CH535768A - Verfahren zur Herstellung substituierter Isochinoline - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter Isochinoline

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CH535768A
CH535768A CH301870A CH301870A CH535768A CH 535768 A CH535768 A CH 535768A CH 301870 A CH301870 A CH 301870A CH 301870 A CH301870 A CH 301870A CH 535768 A CH535768 A CH 535768A
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aryl
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CH301870A
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Henry Cronin Timothy
Ernst Hess Hans-Jurgen
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Pfizer
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Description


  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung substituierter Isochinoline. Die neuen Ver  bindungen können zur Bronchienerweiterung verwendet  werden.  



  Bei der Behandlung der Bronchienverengung ist es  notwendig, dass das therapeutische Mittel eine Bron  chienerweiterung bereits bei Dosen bewirkt, die keine  unerwünschten Nebenwirkungen zur Folge haben. Die  erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bewirken  Bronchienerweiterung bereits bei Dosen, bei welchen  keine sonstigen nachteiligen Wirkungen auftreten.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ent  sprechen der folgenden Formel  
EMI0001.0000     
    worin<B>A</B> und B gleich oder verschieden sind und<B>je</B> Was  serstoff, die Hydroxylgruppe, die Methylgruppe oder eine  Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten, wobei we  nigstens einer der Reste<B>A</B> und B von Wasserstoff ver  schieden sein muss, oder A und B zusammen einen Ben  zolrest oder eine Alkylendioxygruppe mit bis zu 4     C-          Atomen    bilden, RÚ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe  mit 1-6 C-Atomen ist, Y entweder die Gruppe  
EMI0001.0003     
    bedeutet, in welcher R6 und R" gleich oder verschieden  sind und je Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6  C-Atomen, eine ss-Hydroxyäthylgruppe;

   eine Arylgruppe  mit bis zu 10 C-Atomen, Phenylallyl oder Tolylalkyl mit  bis zu 3 C-Atomen im Alkylrest bedeuten, und die     Aryl-          gruppen    bis zu 3 Halogen- und/oder     Alkoxysubstituen-          ten    mit bis zu je 4 C-Atomen aufweisen können, oder  R6 und R 7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel  ches sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen  Ring mit 3 bis 7 Ring-C-Atomen bilden, oder Y eine  Gruppe der Formel  
EMI0001.0008     
    bedeutet, in welcher Formel G -0-, -S- oder =NR ist,  worin R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen,     Al-          kenyl    mit 3-6 C-Atomen oder eine Arylgruppe mit bis  zu 10 C-Atomen im Ringsystem ist,

   oder Y eine Gruppe  der Formel  
EMI0001.0011     
    ist, in welcher Formel Z Alkyl mit 1-5 C-Atomen,     Meth-          oxy,    Alkenyloxy mit 3-6 C-Atomen, eine Aryl- oder     Aryl-          oxygruppe    mit bis zu 10 C-Atomen im Ringsystem be  deutet, oder Y eine Gruppe der Formel ist  
EMI0001.0016     
    worin R5, RI3, RI4 und RI5 gleich oder verschieden sind  und je Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder die  Hydroxymethylgruppe bedeuten, oder R-1 und 1113 zu  sammen mit den beiden C-Atomen, an welche sie gebun  den sind, eine Cycloalkylgruppe mit 6-9 C-Atomen bil  den, X Wasserstoff, Chlor oder Brom, die     Hydroxy-          oder    eine Alkanoyloxygruppe mit 1-5 C-Atomen,

   eine  Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit  bis zu 4 C-Atomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1-5  C-Atomen, eine Aryloxy-, Aroyloxy- oder     Aroylamino-          gruppe    mit je bis zu 10 C-Atomen im Arylrest oder eine  Aminogruppe ist, die mono- oder disubstituiert sein  kann, wobei jeder Substituent Alkyl mit 1-4 C-Atomen  oder Aryl mit bis zu 10 C-Atomen ist oder beide     Sub-          stituenten    zusammen mit dem N-Atom einen gesättig  ten, monocyclischen heterocyclischen Ring mit 5-8 Glie  dern bilden.    Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kön  nen in ihre entsprechenden Salze überführt werden.

      Bevorzugte bronehienerweiternde Verbindungen sind:  der Isobutylester der     4-(6,7-Dimethoxyisochinolin-1-yl)-          -piperazin-1-carbonsäure,    der Äthylester der     4-(6,7-          -Dimethoxyisochinolin-1-yl)-piperazin-l-carbonsäure,    der  2-Methyl-2-hydroxypropylester der     4-(6,7-Dimethoxyiso-          chinolin-1-yl)-piperazin-l-carbonsäure    und     4-Äthylami-          no-6,7-dimethox'yisochinolin.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein substituiertes     Isochinolin    der  Formel  
EMI0001.0032     
    worin     YI    Halogen ist, mit Ammoniak oder einem Amin  der Formeln    
EMI0002.0000     
  
     
EMI0003.0000     
    Wie aus obigem Reaktionsschema zu ersehen ist, wer  den die Substituenten in 3-,6- und 7-Stellung (R" A und  B) durch die Substituenten im als Ausgangsmaterial ver  wendeten Phenäthylamin vorgegeben, während der     Ami-          nosubstituent    in 1-Stellung durch das in der letzten Re  aktionsstufe verwendete Amin bestimmt wird.

