CH514561A - Verfahren zur Herstellung von 22-Guanidylsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 22-GuanidylsteroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 22-Guanidylsteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 22-Guanidylsteroiden der Formel EMI1.1 worin X eine der Gruppen EMI1.2 und R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten und der Ring A mit dem Ring B trans- oder cisverknüpft sein kann bzw. deren Salze. Die neuen 22-Guanidylsteroide der oben angegebenen Formel sind bakteriostatisch, fungistatisch und trichomonocidal wirksam. Insbesondere zeigen sie gute Wirkung gegen pathogene Hefen und Hautpilze, wie z. B. Candida albicans, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermatophyton floccosum und Aspergillus fumigatus, sowie gegen Trichomonaden, wie z. B. Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus. Ausserdem sind sie wirksam gegen z. B. Staphylokokken, Klebsiella pneumoniae und gegen die Proteusgruppe. So wird beispielsweise das Wachstum von Candida albicans mit 2 r 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3a-ol-N- acetat/ml im üblichen Röhrchenverdünnungstest total gehemmt, wogegen mit dem als Standard bekannten Nystatin erst mit y/ml Wirkung erzielt wird. Dar über hinaus sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorteilhaft anwendbar zur Bekämpfung solcher Mikroorganismen, die gegen andere Wirkstoffe bereits Resistenzerscheinungen zeigen. So wird beispielsweise das Wachstum des penicillin-resistenten Staphylococcus pyogenes aureus 127 C mit weniger als 1 y 22 Guanidyl-5ss-bisnorcholan-N-acetat/ml im Röhrchenverdünnungstest total gehemmt, wogegen mit dem bekannten d(-)-threo- 1 p-Nitrophenyl-2-dichloracetyl - aminopropan-1,3-diol erst mit mehr als 10 y/ml Wirkung erzielt wird. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bezüglich ihres Wirkungsspektrums somit durch eine erwünscht grössere chemotherapeutische Breite ausgezeichnet. Von den in der medizinischen Praxis entsprechend angewandten Verbindungen, z. B. dem Fucidin, ist dagegen bekannt, dass sie gegen Hefen, Hautpilze und Trichomonaden unwirksam sind. Erfindungsgemäss werden die neuen 22-Guanidylsteroide erhalten, indem man Verbindungen der Formel EMI1.3 oder Salze dieser Verbindungen, worin X die oben genannte Bedeutung hat, mit Cyanamid oder mit einem Salz von S-Alkyl- oder S-Aralkylwisothioharnstoff umsetzt. Gewünschtenfalls kann anschliessend eine 3-Hydroxylgruppe verestert oder eine 3-Acyloxygruppe ver seift werden. Aus dem primär entstandenen 22-Guanidylsalz kann die freie Base in üblicher Weise freigesetzt und gewünschtenfalls dann mit einer anderen Säure in ein Salz überführt werden. Zur Salzbildung sind vor allem anorganische und organische Säuren geeignet. Beispielsweise aufgeführt seien: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. Bei der erfindungsgemässen Einführung des 22 Guanidylrestes mittels S-Alkyl- oder S-Aralkyl-isothioharnstoff wird im Verlauf der Reaktion Alkyl- bzw. Aralkylmercaptan frei. Da bekanntermassen die Umsetzung zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels, durchgeführt wird, sind als Reaktionspartner insbesondere gut geeignet S-Alkylisothioharnstoffe, z. B. S-Methylisothioharnstoff, weil das sich bildende leicht flüchtige S-Alkylmercaptan schon im Verlauf der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch destilliert. Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte dienen insbesondere zur äusseren, parenteralen oder oralen Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen: Dermatomycosen, septische Zustände, Pneumonien, Harnwegeinfektionen usw. Insbesondere sind sie auch zur Behandlung von Mischinfektionen gut geeignet. Sie werden dazu gewöhnlich in an sich bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen pharmazeutischen Präparate überführt. Beispiel 1 840 mg 22-Amino-5ss-bisnorcholan-3a-ol werden in 4,5 ml heissem Äthanol gelöst und dazu in der Siedehitze eine Lösung von 360 mg S-Methylisothioharnstoff- acetat in 2 ml Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch so lange unter Rückfluss erhitzt, bis kein Methylmercaptan mehr entweicht. Danach wird unter vermindertem Druck und Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt zweimal mit heissem Essigester ausgerührt. Es wird heiss abgesaugt und aus Eisessig/Aceton umkristallisiert. Man erhält 750 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3a-ol-N-acetat vom F. 235-2360 C (Zers,). Beispiel 2 560 mg 22-Amino-5ss-bisnorcholan werden in 3 ml heissem Äthanol gelöst und in der Siedehitze eine Lösung von 240 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat in 1,5 ml Wasser zugetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 6 Stunden unter Rückfluss und engt danach unter Zusatz von Benzol zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird mit 50 ml Essigester ausgekocht und heiss filtriert. Nach Umkristallisation aus Eisessig/Aceton werden 210 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat vom F. 222-2240 C erhalten. Beispiel 3 1 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan-hydrochlorid wird mit 1 g Cyanamid in 25 ml absolutem Äthanol im Bombenrohr 16 Stunden auf 1300 C erhitzt. Nach Abkühlung urnd Öffnen des Bombenrohres wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat auf 1/5 des Volumens eingeengt. Das dabei ausgefallene Dicyandiamid wird abfiltriert und das Filtrat mit etwa 250 ml Aceton verdünnt. Man lässt etwa 16 Stunden in der Kälte stehen und saugt das ausgefallene S-Guanidyl-5ss-bisnorcholan- hydrochlorid ab; Ausbeute 450 mg, F. 304-306 C (Zers.). Beispiel 4 280 mg 2-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat werden in 10 ml Äthanol in der Wärme gelöst und dazu tropfenweise 1 ml 6n HC1 gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 220 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-hydrochlorid; F. 303060 C (Zers.). Beispiel 5 Analog Beispiel 4 werden aus 250 mg 22-Guanidyl 5ss-bisnorcholan-3a-ol-acetat 200 mg 22-Guanidyl-5ss- bisnorcholan-3a-ol-hydrochlorid erhalten; F. 295 bis 2980 C (Zers.). Beispiel 6 1,38 g 22-Amino-5a-bisnorcholan und 0,69 g S- Methyl-isothioharnstoff-acetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Eisessig werden 0,55 g 22-Guanidyl-Sa-bis- norcholan-N-acetat vom Schmelzpunkt 245-2480C (Zers.) erhalten. Beispiel 7 0,8 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan-3-on und 0,4 g S- Methyl-isothioharnstoff-acetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Man erhält 0,25 g 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3-on-N-acetat. Beispiel 8 1,7 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan - 3ss - ol - N - acetat (F. 205-2100C; hergestellt aus 5fl-Ergost-22en-3-on durch Hydrierung, Acetylierung, Ozonisation, Oxydation zur 3p-Acetoxy-5ss-bisnorcholan-22-s äure, Überführung in das Säureamid, Verseifung, Reduktion zum Amin und Umsetzung mit Essigsäure) und 1,4 g Cyanamid in 18 ml Wasser und 9 ml Isopropanol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird unter Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt, das rohe Reaktionsprodukt zweimal mit heissem Aceton behandelt, filtriert und der Rückstand aus Äthanol/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,75 g 22-Guanidyl-5ss)-bis- norcholan-3ss-ol-N-acetat vom F. 2282300 C (Zers.). Beispiel 9 1 g 22-Amino-5a-bisnorcholan-3ss-ol (hergestellt aus 3ss-Aeetoxy-5 a-bisnorcholan-22-säure über Säurechlorid, Säureamid, Verseifung und Reduktion) und 0,5 g S- Methyl-isothioharnstoffacetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Es werden 0,4 g 22-Guanidyl-5a-bisnorcholan-3ss-ol-N-acetat erhalten. Beispiel 10 0,7 g 22-Amino-5 a-bisnorcholan-3 a-ol (hergestellt aus 3 a-Acetoxy-5 a-bisnorcholan-22-säure über Säurechlorid, Säureamid, Verseifung und Reduktion) und 0,35 g S-Methyl-isothioharnstoffacetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Es werden 0,25 g 22-Guanidyl-5 a-bisnorcholan-3 a-ol- N-acetat erhalten. