CH535734A - Verfahren zur Herstellung von 2-Naphthylessigsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Naphthylessigsäuren

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CH535734A
CH535734A CH1045768A CH1045768A CH535734A CH 535734 A CH535734 A CH 535734A CH 1045768 A CH1045768 A CH 1045768A CH 1045768 A CH1045768 A CH 1045768A CH 535734 A CH535734 A CH 535734A
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Description


  
 



  Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Naphthylessigsäuren der Formeln:
EMI1.1     
 in welchen R2 für Methyl oder Äthyl steht, R3 niederes Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet und R4 und R5 jeweils für niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe stehen, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für eine Hydroxy-, Äther- oder Thioäthergruppe steht, der andere die gleiche Gruppe oder niederes Alkyl, Fluor, Chlor oder eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe darstellt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechend substituierten Alkylester hydrolysiert.



   Die Verfahrensprodukte sind Derivate der 2-Naphthylessigsäure, einer Verbindung, die durch die folgende Formel gekennzeichnet werden kann:
EMI1.2     

Die arabischen Zahlen und der Buchstabe a zeigen die im vorliegenden Patent in der Nomenklatur der 2-Naphthylessigsäurederivate verwendeten   Stellungsbezeichnungen.   



   Die Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirkungen aus und eignen sich daher zur Behandlung von Entzündung, Schmerzen, Pyrexia und Pruritus sowie von damit verbundenen Erkrankungen.



   Die Bezeichnung niederes Alkyl bedeutet verzweigte oder geradekettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.



   Die Bezeichnung niederes Alkoxy bedeutet eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffäthergruppe mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen, einschliesslich Methoxy, Äthoxy, 2-Propoxy, Propoxy, Butoxy, 3-Pentoxy usw. Die Bezeichnung Alkoxymethyloxy bedeutet mit einer Alkoxygruppe substituierte Methyläthergruppen; typische Alkoxymethyloxygruppen umfassen Methoxymethyloxy, Äthoxymethyloxy, Isopropoxymethyloxy usw.



   Die Bezeichnung niederes Alkylthio bedeutet gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffthioäthergruppen mit 6 oder weniger Kohlenstoffatomen einschliesslich Methylthio, Äthylthio, Propylthio, 2-Propylthio, 2-Butylthio, Pentylthio, 3-Hexylthio usw. Die Bezeichnung Alkoxymethylthio bedeutet mit einer Alkoxygruppe substituierte Methylthio äthergruppen, wie z. B. Methoxymethylthio, Äthoxymethylthio, 2-Propoxymethylthio usw
Die hier verwendete Bezeichnung hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe umfasst die üblicherweise in der Technik verwendeten, hydrolysierbaren Estergruppen, vorzugsweise solche, die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren oder deren Salzen hergeleitet sind. Die Bezeichnung Kohlenwasserstoffcarbonsäuren umfasst sowohl substituierte als unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren.

  Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder ein unterschiedliches Mass an ungesättigten Bindungen (einschliesslich aromatischer Bindungen) enthalten; sie können von geradekettiger, verzweigtkettiger oder cyclischer Struktur sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch funktionelle Gruppen, wie z. B. Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw. substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffgrundstruktur bzw. -kette gebunden sind.

  Typische, übliche, hydrolysierbare Ester umfassen gemäss vorliegender Definition das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat; Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Trimethylacetat, tert.-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Cyclohexylacetat, Cyclopentylpropionat, Adamantoat,   Bicyclo-[2.2.2]-octyl-    carboxylat, Glycolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat, Aminoacetat, N,N-Diäthylaminoacetat, Piperidinoacetat, ss-Chlorpropionat usw.



   Die hier verwendete Bezeichnung Äther umfasst die in der Technik üblicherweise verwendeten Äthergruppen, vorzugsweise solche, die von geraden, verzweigten, cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 Kohlenstoffatomen und oxoheterocyclischen Kohlenwasserstoffen mit 3-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind. Diese Kohlenwasserstoffe sind gesättigt oder ungesättigt und sind wahlweise mit Gruppen, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, Alkylthiogruppen usw., substituiert. Typische Oxyäther umfassen somit Alkoxy, Difluormethoxy, Alkoxymethyloxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy, 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy usw.



