CH534139A - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Halogen-18-methyl-1-androstenen - Google Patents

Description

  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von neuen 2-Halogen-18-methyl-1-androstenen der For  mel  
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    worin R Wasserstoff, einen Acylrest, eine niedere Al  kyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder  Brom bedeuten.  



  Als Acylreste R kommen alle die in Frage, die sich  von den in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für  Veresterungen benutzten organischen und anorganischen  Säuren ableiten. Bevorzugte organische Säuren sind die  mit bis zu 15 C-Atomen, insbesondere niedere und mitt  lere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die  Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in  üblicher Weise, z.B. durch Hydroxyl- Aminogruppen  oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch  cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-ali  phatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in  üblicher Weise substituiert sein können.

   Als bevorzugte  Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R seien beispiels  weise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure,  Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure,     Trimethylessigsäu-          re,    Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure,     Phenyl-          propionsäure,    Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure,     Di-          alkylaminoessigsäure,    Piperidinoessigsäure, Bernstein  säure, Benzoesäure u.a.> ferner die gebräuchlichen anor  ganischen Säuren, wie z.B. Schwefel- und Phosphorsäure.  



  Als niedere Alkylgruppen kommen insbesondere der  Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest in Frage.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der Verbindungen der Formel (1) ist dadurch gekenn  zeichnet,     dass    man Verbindungen der Formel  
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    worin     R    die bereits angegebene Bedeutung hat,     chloriert     oder bromiert und aus dem entstandenen     2,2-Dihalogen-          produkt    HCl bzw. HBr abspaltet. In dem erhaltenen  Verfahrensprodukt wird gegebenenfalls eine veresterte  oder verätherte 17-Hydroxygruppe hydrolysiert oder die  freie 17-Hydroxygruppe verestert oder veräthert.  



  So werden beim erfindungsgemässen Verfahren in  den Ausgangsmaterialien der Formel     11    die beiden Was  serstoffatome in 2-Stellung durch Chlor oder Brom sub-    stituiert und anschliessend aus der 1,2-Stellung HCl bzw.  HBr abspalten. Die Umsetzungen können nach bekann  ten Arbeitsvorschriften erfolgen. So kann man beispiels  weise auf das in Chloroform und/oder Essigsäure gelöste  Ausgangssteroid Chlor oder Brom einwirken lassen und  das in üblicher Weise isolierte 2,2-Dihalogenprodukt     an-          schliessend    zur Halogenwasserstoffabspaltung mit einer  Base behandeln, beispielsweise mit Collidin in der Siede  hitze.  



  Je nach der Bedeutung, die R im Endprodukt haben  soll, können eine Ester- oder Äthergruppe in 17-Stellung  hydrolysiert oder eine freie 17-Hydroxygruppe verestert  oder veräthert werden.  



  Die Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungs  reaktionen können ebenfalls nach an sich bekannten Ar  beitsweisen durchgeführt werden. Für die Veresterung,  seien die Reaktion mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in  Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien und die       Umsetzung    mit der gewünschten Säure in Gegenwart von  Trifluoressigsäureanhydrid genannt. Zur Herstellung der  17-Tetrahydropyranyläther können die     17-Hydroxyver-          bindungen    mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure,  wie p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart von Phos  phoroxidchlorid umgesetzt werden.

   Die 17-Alkyläther  können aus den entsprechenden     17-Hydroxyverbindun-          gen    mit alkylierenden Reagenzien, wie Diazoalkan, in  Gegenwart von BF3-Ätherat, oder mit Alkylhalogenid in  Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie  z.B. Silberoxid, erhalten werden.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen neuen Verbindun  gen zeichnen sich durch eine überlegene anabole Wirk  samkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige  Dissoziation der erwünschten anabolen zu der uner  wünschten androgenen Wirkung aus.  