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 22-Guanidylsteroiden der Formel **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. seift werden. Aus dem primär entstandenen 22-Guanidylsalz kann die freie Base in üblicher Weise freigesetzt und gewünschtenfalls dann mit einer anderen Säure in ein Salz überführt werden.Zur Salzbildung sind vor allem anorganische und organische Säuren geeignet. Beispielsweise aufgeführt seien: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.Bei der erfindungsgemässen Einführung des 22 Guanidylrestes mittels S-Alkyl- oder S-Aralkyl-isothioharnstoff wird im Verlauf der Reaktion Alkyl- bzw. Aralkylmercaptan frei. Da bekanntermassen die Umsetzung zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels, durchgeführt wird, sind als Reaktionspartner insbesondere gut geeignet S-Alkylisothioharnstoffe, z. B.S-Methylisothioharnstoff, weil das sich bildende leicht flüchtige S-Alkylmercaptan schon im Verlauf der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch destilliert.Die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte dienen insbesondere zur äusseren, parenteralen oder oralen Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen: Dermatomycosen, septische Zustände, Pneumonien, Harnwegeinfektionen usw.Insbesondere sind sie auch zur Behandlung von Mischinfektionen gut geeignet. Sie werden dazu gewöhnlich in an sich bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen pharmazeutischen Präparate überführt.Beispiel 1 840 mg 22-Amino-5ss-bisnorcholan-3a-ol werden in 4,5 ml heissem Äthanol gelöst und dazu in der Siedehitze eine Lösung von 360 mg S-Methylisothioharnstoff- acetat in 2 ml Wasser getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann noch so lange unter Rückfluss erhitzt, bis kein Methylmercaptan mehr entweicht. Danach wird unter vermindertem Druck und Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt zweimal mit heissem Essigester ausgerührt. Es wird heiss abgesaugt und aus Eisessig/Aceton umkristallisiert. Man erhält 750 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3a-ol-N-acetat vom F. 235-2360 C (Zers,).Beispiel 2 560 mg 22-Amino-5ss-bisnorcholan werden in 3 ml heissem Äthanol gelöst und in der Siedehitze eine Lösung von 240 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat in 1,5 ml Wasser zugetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 6 Stunden unter Rückfluss und engt danach unter Zusatz von Benzol zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird mit 50 ml Essigester ausgekocht und heiss filtriert. Nach Umkristallisation aus Eisessig/Aceton werden 210 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat vom F. 222-2240 C erhalten.Beispiel 3 1 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan-hydrochlorid wird mit 1 g Cyanamid in 25 ml absolutem Äthanol im Bombenrohr 16 Stunden auf 1300 C erhitzt. Nach Abkühlung urnd Öffnen des Bombenrohres wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat auf 1/5 des Volumens eingeengt. Das dabei ausgefallene Dicyandiamid wird abfiltriert und das Filtrat mit etwa 250 ml Aceton verdünnt. Man lässt etwa 16 Stunden in der Kälte stehen und saugt das ausgefallene S-Guanidyl-5ss-bisnorcholan- hydrochlorid ab; Ausbeute 450 mg, F. 304-306 C (Zers.).Beispiel 4 280 mg 2-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat werden in 10 ml Äthanol in der Wärme gelöst und dazu tropfenweise 1 ml 6n HC1 gegeben. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 220 mg 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-hydrochlorid; F. 303060 C (Zers.).Beispiel 5 Analog Beispiel 4 werden aus 250 mg 22-Guanidyl 5ss-bisnorcholan-3a-ol-acetat 200 mg 22-Guanidyl-5ss- bisnorcholan-3a-ol-hydrochlorid erhalten; F. 295 bis 2980 C (Zers.).Beispiel 6 1,38 g 22-Amino-5a-bisnorcholan und 0,69 g S- Methyl-isothioharnstoff-acetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Eisessig werden 0,55 g 22-Guanidyl-Sa-bis- norcholan-N-acetat vom Schmelzpunkt 245-2480C (Zers.) erhalten.Beispiel 7 0,8 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan-3-on und 0,4 g S- Methyl-isothioharnstoff-acetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Man erhält 0,25 g 