CH535223A - Verfahren zur Herstellung ungesättigter 22-Guanidylsteroide - Google Patents

Description

  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  ungesättigter 22-Guanidylsteroide der Formel  
EMI0001.0000     
    mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder eines Säu  rerestes darstellt und die mindestens eine Doppelbindung  in den Ringen A oder B oder zwischen den Kohlenstoff  atomen     Cl;    und     C2,    enthalten und in denen bei Anwe  senheit eines Wasserstoffatoms in 5-Stellung Ring A mit  Ring B cis- oder trans-verknüpft ist und die Seitenkette  am Kohlenstoffatom C20 R- oder S-konfiguriert sein  kann.  



  Als Säurereste kommen vor allem alle die in Frage,  die sich von solchen Säuren ableiten, .die in der     Steroid-          chemie    gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt  werden. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15  Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere  aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren  auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher  Weise, z.B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Ha  logenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch     cycloali-          phatische,    aromatische, gemicht aromatisch-aliphatische  oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher  Weise substituiert sein können.

   Als bevorzugte Säuren  zur Ausbildung des Säurerestes R seien beispielsweise ge  nannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure,     Önanth-          säure,    Undecylsäure, -Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halo  genessigsäure Cyclopentylpropionsäure,     Phenylpropion-          säure,    Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure,     Dialkylami-          noessigsäure,    Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Ben  zoesäure u.a.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen  können die C=C-Doppelbindung im Steroidmolekül in  Form einer Al-,  -, A3-, A--, As- oder     A7-Doppel-          bindung    enthalten, was aber nicht ausschliesst, dass auch  mehrere Doppelbindungen auftreten wie z.B. als       Q3.5-,        A13#5\1 '-    oder     ,1,\',17        \3 '.    Zusätzlich können  aber auch Doppelbindungen im C- und D-Ring des     Ste-          roidmoleküls    wie z.B. die A511,-, A14(15)- oder     A16(17)-          Doppelbindung    enthalten sein.

      Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel  
EMI0001.0023     
    worin Y ein Sulfonsäurerest, St das oben definierte     Ste-          roidgerüst    u.     C_"    ..... St eine Einfach- oder eine Doppel  bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C2", und dem  Steroidgerüst St bedeuten, mit einem Guanidiniumsalz  umsetzt. Gewünschtenfalls können anschliessend aus dem  primär entstandenen,Guanidiniumsalz die freie Base nach  an sich bekannten Methoden hergestellt und gewünschten  falls mit einer beliebigen Säure in ein anderes Salz über  führt werden.  



  Zur Salzbildung sind vor allem anorganische und  organische Säuren geeignet. Beispielsweise genannt seien:  Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure,  Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Bern  steinsäure, Benzoesäure und insbesondere Gluconsäure,  Heptagluconsäure, D-Glucuronsäure, Galacturonsäure,  Pelargonsäure und Milchsäure.  



  Als Sulfonsäurerest in Verbindungen der Formel II  kann jeder Sulfonsäurerest verwendet werden, vorzugs  weise jedoch der Tosylat- oder der Mesylatrest.  



  Die neuen ungesättigten 22-Guanidylsteroide sind ge  gen Bakterien, Pilze und Trichomonaden wirksam, Insbe  sondere zeigen sie gute Wirkung gegen pathogene Hefen  und Dermatophyten. wie z.B. Candida albicans,     Micro-          sporum    gypseum, Trichophyton mentagrophytes,     Epider-          mophyton    floccosum und gegen Trichomonaden, wie z.B.  Trichomonas vaginalis. Ausserdem sind sie wirksam ge  gen gram-positive Bakterien, wie z.B. gegen     Staphylococ-          cus    aureus.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen  sind in ihrer in vitro Wirksamkeit gegen pathogene He  fen, wie z.B. gegen Candida albicans, dem bekannten     Ny-          statin    (1) überlegen, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1  hervorgeht.

    
EMI0001.0035     
  
    TABELLE <SEP> 1
<tb>  Lfd. <SEP> Substanz <SEP> Wirkung <SEP> gegen
<tb>  Nr. <SEP> Cand. <SEP> albicans
<tb>  I <SEP> Nystatin <SEP> 1
<tb>  II <SEP> (3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5- <SEP> 16
<tb>  -cholen-22-y1)-guanidinium  -acetat
<tb>  111 <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chola-2,17[20]- <SEP> 16
<tb>  -dien-22-yl)-guanidinium-acetat
<tb>  IV <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chol-3-en-22- <SEP> 4
<tb>  -yl)-guanidinium-acetat       Die in der Tabelle 1 enthaltenen Werte wurden im  bekannten     Röhrchenverdünnungstest    erhalten, wobei die      Wirkung der Vergleichssubstanz I gleich 1 gesetzt wur  de, so dass die Werte aussagen, wieviel man wirksamer  die erfindungsgemässen Verbindungen II, III und IV  sind.  