   Die hier verwendete Bezeichnung Thioäther umfasst die in der Technik üblicherweise verwendeten Gruppen, vorzugsweise solche, die von geraden, verzweigten, cyclischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen mit 1-12 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind. Diese Kohlenwasserstoffe sind gesättigt oder ungesättigt und sind wahlweise mit Gruppen, wie Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio-, Halogengruppen usw., substituiert. Typische Thioäther umfassen somit Alkylthio, Difluormethylthio, Alkoxymethylthio usw.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zur Herstellung entsprechender Amide verwendet werden, die sich von Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Methyl äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Äthylpiperazin, Morpholin, Isopropylamin,   Anilin, N-Methylcyclopentylamin usw. ableiten. Die Amide werden hergestellt, indem man die erhaltene Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt. Beispielsweise kann man durch Behandlung der Naphthylessigsäure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid usw. zum entsprechenden Säurechlorid gelangen und dieses dann mit einem Überschuss von Ammoniak oder eines Amins versetzen.



   Die Salze können in üblicher Weise aus pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Basen hergestellt werden, einschliesslich Metallsalze, wie Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium usw. sowie organische Aminsalze, wie Triäthylamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin usw.



   Von den Verbindungen der obigen Formeln I und II werden solche bevorzugt, in welchen R3 für Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Acetoxy, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy,   4' -Methoxytetrahydro-      pyran-4' -yloxy,    Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio steht; und R4 und R5 jeweils Fluor, Chlor, Methyl, Äthyl, Isopropyl, Acetoxy, Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy,   4' -Methoxytetrahydropyran-    4'-yloxy, Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio bedeuten;

   vorausgesetzt, dass, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für Methoxy, Difluormethoxy, Methoxymethyloxy,   4'-Methoxytetrahydropyran-4' -yloxy,    Methylthio, Difluormethylthio oder Methoxymethylthio steht, der andere die identische Gruppe oder Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor oder Acetoxy bedeutet.



   Die als Enantiomorphe vorliegenden 2-Naphthylessigsäuren der Formeln I und II können als Mischungen von Enantiomorphen oder als einzelne (aufgetrennte) Enantiomorphe verabreicht werden. Die optischen Isomeren können durch übliche Mittel, z. B. selektive biologische Zersetzung; oder durch Herstellung der diastereomeren Salze der 2-Naphthylessigsäurederivate mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin oder Chinin, und Trennung der Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Die getrennten diastereomeren Salze werden zur Erzielung der entsprechenden, optischen Isomeren der 2-Naphthylessigsäurederivate mit Säuren gespalten. In manchen Fällen kann ein Enantiomorph eine stärkere entzündungshemmende, analgetische, antipyretische und antipruritische Wirksamkeit als das andere zeigen.



   Die obigen Verbindungen sind therapeutisch äusserst wertvoll zur Behandlung verschiedener, durch Schmerzen gekennzeichneter Krankheitserscheinungen, wie post-operative Zustände, post-traumatische Zustände, post-Partum Zustände, Dysmenorrhea, Verbrennungen, arthritische Erkrankungen, Gicht, Quetschungen, Lacerationen, Neuralgien, Neuritis und Kopfschmerzen. Wo die obigen Erkrankungen Entzündungen, Pyrexia und Pruritis, verbunden mit Schmerzen, umfassen, sind die Verbindungen bei Säugetieren zur Behebung dieser Begleiterscheinungen sowie der Haupterkrankung geeignet. Die Verbindungen jedoch sind auch geeignet zur Behandlung von Entzündungen, Pyrexia, Pruritis und anderer Syndrome derselben per se, wie sie z.

  B. aus allergischen Reaktionen, rheumatoiden Arthritiden, Knochenfrakturen, Zahnschmerzen, Bakterien- und Virusinfektionen, Lacerationen, Quetschungen, Schürfungen und Wunden stammen.



   Die bevorzugte orale Verabreichung ermöglicht die Verwendung einer zweckmässigen täglichen Dosis, die entsprechend dem Mass der Erkrankung eingestellt werden kann.



  Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 0,01 bis 20 mg aktiver Verbindung pro kg Körpergewicht des Säugetieres verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosierung um 0,5 bis 5 mg Körpergewicht pro Tag an. Für eine derartige orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Präparat durch Einverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Trägers gebildet. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie Stärke, Glucose, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kalk, Kieselsäuregel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, Talkum, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Äthanol usw.

  Diese Präparate nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. an. Weiterhin können diese Verbindungen in Verbindung mit anderen medizinischen Mitteln bzw. Medikamenten verabreicht werden, was von dem besonderen, zu behandelnden Krankheitsbild abhängt.