  Die nachfolgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der  genannten neuen Wirkstoffe am Beispiel des     2-Chlor-          -17b-acetoxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-ons.    Die in der  Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an männ  lichen kastrierten Ratten (Sprague-Dawley) im üblichen  Levator-ani/Samenblasen-Test ermittelt. Die Applika  tion erfolgte subkutan (s.c.); die Dosis betrug 1 mg/Tier.  Die Organgewichte von m. levator ani und der Samen  blasen sind auf 100 g Körpergewicht (K.G.) bezogen.

    
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     Aus der Tabelle ist deutlich ersichtlich, dass die Sub  stanz I sich gegenüber den anderen     aufgeführten,    bekannt  stark     anabolisch    wirksamen Substanzen     1T    und<B>111</B> da  durch auszeichnet, dass sie bei hoher     anabolischer    Wirk-      samkeit eine nur sehr geringe androgene Nebenwirkung  besitzt.  



  Diegenannten neuen Arzneimittelwirkstoffe sind bei       allen    Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung  des     Eiweissaufbaues    erwünscht und notwendig ist. Indi  kationsgebiete sind u.a.: Rekonvaleszenz, reduzierter All  gemeinzustand, konsumierende Erkrankungen,     kachekti-          sche    Zustände (Tumorkachexie), Strahlen und     Zytosta-          tikatherapie,    bei fortgeschrittenem Mamma- und.

       Genital-          carbinom    als Zusatzbehandlung, bei Anämie zur Förde  rung der Erythropoese, Langzeitbehandlung mit     Korti-          koiden,    Osteoporose, chronische Leber- und Nierener  krankungen, akutes Nierenversagen, Hyperthyreose, Mus  keldystrophie, diabetische Retinopathie, bei schlecht ge  deihenden dystrophischen Säuglingen, bei Wachstums  störungen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe sollen  in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie  bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung  anabol wirksamer, insbesondere parenteral, aber auch  oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter  den neuen Wirkstoffen, in denen sich der Esterrest von  einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund ihrer  protrahierten Wirkung insbesondere zur Herstellung ent  sprechender Depot-Präparate geeignet.  



  Die Herstellung der bisher in der Literatur noch  nicht beschriebenen Ausganggsmateriahen erfolgt     zweck-          mässigerweise    aus einem 18-Methyl-4-androsten-3-on der  allgemeinen Formel  
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    worin R die schon genannte Bedeutung besitzt, indem  man die 4,5-Doppelbindung hydriert.  



  Die Hydrierung der 4,5-Doppelbindung erfolgt  zweckmässigerweise mittels Lithium in flüssigem Am  moniak; bei dieser Verfahrensweise wird, verglichen mit  den anderen bekannten Hydrierungsverfahren, eine ma  ximale Ausbeute an der gewünschten 5&alpha;-H-Verbindung  erhalten.  



  <I>Beispiel I</I>  346 mg 173-Acetoxy-18 -methyl-5&alpha;-androstan-3-on  (F. = 158,5 - 159,5 C) werden in 5 ml Chloroform und  5 ml Essigsäure gelöst. Bei 20 C     fügt    man zunächst  72 mg Chlor in 2     ml    Essigsäure .und nach 30 Minuten  noch     einmal    72 mg Chlor in 2     ml    Essigsäure hinzu.  Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das  Reaktionsprodukt durch Eingiessen in     Eiswasser    und  nimmt es in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird  nacheinander mit Wasser, wässeriger     Natriumhydrogen-          carbonatlösung    und Wasser gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge  dampft.

   Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml frisch  destilliertem Collidin aufgenommen und die Lösung unter  Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Darauf  wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der  Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Man wäscht die  Methylenchloridphase nacheinander mit In HCl, Wasser,    wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser,  trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trock  ne ein.  



  Zur Nach-Acetylierung wird der Verdampfungsrück  stand mit 2 ml abs. Pyridin und 1 ml Acetanhydrid 16.  Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft  die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein,     chro-          matographiert    den Rückstand an .50 g Kieselgel mit  Hexan/Essigester (8: 2) und erhält 20 mg     2-Chlor-17;ss-          -acetoxy-18-methyl-5&alpha;-androst-1-en-3-on    mit einem F.  von 154 - 156 C.     UV    ,(Methanol):     E248    =     9200.     



  <I>Beispiel 2</I>  200 mg     2-Chlor-173-hydroxy-18-methyl-18-androst-1-          -en-3-on    (F. = 176 -177 C) werden in 0,8 ml abs.     Pyri-          din    mit 0,4 ml Propionsäureanhydrid über Nacht bei  Raumtemperatur umgesetzt. Man     dampft    die Reaktions  lösung im ölpumpenvakuum zur Trockne ein, kristalli  siert den Rückstand aus Diisopropyläther um und. er  hält 120 mg     2-Chlor-17ss-propionyloxy-18-methyl-5&alpha;-          -androst-l-en-3-on    mit einem F. von 135 - 136 C. UV       (Methanol):        F24,    = 9240.  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 200 mg     2-Chlor-173-hydroxy-18-          -methyl-5&alpha;-androst-1-en-3-on    und 0,4 ml     n-Heptylsäure-          anhydrid    wird 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur       belassen.    Man fällt das     Reaktionsprodukt    durch Ein  giessen in Eiswasser, nimmt es in Diäthyläther auf;  wäscht die     organische    Phase mit wässeriger     Natrium-          hydrogencarbonatlösung    und Wasser und trocknet sie  über Natriumsulfat.

   Nach Verdampfen des Lösungsmit  tels erhält man     2-Chlor-173-heptanoyloxy-18-methyl-5&alpha;-          -androst-1-en-3-on    als Öl. UV (Methanol): e24. = 7000.  <I>Beispiel 4</I>  In 40 ml abs. Benzol werden 100 mg     2-Chlor-173-          -hydroxy-18-methyl-5&alpha;-androst-1-en-3-on    in Gegenwart  von 8 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure mit 0,03 ml  frisch destilliertem Dihydropyran bei Raumtemperatur  umgesetzt.

   Nach einer Stunde wäscht man die Benzol  lösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung  und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie  zur Trockne ein .und erhält     2-Chlor-17p-tetrahydropyra-          nyloxy-18-methyl-5&alpha;-androst-1-en-3-on    als öl. :[&alpha;]D24  _       +25     (d = 0,5; Chloroform). UV (Methanol):     e24    _  7380.

      <I>Beispiel 5</I>  1 g     2-Chlor-173-acetoxy-18-methyl-5&alpha;-androst-1-en-          -3-on    werden in 15 ml Methanol mit 1 ml konzentrierter  Salzsäure 90 Minuten lang unter     Rückfluss    erhitzt.     An-          schliessend    fällt man das Reaktionsprodukt mit Wasser  aus, filtriert es ab, wäscht es mit Wasser neutral und  trocknet es im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird  aus     Aceton-Hexan    umkristallisiert und man erhält 0,7 g       2-Chlar-17p-hydroxy-18-methyl-5x-androst-l-en-3-on    vom       Smp.    175 - 177<B>0</B>C.     s24    = 8230.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Halogen-18- -methyl-1-androsten der Formel EMI0003.0002 worin R Wasserstoff, einen Acylrest, eine niedere Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun gen der Formel EMI0003.0005 worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, chloriert oder bromiert und aus dem entstandenen 2,2-Dihalogen- produkt HCl bzw. HBr abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, verestert. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R einen Acylrest bedeutet, verseift. 3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor- -17;-hydroxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on herstellt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor- -17b-acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on herstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor- -17b-propionyloxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on her stellt. 6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor- -17p-heptanoyloxy-18 -methyl-5α-androst-1-en-3-on her stellt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom- -173-acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on herstellt. PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patent anspruch erhaltenen Verbindungen, worin R = H ist, zur Herstellung von Äthern mit niederen Alkoholen oder Tetrahydropyranol. UNTERANSPRUCH B. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man 2-Chlor-17p-tetrahydropyranyl- oxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on herstellt.