  Ein Beispiel für die gute in vitro Wirksamkeit gegen  pathogene Hautpilze, wie z.B. gegen Trichophyton     men-          tagrophytes,    im Vergleich zu dem bekannten Griseofulvin  zeigt die nachfolgende Tabelle 2.  
EMI0002.0002     
  
    TABELLE <SEP> 2
<tb>  Lfd. <SEP> Wirkung <SEP> gegen
<tb>  Nr. <SEP> Substanz <SEP> Trich.
<tb>  mentagrophytes
<tb>  V <SEP> Griseofulvin <SEP> 1
<tb>  II <SEP> (3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5- <SEP> 4
<tb>  -cholen-22-yl)-guanidinium  -acetat
<tb>  III <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chola-2,17(20)- <SEP> 2
<tb>  -dien-22-yl)-guanidiniumacetat       Die Werte in Tabelle 2 wurden in der gleichen Weise  wie die Werte in Tabelle 1 bestimmt.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen  sind bezüglich ihres Wirkungsspektrums somit durch  eine erwünscht grosse chemotherapeutische Breite ausge  zeichnet.  



  Die verfahrensgemäss herstellbaren Verbindungen  dienen gewöhnlich der äusseren, parenteralen oder oralen  Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen:     Der-          matomykosen,    Onychomykosen, Hefeinfektionen des     Ga-          strointestinal-,    Respirations- sowie Urogenitaltraktes und  septischer Zustände.     Insbesondere    sind sie auch wegen  ihres Spektrums zur Behandlung von Mischinfektionen  gut geeignet. Sie werden dazu in an sich bekannter Weise  mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Träger  substanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen     Darrei-          chungsformnen    überführt, wie z.B.

   Tabletten, Dragees, Sal  ben, Tinkturen, Sprays u.s.w.  



  Die Herstellung der nicht vorbeschriebenen Ausgangs  stoffe erfolgt im allgemeinen in an sich bekannter Weise,  indem man z.B. aus einem 20-Ketosteroid mit     Aceton-          hydridin    ein 20-Hydroxy-20-cyansteroid herstellt, aus dem  durch Wasserabspaltung beispielsweise mit     Phosphoroxy-          chlorid    in Pyridin die A17(20)- 20-Carbonitrilverbindung  entsteht, die mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise  in der Siedehitze, reduziert wird.  



  Das nachfolgende Beiepiel erläutert die Erfindung.  Beispiel  0,58 g 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in     Pa-          raffinöl    und 1,25 g Guanidinhydrochlorid werden in 40 ml  getrocknetem tertiär-Butanol 30 Minuten zum Rückfluss  erhitzt, heiss filtriert und sogleich zu einer Lösung von  3,0 g 22-Tosyloxy-23,24-dinor-5&alpha;-chol-3-en in 100 ml ab  solutem tertiär-Butanol zugetropft. Nach 7stündigem. Er  hitzen unter     Rückfluss    wird das Lösungsmittel im Va  kuum vertrieben und der Rückstand wird :mit 40 ml     5%-          iger    methanolischer KOH versetzt. Nach Verdünnen mit  Wasser fällt das freie Guanidin aus, das abgesaugt und  rasch getrocknet wird.

   Darauf wird es in Methanol auf  genommen und mit Eisessig versetzt. Mit Isopropyläther    wird das     (23,24-Dinor-5&alpha;-chol-3-en-22-yl)-guanidinium-          acetat    vom Schmelzpunkt 198-203 C (Zersetzung) ausge  fällt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung ungesättigter 22-Guanidyl- steroide der Formel EMI0002.0023 mit R in der Bedeutung von Wassertoff oder eines Säu rerestes darstellt und die mindestens eine Doppelbindung in den Ringen A oder B oder zwischen den Kohlenstoff atomen C" und C20 enthalten und in denen bei Anwesen heit eines Wasserstoffatoms in 5-Stellung Ring A mit Ring B cis-. oder transverknüpft ist und die Seitenkette am Kohlenstoffatom C20 R- oder S-konfiguriert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0002.0025 worin Y ein Sulfonsäurerest ist, St das oben definierte Steroidgerüst und C20 .....

   St eine Einfach- oder eine Dop pelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom C20 und dem Steroidgerüst St bedeuten, mit einem Guanidiniumsalz umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man aus dem primär entstandenen Guani- diniumsalz die freie Base herstellt und diese gewünschten falls mit einer Säure in ein anderes Salz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 23,24-Bisnor-5ss-chol-3-en-22-yl)-gua- nidiniumacetat herstellt. 3.

   Verfahren. nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man (23,2A.-Bisnor-5-cholen-22-yl)-guanidi- niumacetat herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man (23,24-Bisnor-5α-chola-2,17(20)-dien- -22-yl)-guanidiniumacetat herstellt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man (20 R)-(3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5- -cholen-22-yl)-guanidiniumacetat herstellt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man (23,24-Bisnor-5α-chol-3-en-22-yl)-gua- nidiniumacetat herstellt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man (3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5α-chol-17- (20)-en-22-yl)-guanidiniumacetat herstellt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man (3α-Hydroxy-23,24-bisnor-5α-chol-17- (20)-en-22-yl)-guanidiniumacetat herstellt 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man (23,24-Bisnor-5ss-chola-3,6-dien-22-yl)- -guanidiniumacetat herstellt.