   Die Ausgangsprodukte können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Eine solche verwendet 5-substituierte 1-Tetralone und kann durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt werden:
EMI2.1     

Die Verbindungen der Formel A, nämlich 1-Tetralonderivate, werden mit 2 oder mehr Äquivalenten eines Dialkylcarbonates, wie Diäthylcarbonat, in Anwesenheit von 1 oder mehr Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-1-tetralone erhitzt.

  Die letzteren werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel behandelt; dann werden die erhaltenen Produkte mit einem a-Halogenessigsäureester, wie Äthyl-a-bromacetat, Methyla-jodacetat usw., zur Bildung der entsprechenden 2-Alkoxy   carbonyl-2-(alkoxycarbonatmethyl) -1 -tetralone    behandelt.

 

  Die letzteren werden mit wässriger Säure, wie z. B. wässrigen Mischungen von Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., zur Bildung der entsprechenden 2-(Carboxymethyl)-1-tetralone hydrolysiert und decarboxyliert. Letztere werden mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit eines Platin-Katalysators usw. zur Bildung der entsprechenden   1-Hydroxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro-    2-naphthylessigsäuren reduziert, die durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium usw., zur Bildung der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylessigsäuren hydriert werden.



  Diese Verbindungen werden durch übliche Mittel, z. B. mit  einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid, verestert und dann durch Erhitzen mit Palladium-Tierkohle als Katalysator auf Temperaturen von   1800    C und mehr zur Bildung der entsprechenden 2-Naphthylessigsäureester dehydriert.



  Die letzteren Verbindungen werden zu den entsprechenden Verbindungen der Formel B, nämlich den 2-Naphthylessigsäuren, hydrolysiert, und zwar durch übliche Hydrolyse, z. B durch Behandlung mit einer wässrigen, methanolischen,   obigen    Natriumhydroxydlösung.



   Im obigen Verfahren werden zur Herstellung der entsprechenden, disubstituierten 2-Naphthylessigsäuren der folgenden Formel D auch disubstituierte Tetralone der Formel C verwendet:
EMI3.1     
 wobei R4 und   RS    die obige Bedeutung haben.



   Durch Behandlung der   2-Alkoxycarbonyl-1 -tetralon-    derivate (hergestellt durch das oben beschriebene Verfahren) mit einem Alkalimetallhydrid und dann mit einem a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-brompropionat usw., können die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-(a-alk   oxycarbonylalkyl)- 1 -tetralon-derivate    erhalten werden.



  Diese Verbindungen können, wie oben beschrieben, zur Erzielung der entsprechenden 2-Naphthyl-a-alkyl-essigsäurederivate hydrolysiert, reduziert, hydriert, verestert und dehydriert werden.



   Die 1-Tetralone der Formeln A und C sind entweder bekannt, oder sie können unmittelbar aus substituierten Naphthalinen durch übliche, bekannte Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren können z. B. substituierte Naphthaline mit 2molaren Äquivalenten Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinkatalysators zur Erzielung des entsprechenden, substituierten Tetralins reduziert werden (Hydrierung des unsubstituierten Ringes wird begünstigt). Dann kann das substituierte Tetralin mit Chromtrioxyd in Eisessig oder 8n-Schwefelsäure zur Bildung der entsprechenden, substituierten 1-Tetralone oxydiert werden. Vor dem obigen Verfahren sind freie Hydroxygruppen und Thiogruppen vorzugsweise durch Verätherung zu schützen. Diese Gruppen können nach Beendigung des Verfahrens durch wässrige, saure Hydrolyse regeneriert werden.



   Die zur Herstellung der Tetralone von Formel A und C verwendeten Naphthaline können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI3.2     
 in welchen R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben.



   Die Naphthaline der Formeln E und F sind entweder bekannt, oder sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. So können z. B. 1,2-dialkylsubstituierte Naphthaline, die Naphthaline der Formel B, in welcher R4 und R5 Alkyl bedeuten, aus dem entsprechenden   2-Alkyl-1-tetralon    oder 1-Alkyl-2-tetralon hergestellt werden, indem man letztere mit einem Äquivalent eines Alkylmagnesiumbromids in einem Äther zur Bildung des entsprechenden 1,2-Dialkyl-3,4-dihydronaphthalins behandelt, das durch Erhitzen mit Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator zur Bildung des entsprechenden 1,2-Dialkylnaphthalins dehydriert wird.