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3-on-N-acetat.Beispiel 8 1,7 g 22-Amino-5ss-bisnorcholan - 3ss - ol - N - acetat (F. 205-2100C; hergestellt aus 5fl-Ergost-22en-3-on durch Hydrierung, Acetylierung, Ozonisation, Oxydation zur 3p-Acetoxy-5ss-bisnorcholan-22-s äure, Überführung in das Säureamid, Verseifung, Reduktion zum Amin und Umsetzung mit Essigsäure) und 1,4 g Cyanamid in 18 ml Wasser und 9 ml Isopropanol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird unter Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt, das rohe Reaktionsprodukt zweimal mit heissem Aceton behandelt, filtriert und der Rückstand aus Äthanol/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 0,75 g 22-Guanidyl-5ss)-bis- norcholan-3ss-ol-N-acetat vom F. 2282300 C (Zers.).Beispiel 9 1 g 22-Amino-5a-bisnorcholan-3ss-ol (hergestellt aus 3ss-Aeetoxy-5 a-bisnorcholan-22-säure über Säurechlorid, Säureamid, Verseifung und Reduktion) und 0,5 g S- Methyl-isothioharnstoffacetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Es werden 0,4 g 22-Guanidyl-5a-bisnorcholan-3ss-ol-N-acetat erhalten.Beispiel 10 0,7 g 22-Amino-5 a-bisnorcholan-3 a-ol (hergestellt aus 3 a-Acetoxy-5 a-bisnorcholan-22-säure über Säurechlorid, Säureamid, Verseifung und Reduktion) und 0,35 g S-Methyl-isothioharnstoffacetat werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert.Es werden 0,25 g 22-Guanidyl-5 a-bisnorcholan-3 a-ol- N-acetat erhalten.PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 22-Guanidylsteroiden der Formel EMI3.1worin X eine der Gruppen EMI3.2 und R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten und der Ring A mit dem Ring B trans- oder cisverknüpft sein kann bzw. deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.3 oder Salze dieser Verbindungen mit Cyanamid oder mit einem Salz von S-Alkyl- oder S-Aralkyl-isothioharnstoff umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die in 3-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, diese verestert.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die in 3-Stellung eine Acyloxygruppe aufweisen, diese verseift.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 22-Guanidylverbindungen in Salzform in die freie Base überführt.4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 22 Guanidyl-5ss-bisnorcholan-acetat oder 22-Guanidyl-5ss- bisnorcholan herstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 22 Guanidyl-Sssbisnorcholan-3 -on-acetat oder 22-Guanidyl 5ss-bisnorcholan-3-on herstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 22 Guanidyl-5ss-bisnorcholan-3a-ol-acetat oder 22-Guanidyl 5ss-bisnorcholan-3a-ol herstellt.7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 22 Guanidyl-5a-bisnorcholan-acetat oder 22-Guanidyl-5 a- bisnorcholan herstellt.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 3 erhaltenen Verbindungen in Form der freien Base zur Herstellung entsprechender Säuresalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Base mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.UNTERANSPRUCHE 8. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 22-Guanidyl-5ss-bisnorcholan- hydrochlorid herstellt.9. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man 22-Guanidyl-5fl-bisnorcholan- 3 a-ol-hydrochlorid herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU35793/68A AU432360B2 (en) | 1968-04-01 | 1968-04-01 | 22-guanidyl-steroids and process for their manufacture |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH514561A true CH514561A (de) | 1971-10-31 |
Family
ID=3723087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH509668A CH514561A (de) | 1968-04-01 | 1968-04-04 | Verfahren zur Herstellung von 22-Guanidylsteroiden |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU432360B2 (de) |
| CH (1) | CH514561A (de) |
-
1968
- 1968-04-01 AU AU35793/68A patent/AU432360B2/en not_active Expired
- 1968-04-04 CH CH509668A patent/CH514561A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3579368A (en) | 1969-10-02 |
| AU432360B2 (en) | 1973-02-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |