Mikroorganismen verursacht werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeich  net, dass man eine Verbindung der Formel    R2-SO2-CH2-CH2-O-CO-Cl II    mit einer Verbindung der Formel  
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    oder mit einem quartären Salz davon umsetzt. - .  Die erhaltenen Verbindungen der Formel (I);, worin     R2     Wasserstoff ist, können in ungiftige Salze umgewandelt wer  den, etwa ungiftige Metallsalze, wie Natrium, Kalium-, Cal-    cium-, Aluminiumsalze. Quartäre Ammoniumsalze von     Ver-          fahrensendstoffen    sind z. B.

   Salze von solchen nichtgiftigen  Aminen, wie  Trialkylaminen einschliesslich Triäthylamin,      Procain,  Dibenzylamin,  N-Benzyl-ss-phenäthylamin,  1-Ephenamin,  N,N-Dibenzyläthylendiamin,  Dehydroabietylamin,  N,N-Bisdehydroabietyläthylendiamin  bzw. anderer Amine,  die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin oder     Phenoxy-          methylpenicillin    geeignet sind.  



  Die Verbindung der Formel II kan z. B. aus einer     Alkoxy-          ameisensäure    gebildet werden.  



  Bei Verwendung von Verbindungen der Formel<B>111,</B> z. B.  der 6-Aminopenicillansäure bzw. von Salzen dieser Verbin  dungen mit anorganischen Basen oder organischen tertiären  Basen, kann die Acylierungsreaktion, gegebenenfalls unter  Zugabe einer Base, in Wasser oder in Gemischen von Wasser  und organischen Lösungsmitteln, wie Aceton,     Methylisobutyl-          keton,    Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,     N,N-          Dimethylacetamid,    Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat,  Butylacetat, Benzol oder Toluol, oder in trockenen organi  schen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Chloroform,  durchgeführt werden.  



  Wenn die Verbindungen der Formel II ein oder mehrere  asymmetrische Zentren enthalten, können die resultierenden  Verbindungen der Formel I in verschiedenen diastereomeren  Formen existieren, die alle biologisch aktiv sind. Natürlich  umfasst die vorliegende Erfindung auch die Diastereoisomeren  sowie     Mischungen    derselben.  



  Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevorzugte  Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.  



  <I>Beispiel 1</I>  Herstellung von       6-[D-&alpha;-(2-p-Tolylsulfonyläthoxycarbonylamino)-phenylaceta-          mido]-penicillansäure.     



  41 g 6-(D-&alpha;-Aminophenylacetamido)-penicillansäure  (85%ige Reinheit, 0,1 Mol), suspendiert in einem Gemisch  von 250 ml Wasser und 250 ml Methylisobutylketon wurde  unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad bei einem     pH-Wert     von 8,5 mit einer Lösung von 27,2 g     2-p-Tolylsulfonyläthoxy-          carbonylchlorid    (97%ige Reinheit, 0,1 Mol), in 100 ml trocke  nem Äther behandelt. Der     pH-Wert    des Reaktionsgemisches  wurde durch Zugabe von 2 n Natriumhydroxyd konstant  gehalten. Nach Beendigung des Basenverbrauchs wurde das  Reaktionsgemisch mit Äther und Butylacetat gewaschen bis zu  einem pH-Wert von 1,5 angesäuert und mehrmals mit     Butyl-          acetat    extrahiert.

   Die vereinigten Butylacetatextrakte wurden  mit Wasser gewaschen, 45 Minuten lang über wasserfreiem  Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. 5,9 g Isopropylamin  (0,1 Mol) wurden zugesetzt und ein kristalliner Niederschlag  des Isopropylaminsalzes von       6-[D-2-(2-p-Tolylsulfonyläthoxycarbonylamino)-          phenylacetamido]-penicillansäure     bildete sich beim Kühlen. Nach dreitägigem Stehen im Eis  schrank filtrierte, wusch und trocknete man. Man erhielt    60,8 g des Penicillins mit einer Reinheit von 94%     (Hydroxyl-          aminprobe    mit Benzylpenicillin als Standard).  