  Die Reduktion von 2-Alkyl-1-tetralon oder 1-Alkyl-2-tetralon mit Natriumborhydrid und anschliessende Dehydrierung liefert das entsprechende   2-Alkyl-1 -hydroxynaphthalin    oder   1-Al-    kyl-2-hydroxynaphthalin. Durch Erhitzen dieser Hydroxynaphthaline mit einem Alkylmercaptan unter Druck auf etwa   180"C    können die entsprechenden Alkylthionaphthaline erhalten werden; diese können durch übliche Mittel hydrolysiert werden. Diese Thio- und Hydroxyalkylnaphthaline können durch übliche Verfahren veräthert und verestert werden.



  Durch Behandlung von 2-Alkyl-1-tetralonen oder 1-Alkyl2-tetralonen mit Phosphorpentachlorid und anschliessende Dehydrierung durch Erhitzen zum Rückfluss mit 2,3-Dichlor5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ) in Xylol können die entsprechenden   2-Alkyl-1-chlornaphthaline    und 1-Alkyl2-chlornaphthaline erhalten werden. Ein 1-Alkyl-2-fluornaphthalin kann aus einem 1-Alkyl-2-tetralon hergestellt werden, indem man letzteres mit Natriumborhydrid zur entsprechenden Hydroxyverbindung reduziert und diese mit   1-(N,N-Diäthylamino)-2-chlor- 1,1 ,2-trifluoräthan    in Methylenchlorid behandelt. Das erhaltene 1-Alkyl-2-fluortetralin kann isoliert und durch Erhitzen zum Rückfluss mit DDQ in Xylol zur Erzielung des 1-Alkyl-2-fluornaphthalins dehydriert werden.

  In ähnlicher Weise kann 2-Alkyl-1-fluornaphthalin aus dem entsprechenden 2-Alkyl-1-tetralon hergestellt werden. Durch die obigen Verfahren können die anderen substituierten Naphthaline aus anderen bekannten unsubstituierten und substituierten 1- oder 2-Tetralonen hergestellt werden.



   Nach einer anderen Methode zur Herstellung der Ausgangsprodukte werden substituierte 2-Tetralone mit 1 oder mehreren Äquivalenten eines   1 -Alkoxycarbonylalkyliden-    triphenylphosphorans, wie   1-Methoxycarbonyläthylidentri-    phenylphosphoran, in einem Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoff zur Bildung des entsprechenden substituierten   2,2-( 1 -Alkoxycarbonylalkyliden)-tetralins    behandelt. Letzteres liefert nach Erhitzen mit Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator auf eine Temperatur zwischen   175-225     C den entsprechenden 2-Naphthylessigsäureester.

  Dazu kann der 1   -Alkoxycarbonylalkylidentriphenylphosphoran-Reaktions-    teilnehmer hergestellt werden, indem man Triphenylphosphin mit einem a-Halogencarbonsäureester, wie Methyl-a-bromacetat, Äthyl-a-jodpropionat usw., in Benzol oder Diäthyl äther und anschliessend durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, umsetzt.



   Im unmittelbar oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II können substituierte 2-Tetralone der folgenden Formeln verwendet werden:
EMI3.3     
  in welchen R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben.



   Die substituierten 2-Tetralone der Formeln G und H sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann z. B. ein 2-Tetralon hergestellt werden, indem man das entsprechende 1-Tetralon mit Butylnitrit in Äther behandelt und das erhaltene 2-Oximino-1-tetralon mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure zur Bildung des entsprechenden substituierten 2-Acetylimino-2-tetralons verestert.



  Der Acetyliminosubstituent wird im allgemeinen mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium zu einem Acetylaminosubstituenten reduziert. Dann kann die Ketogruppe mit Natriumborhydrid zu einer Hydroxygruppe reduziert werden.



  Das substituierte   2-Acetylamino-1-hydroxyamino-1-hydroxy-    tetralin kann dann mit Eisessig in Anwesenheit von konz.



  Schwefelsäure zur Bildung des entsprechenden substituierten 2-Tetralons der Formel G oder H behandelt werden.



   Vorzugsweise werden die Ausgangsmaterialien nicht direkt mit Trifluormethyl, Difluormethoxy, Difluormethylthio, Alkoxymethyloxy, Alkoxymethylthio, Tetrahydropyran2'-yloxy,   Tetrahydrofuran-2' -yloxy    oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxy substituiert, sondern diese Gruppen werden als eine der abschliessenden Stufen in das 2-Naphthalinessigsäurederivat eingeführt.