   In den  Verbindungen der Formel 1, in welchen die     Substituen-          ten    R5, R13, R14, R15 und X komplex sind, kann es not  wendig bis bevorzugt sein, das Endprodukt aus der     1-          Chlor-Verbindung    in zwei oder mehreren Stufen, wie  nachstehend beschrieben, herzustellen.  



  Die Aminierung des 1-Chlor-isochinolins erfolgt ge  wöhnlich in wässrigen oder organischen Lösungsmitteln.  Obgleich Äthanol als Lösungsmittel bevorzugt wird, kön  nen andere polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,  Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, ebenfalls ver  wendet werden. Vorzugsweise arbeitet man mit einem  Überschuss an Amin oder Base. Die     Aminierungsreak-          tion    erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen    <B>100</B> und 200' und die Reaktionszeit kann<B>10</B> bis<B>36</B> Stun  den betragen. Bei Verwendung von Äthanol als Lösungs  mittel liegen bevorzugte Reaktionstemperaturen zwi  schen 120 und 1400 und bevorzugte Reaktionszeiten zwi  schen<B>16</B> und 24 Stunden vor.  



  Die neuen Verbindungen der Formel<B>1</B> sowie auch  VII, VIII und IX können ebenfalls unter Verwendung  des 1-Brom-isochinolins anstelle der 1-Chlor-Verbindung  hergestellt werden. Bei Verwendung dieser Ausgangsma  terialien können die Reaktionsbedingungen von den für  die 1-Chlor-Verbindung geeigneten Bedingungen etwas  abweichen. Die geeigneten Bedingungen sind jedoch für  den Fachmann leicht zu ermitteln.  



  Es empfiehlt sich häufig, das Endprodukt in zwei  oder mehreren Stufen aus der entsprechenden     Chlor-          Verbindung    herzustellen. Trotzdem wird das Endprodukt  erfindungsgemäss leichter in einer Stufe durch direkte       Aminierung    der Chlorverbindung bevorzugt erhalten.      Die zur Herstellung der neuen Verbindungen in einer  oder mehreren Stufen aus den Chlorderivaten geeigne  ten Aminoverbindungen können nach folgendem Reak  tionsschema hergestellt werden:  
EMI0004.0000     
    In den obigen Formeln bedeutet X, Chlor oder Brom.  Die letzte Verbindung kann direkt mit dem     1-Chlor-iso-          chinolin    unter Bildung von neuen Verbindungen, in wel  chen X Chlor oder Brom ist umgesetzt werden.  



  Die Verbindungen, in denen X Chlor oder Brom ist,  können dann in die entsprechenden Verbindungen mit  X = Hydroxyl überführt werden durch Behandlung mit    0,1 n Salzsäure. Diese Verbindungen mit X = Hydroxyl  können sodann in Verbindungen mit einer Acyloxy- oder  Aroyloxygruppe überführt werden unter Verwendung  des entsprechenden Säurechlorids.  



  Die neuen Verbindungen der Formel I können ferner  in mehreren Reaktionsstufen nach folgendem Schema  hergestellt werden:  
EMI0004.0003     
      Verbindungen, in denen X eine Alkanoylamino-,  Arylamino- oder Formamidogruppe ist, können aus Ver  bindungen mit unsubstituierter Aminogruppe durch Be  handlung mit dem entsprechenden Säurechlorid herge  stellt werden.  



  Abwandlungen der obigen Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen aus ähnlichen Ausgangsmate  rialien liegen für den Fachmann auf der Hand.  



  Bekannte Verfahren zur Herstellung von Salzen ba  sischer Verbindungen lassen sich auch auf die Herstel  lung der neuen Verbindungen anwenden. Derartige Salze  können sowohl mit pharmazeutisch verträglichen wie  auch nicht verträglichen Säuren gebildet werden. Unter   pharmazeutisch verträglich  werden salzbildende Säuren  verstanden, die die     Toxizität    der basischen Verbindung  nicht wesentlich erhöhen. Bevorzugte Salze, die beson  dere therapeutische Bedeutung besitzen, sind die Säure  additionssalze. Hierzu gehören die Salze von Mineral  säuren, wie Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasser  stoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure u.