  <I>Beispiel 2</I>  Herstellung von       6-[D-&alpha;-(2-p-Chlorphenylsulfonyloxycarbonylamino)-          phenylacetamido]-penicillansäure.     6-(D-&alpha;-Amino-phenylacetamido)-penicillansäure (85%ige  Reinheit, 20,7 g 0,05 Mol) wurde in einem gerührten und  gekühlten Gemisch von Wasser (150 ml) und     Methylisobutyl-          keton    (l50 ml) bei pH 8,5 mit     2-p-Chlorphenylsulfonyläthoxy-          carbonylchlorid    (14,2 g, 0,05 Mol), gelöst in trockenem Äther,  behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch  mit Äther gewaschen, auf pH 1,5 angesäuert und mit Äther  wiederholt extrahiert.

   Die vereinigten Ätherextrakte wurden  mit Wasser gewaschen und mit In Kaliumbicarbonatlösung  (150 ml) extrahiert. Der     pH-Wert    der wässrigen Phase wurde  auf 6,5 eingestellt, und die Lösung wurde der Gefriertrock  nung unterzogen, wobei man 28,1 g des Kaliumsalzes von       6-[D-&alpha;-(2-p-Chlorphenylsulfonyläthoxycarbonylamino)-          phenylacetamido]-penicillansäure     .mit einer Reinheit von 74%a (Hydroxylaminprobe mit Benzyl  penicillin als Standard) erhielt. Die Papierchromatographie  zeigte, dass das Produkt kleine Mengen von  6-(D-&alpha;-Amino-phenylacetamido)-penicillansäure  und einer weiteren Verbindung von antibiotischen Eigenschaf  ten als Nebenprodukten enthielt.  



  <I>Beispiel 3</I>  Herstellung von       6-[D-&alpha;-(2-p-Nitrophenylsulfonyläthoxy-carbonyl-          amino)-phenylacetamido]-penicillansäure.     Eine gerührte und gekühlte Mischung von     6-(D-&alpha;-Amino-          phenylacetamido)-penicillansäure     (84%ige Reinheit, 9,7 g, 0,023 Mol), Methylisobutylketon  (70 ml) und Wasser (70 ml) wurde mit     2-p-Nitrophenylsulfo-          nyläthoxycarbonylchlorid    (6,9 g, 0,023 Mol) behandelt, wäh  rend der     pH-Wert    des Reaktionsgemisches durch Zugabe von  2n Natriumhydroxyd auf pH 8,5 konstant gehalten wurde.

    Nachdem der Verbrauch der Base aufgehört hatte, wurde das  Reaktionsgemisch mit Äthylacetat gewaschen, auf pH 1-,5  angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten  Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit In  Kaliumbicarbonat extrahiert, bis die wässrige Phase neutral  war. Nach Waschen mit Äther wurde die wässrige Phase auf  pH 6,5 eingestellt und der Gefriertrocknung unterzogen, um  5,8 g des Kaliumsalzes von       6-[-&alpha;-(2-p-Nitrophenylsulfonyläthoxycarbonylamino)-          phenylacetamido]-penicillansäure     mit einer Reinheit von 64%     (Hydroxylaminprobe    mit     Benzyl-          penicillin    als Standard) zu erhalten.

Claims (1)

1. <B>PATENTANSPRUCH I</B> Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der Formel EMI0002.0042 worin R1 eine Alkylengruppe mit nicht mehr als fünf Methy- lengruppen bedeutet, wobei eine oder mehrere dieser Methy- lengruppen durch aliphatische, cycloaliphatische, arylaliphati- sche, aromatische oder heterocyclische Gruppen substituiert sein können, die alle unsubstituiert oder ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Acyl- oxy-, Carboxy-, Carbäthoxy-, Carboxamido-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Nitro-,

   Amino- und substituierte Aminogrup- pen oder alkyl- oder arylsubstituierte Sulfoxygruppen tragen können, R2 eine Arylgruppe und Ra ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder eine Di- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten oder deren physiologisch verträglichen quartären Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R2-SO2-CH2-CH2-O-CO-Cl 11 mit einer Verbindung der Formel EMI0003.0010 bzw. einem quartären Salz davon, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass R= eine durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto- oder Nitrogruppen substituierte Arylgruppe bedeutet. 2.

   Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass R= eine p-Tolylgruppe oder Phenylgruppe ist. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass R1 eine gegebenenfalls substituierte Methylen- gruppe ist. 4. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekenn- zeichnet, dass R1 eine durch die Phenylgruppe substituierte Methylengruppe ist. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R:i Wasser stoff ist, in ein ungiftiges Salz der Formel I, worin R; ein salzbildendes Kation bedeutet, umwandelt.

   PATENTANSPRUCH II Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestelltes Penicillin der Formel I.