   Die Einführung des Alkylsubstituenten in der   anstellung    (bezüglich der Essigsäurekette) zur Erzielung der Ausgangsprodukte erfolgt nach der Herstellung der a-unsubsituierten 2-Naphthylessigsäurederivate in oben beschriebener Weise.



  Die Einführung der a-Alkylsubstituenten kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI4.1     
 wobei R3 die obige Bedeutung hat.



   Die Verbindungen der Formel J werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Ätherlösungsmittel und dann mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, zur Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel J, nämlich den 2-Naphthyl-a-alkylessigsäureesterderivaten, behandelt.



   Die a-Alkylsubstituenten können in ähnlicher Weise in andere, in der C-5- und 6-Stellung disubstituierte 2-Naphthylessigsäurederivate eingeführt werden. Vorher werden aber Hydroxygruppen und Thiogruppen verestert, und Carboxygruppen werden verestert, um sie gegen einen Angriff während des Verfahrens zu schützen. Diese geschützten Gruppen können nach dem Verfahren durch Hydrolyse regeneriert werden.



   Bei der Herstellung der Ausgangsprodukte werden Hydroxy, veresterte Hydroxygruppen, Alkoxymethyloxy, Difluormethoxy, Tetrahydrofuran-2'-yloxy, Tetrahydropyran-2'-yloxy,   4' -Alkoxytetrahydropyran-4" -yloxy,    Alkoxymethylthio und Difluormethylthio vorzugsweise nach der Einführung der Substituenten in der a-Stellung der 2-Naphthylessigsäure eingeführt.



   Die Hydroxy- und Thiogruppen können durch übliche Verfahren veräthert werden, z. B. durch Behandlung mit Natriumhydrid und dann mit einem Alkylbromid, oder einem Alkoxymethylchlorid in Dimethylformamid; oder durch Behandlung mit einem Diazoalkan oder einem Alkanol in Anwesenheit von Bortrifluorid in einem Ätherlösungsmittel usw.



   Die Tetrahydrofuran-2'-yloxy-,   Tetrahydropyran-2' -yl-    oxy- oder 4'-Alkoxytetrahydropyran-4'-yloxygruppen enthaltenden Verbindungen können aus dem entsprechenden Hydroxy-2-naphthylessigsäureester durch Behandlung mit Dihydrofuran, Dihydropyran oder 4-Alkoxydihydropyran, wie z. B. 4-Methoxydihydropyran, in Anwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt werden. Die 4-Alkoxydihydropyrane werden hergestellt, indem man 4-Oxotetrahydropyran mit einem Alkanol in Anwesenheit eines Säurekatalysators behandelt und das erhaltene 4,4-Dialkoxytetrahydropyran dann in Anwesenheit einer Säure zum entsprechenden 4-Alkoxydihydropyran pyrolysiert.



   Die Hydroxygruppen können durch übliche Mittel, z. B.



  durch Erhitzen mit einem Säureanhydrid in Pyridin, verestert werden.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.



  Herstellung der Ausgangsprodukte a) Eine Mischung aus 18 g 5-Methoxy-1-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat, 2,5 g Natriumhydrid und 200 cm3 Toluol wurde 5 Stunden auf   60     C erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt, durch Zugabe von 200 cm3   ln-Salzsäure    angesäuert und dann mit Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die   5-Methoxy-2-äthoxycarbonyl- 1-tetralon    enthaltende Mischung wurde mit 2,5 g Natriumhydrid bei Zimmertemperatur behandelt, dann wurden 20 Äthyl-a-bromacetat zugefügt; die Mischung wurde dann 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der 5-Methoxy-2-äthoxycarbonyl-2-(äthoxycarbonylmethyl)-1-tetralon enthaltende Rückstand wurde in 200 cm3 6n-Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann wurde die Rückflussmischung eingedampft. Der   5-Methoxy-2-(carboxymethyl)-1-tetralon    enthaltende Rückstand wurde durch Erhitzen mit 8 g Natriumborhydrid in 200 cm3 Äthanol reduziert; dann wurde die Mischung mit 100 cm3 3n-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der 5-Methoxy-1-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde in Essigsäure mit lmolarem Äquivalent Wasserstoff in Anwesenheit von 300 mg 5 %igem Palladium-auf-Bariumsulfat hydriert; dann wurde die Mischung filtriert und eingedampft.

 

  Der   5-Methoxy- 1,2,3 ,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure    enthaltende Rückstand wurde mit 200 cm3 Diäthyläther mit 4 g Diazomethan verestert. Die Mischung wurde mit Essigsäure verdünnt und eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu 1 g   10 %igem    Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung auf   200     C für die Dauer von 6 Stunden dehydriert Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 cm3 Chloroform verdünnt, filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-5-methoxy-2-naphthylacetat.



   In ähnlicher Weise wurde   Methyl-6-methyl-5-fluor-2-naphthylacetat,    Methyl-6-methyl-5-methoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-chlor-6-methyl-2-naphthylacetat,   Methyl-5   ,6 -dichlor-2-naphthylacetat,    Methyl-5-fluor-6-methoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-methoxy-6-fluor-2-naphthylacetat,   Methyl-5 ,6-dimethyl-2-naphthylacetat,    Methyl-5,6-dimethoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-chlor-6-methoxy-2-naphthylacetat, Methyl-5-methyl-6-chlor-2-naphthylacetat, Methyl-5-methyl-2-n aphthylacetat, Methyl-5-methylthio-2-naphthylacetat, Methyl-5-fluor-2-naphthylacetat und Methyl-5-chlor-2-naphthylacetat hergestellt aus 5-Fluor-6-methyl- 1-tetralon, 5-Methoxy-6-methyl- 1 -tetralon, 5-Chlor-6-methyl- 1-tetralon,

   5,6-Dichlor-   1-tetralon,    5-Fluor-6-methoxy-1 -tetralon,   5-Methoxy-6-fluor-    1-tetralon,   5,6-Dimethyl-l-tetralon, 5,6-Dimethoxy-l-tetralon,    5-Chlor-6-methoxy- 1 -tetralon,   5-Methyl-6-chlor- 1 -tetralon,    5-Methyl-1-tetralon, 5-Methylthio- 1-tetralon,   5-Fluor- 1 -tetralon    bzw.



  5-Chlor-1 -tetralon.



   b) Zu einer Lösung aus 1 chemischen Äquivalent Triphenylphosphin in 30 cm3 Benzol wurde 1 chemisches Äquivalent Äthyl-2-brom-n-propionat zugegeben und die Mischung 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das unlösliche Material gewonnen und zu 50 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. 1 Äquivalent Natriummethoxyd wurde zugefügt und die Mischung bis zur Bildung einer Lösung gerührt. Das so hergestellte Wittig-Reagenz wurde zu 1 chemischen Äquivalent 5-Methyl2-tetralon zugefügt und die erhaltene Mischung bis zur beendeten Reaktion, was mittels eines Chromatoplats angezeigt wurde, auf Temperaturen zwischen   150-200     C erhitzt. Die kühle Reaktionsmischung wurde mit Hexan verrieben und das kristalline Triphenylphosphinoxyd abfiltriert.

  Das 5 -Methyl   2,2-(1'-carbäthoxyäth- 1 ',1' -yliden) -tetralon    enthaltende Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 5% Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator (100 mg pro g Ester) 5 Stunden auf   180"C    erhitzt; so wurde Äthyl5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetat erhalten.



   Beispiel 1
Eine Suspension aus 1 g Äthyl-5-methoxy-2-naphthyla-methylacetat in 60   cm3    Methanol wurde mit einer Lösung aus 1 g Kaliumcarbonat in 6 cm3 Wasser behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, in Eis abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab   5Methoxy-2-naphthyl-a-methylesigsäure,    die aus Aceton : Hexan umkristallisiert wurde.



   Mit den entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden nach dem obigen Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt: 5-Methyl-2-naphthylessigsäure, 5-Äthyl-2-naphthylessigsäure, 5-Chlor-2-naphthylessigsäure, 5-Chlor2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methyl-2-naphthyla-methylessigsäure, 5-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure und 5-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure.



   Beispiel 2
Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-5-methyl-2-naphthylacetat, 2,5 g Natriumhydrid und 150 cm3 1,2-Dimethoxy äthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehengelassen, dann mit Äthanol und anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben Methyl-5-methyl2-naphthyl-a-methylacetat. Dieses Derivat wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hydrolysiert und ergab 5-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.



   Durch Verwendung von Äthyljodid anstelle von Methyljodid im obigen Verfahren wurde 5-Methyl-2-naphthyla-äthylessigsäure hergestellt.



   In ähnlicher Weise wurden aus den entsprechenden 2-Naphthylessigsäure-methylestern hergestellt:   2-Naphthyl-a-methylessigsäure,    1-Methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   5,6-Dimethylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    5-Äthyl-2-naphthyl-a-äthylessigsäure, 5-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Methyl-6-fluor-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   5-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    5-Äthoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Trifluormethyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Isopropyl-2-naphthyl-a-m ethylessigsäure, 5-Chlor-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   5-Methoxymethylen-2-naphthyl-a-methylessigsäure,    5-Methylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 5-Äthylthio-2-naphthyl-a-methylessigsäure,

   5-Methyl-6-methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure,   5,6-Dimethyl-2-naphthyl- -methylessigsäure    und   5,6-Dichlor-3    -methyl-2-naphthyl-a-methylessigsäure.



   Beispiel 3
Eine Mischung aus 26 g 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 200 cm3 Eisessig und 2 cm3   48%der    Bromwasserstoffsäure wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit 1 1 Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 5-Hydroxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure.



   Beispiel 4
5-Hydroxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure wurde zu einer Mischung aus 150 cm3 Dioxan und 150 cm3 wässrigem 20%igem Natriumhydroxyd zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf   65"    C erhitzt und mit   Chlordifluormethan    gesättigt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden stehengelassen, wobei ständig Chlordifluormethan eingeleitet wurde.

 

  Dann wurde die abgekühlte Reaktionsmischung durch Zugabe von wässriger   ln-Salzsäure    angesäuert und mit Diäthyl äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 5-Difluormethoxy-2-naphthyla-methylessigsäure.



   Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 4 g Natriumhydroxyd in 500 cm3 Methanol wurden 24,6 g 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure zugefügt und die Mischung dann eingedampft, wodurch Natrium-(5-methoxy-a-methyl-2-naphthyl)-acetat erhalten wurde.



   Durch Verwendung von Kaliumhydroxyd, Diäthylamin, Lysin, Coffein oder Procain anstelle von Natriumhydroxyd im obigen Verfahren wurde das Kalium-, Triäthylamin-, Lysin-, Coffein- oder Procainsalz der 5-Methoxy-2-naphthyla-methylessigsäure erhalten.  



   Beispiel 6
Eine Mischung aus 2,2 g 5-Hydroxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 50 cm3 Essigsäureanhydrid und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Stunden bei   50     C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, Wasser wurde zugefügt und die Mischung mit Diäthyläther extrahiert; dieser wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so wurde 5-Acetoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.



   Beispiel 7
Eine Mischung aus 2,3 g der Enantiomorphen von 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 2,9 g Cinchonidin und 50 cm3 Methanol wurde 2 Stunden gerührt und dann bis zur beendeten Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm3 0,2n-Salzsäure zugefügt, die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten ein Enantiomorph der 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure (die optische Drehung wurde durch Polarimetrie bestimmt).



  Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wässriger, verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert; so wurde das andere Enantiomorph der 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.



   Beispiel 8
Eine Suspension aus 2,4 g Natriumhydrid und 50 cm3 Benzol wurde zu einer Mischung aus 23 g 5-Methoxy2-naphthyl-a-methylessigsäure und 450 cm3 Benzol zugefügt.



  Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden gerührt, auf   0     C abgekühlt, und es wurden 19 g Oxalylchlorid zugefügt; nach der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden stehen gelassen .und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zu 75 cm3 Benzol zugefügt und nach 8 Stunden mit Ammoniak gesättigt und diese Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 5 -Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid.



   Wurde im obigen Verfahren der Ammoniak durch Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Äthylpiperazin ersetzt, so erhielt man: N-Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid,    N,N-Dimethyl-5 -methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N-Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid,    N,N-Diäthyl-5 -methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid,   N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -pyrrolidin,    N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -piperidin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -morpholin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl)-piperazin bzw.



  N-(5   -Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl)    -4' -äthyl piperazin.



   PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 2-Naphthylessigsäuren der Formeln:
EMI6.1     
 in welchen R2 für Methyl oder Äthyl steht, R3 niederes Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet und R4 und R5 jeweils für niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe stehen, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für eine Hydroxy-, Äther- oder Thioäthergruppe steht, der andere die gleiche Gruppe oder niederes Alkyl, Fluor, Chlor oder eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Alkylester hydrolysiert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Behandlung mit einer wässrigen Alkalihydroxydlösung durchführt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio bedeutet und R4 und R5 jeweils Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio bedeuten, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio steht, der andere die gleiche Gruppe oder Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor oder Chlor bedeutet.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Alkoxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch saure Hydrolyse, beispielsweise mittels Bromwasserstoffsäure in Eisessig, in entsprechende freie Hydroxyverbindungen überführt.

 

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Hydroxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch Verätherung in entsprechende Äther überführt.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit Alkalien in entsprechende Alkalimetallsalze überführt.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Hydroxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch Veresterung in entsprechende Acyloxyverbindungen überführt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Beispiel 6 Eine Mischung aus 2,2 g 5-Hydroxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 50 cm3 Essigsäureanhydrid und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde 4 Stunden bei 50 C gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, Wasser wurde zugefügt und die Mischung mit Diäthyläther extrahiert; dieser wurde mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so wurde 5-Acetoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.
    Beispiel 7 Eine Mischung aus 2,3 g der Enantiomorphen von 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure, 2,9 g Cinchonidin und 50 cm3 Methanol wurde 2 Stunden gerührt und dann bis zur beendeten Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle wurden zu 60 cm3 0,2n-Salzsäure zugefügt, die erhaltene Mischung 2 Stunden gerührt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten ein Enantiomorph der 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure (die optische Drehung wurde durch Polarimetrie bestimmt).
    Die Filtrate aus den obigen Filtrationen wurden mit wässriger, verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt durch Extraktionen mit Diäthyläther isoliert; so wurde das andere Enantiomorph der 5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylessigsäure erhalten.
    Beispiel 8 Eine Suspension aus 2,4 g Natriumhydrid und 50 cm3 Benzol wurde zu einer Mischung aus 23 g 5-Methoxy2-naphthyl-a-methylessigsäure und 450 cm3 Benzol zugefügt.
    Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden gerührt, auf 0 C abgekühlt, und es wurden 19 g Oxalylchlorid zugefügt; nach der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden stehen gelassen .und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zu 75 cm3 Benzol zugefügt und nach 8 Stunden mit Ammoniak gesättigt und diese Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 5 -Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid.
    Wurde im obigen Verfahren der Ammoniak durch Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und 4-Äthylpiperazin ersetzt, so erhielt man: N-Methyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N,N-Dimethyl-5 -methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N-Äthyl-5-methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N,N-Diäthyl-5 -methoxy-2-naphthyl-a-methylacetamid, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -pyrrolidin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -piperidin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -morpholin, N-(5-Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl)-piperazin bzw.
    N-(5 -Methoxy-2-naphthyl-a-methylacetyl) -4' -äthyl piperazin.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 2-Naphthylessigsäuren der Formeln: EMI6.1 in welchen R2 für Methyl oder Äthyl steht, R3 niederes Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe bedeutet und R4 und R5 jeweils für niederes Alkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe oder eine Äther- oder Thioäthergruppe stehen, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für eine Hydroxy-, Äther- oder Thioäthergruppe steht, der andere die gleiche Gruppe oder niederes Alkyl, Fluor, Chlor oder eine hydrolysierbare veresterte Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man einen entsprechenden Alkylester hydrolysiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Behandlung mit einer wässrigen Alkalihydroxydlösung durchführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio bedeutet und R4 und R5 jeweils Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio bedeuten, wobei, wenn einer der Substituenten R4 und R5 für Methoxy, Difluormethoxy, Methylthio oder Difluormethylthio steht, der andere die gleiche Gruppe oder Methyl, Äthyl, Isopropyl, Fluor oder Chlor bedeutet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Alkoxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch saure Hydrolyse, beispielsweise mittels Bromwasserstoffsäure in Eisessig, in entsprechende freie Hydroxyverbindungen überführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Hydroxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch Verätherung in entsprechende Äther überführt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit Alkalien in entsprechende Alkalimetallsalze überführt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, mit einer Hydroxygruppe substituierte Verfahrensprodukte durch Veresterung in entsprechende Acyloxyverbindungen überführt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn
    zeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch selektive biologische Zersetzung oder durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Base, fraktionierte Kristallisation des Gemisches diastereomerer Salze und Freisetzung der Carbonsäure aus den einzelnen optisch aktiven Salzen in ihre optischen Antipoden aufspaltet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Carbonsäuren zur Herstellung entsprechender Säureamide, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt.
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