   Schwe  felsäuren, wie auch die Salze von organischen Säuren,  wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure,  Maleinsäure, Methylsulfonsäure, Äthansulfonsäure,     Ben-          zolsulfonsäure,    p-Toluolsulfonsäure und Gluconsäure u.  dergleichen.  



  Pharmazeutisch nicht verträgliche Säureadditionssalze  können bei der Isolierung und Reinigung der neuen Ver  bindungen wertvoll sein. Sie können ferner bei der Her  stellung der therapeutisch wertvollen pharmazeutisch ver  träglichen Salze eingesetzt werden. Salze dieser Art sind  z.B. solche mit Fluorwasserstoffsäure und Perchlorsäure.  Hydrofluoride eignen sich speziell zur Herstellung von  pharmazeutisch verträglichen Salzen.  



  Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen  können an Patienten mit Bronchienverengung verabreicht  werden. Die Bronchienverengung kann funktionell be  dingt oder durch allergische oder asthmatische Reaktio  nen oder durch eine mikrobielle Infektion verursacht  sein. Die neuen Verbindungen können allein oder in Kom  bination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern ver  abreicht werden. Das Verhältnis von aktivem Wirkstoff  zum Träger wird durch die Löslichkeit und chemische  Struktur des Wirkstoffs, die Art der Verabreichung und  die Bedürfnisse der pharmazeutischen Praxis bestimmt.  Bei Verabreichung in Form von Tabletten werden bei  spielsweise Streckmittel, wie Laktose, Natriumzitrat,     Cal-          ciumcarbonat,    Dicalciumphosphat oder dergleichen ver  wendet.

   Bei der Herstellung von Tabletten zur oralen  Verabreichung können ferner den Zerfall begünstigende  Mittel, wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe  Silicate, zusammen mit Gleitmitteln, wie     Magnesium-          stearat,    Natriumlaurylsulfat und Talk, verwendet werden.  Bei der Herstellung von Kapseln zur oralen Verabrei  chung werden Laktose und hochmolekulare     Polyäthylen-          glykole    als Träger bevorzugt. Zur Herstellung wässriger  Suspensionen zur oralen Verabreichung werden die     er-          findungsgemässen    Verbindungen mit Emulgatoren oder  Suspendiermitteln vereinigt.

   Verdünnungsmittel, wie  Äthanol, Propylenglykol, Glycerin oder Gemischen davon  und ähnliche Stoffe, können ebenfalls verwendet wer  den. Zur parenteralen Verabreichung werden Lösungen  der erfindungsgemässen Wirkstoffe zusammen mit ande  ren löslichen Stoffen, wie Glukose oder Kochsalz, her  gestellt. Diese wässrigen Lösungen werden zweckmässig  gepuffert, so dass isotechnische Lösungen entstehen.  



  Zur Behandlung der Bronchienverengung können die  erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mittels In-    halatoren oder anderen Vorrichtungen verabreicht wer  den, die die aktive Verbindung in direkten Kontakt mit  den verengten Bereichen<U>bringen.</U>  



  Die zur Bronchienerweiterung benötigte Wirkstoff  menge hängt von der Art und dem Ausmass der Bron  chienverengung ab. Gewöhnlich werden zunächst kleine  ,Dosen verabreicht unter allmählicher Steigerung, bis die  optimale Dosis bestimmt ist. Zur oralen Verabreichung  werden grössere Mengen als bei parenteraler Verabrei  chung benötigt. Im allgemeinen liegen die verabreichten  Dosen zwischen etwa 0,02 und 200 mg Wirkstoff pro  Kilogramm Körpergewicht, wobei auf einmal oder in  Portionen verabreicht werden kann. Tabletten mit<B>0,1</B>  bis<B><I>50</I></B><I> mg</I> Wirkstoff zeigten sich als besonders brauch  bar.  



  Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäss er  hältlichen Verbindungen wurde an Meerschweinchen u.  Hunden festgestellt. Es wurde gefunden, dass die Verbin  dungen über längere Zeiträume wirksam blieben, nach  der Verabreichung gut absorbiert wurden und relativ ge  <U>ringe</U> Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem aus  übten.  



  Es wurde auch festgestellt, dass die erfindungsge  mäss erhältlichen Verbindungen die Wirkung des En  zyms Phosphodiesterase, das die Umwandlung von     Ade-          nosin-3',5'-monophosphat    in Adenosin-5'-monophosphat  katalysiert, inhibieren. In Phosphodiesterase enthalten  den Systemen, in denen ein hoher Spiegel an     Adenosin-          -3',5'-monophosphat    aufrechterhalten werden soll, kön  nen daher die neuen Verbindungen mit Erfolg eingesetzt  werden.

   Die Inhibitorwirkung ist von Bedeutung, da be  kanntlich das Mononukleotid     Adenosin-3',5'-monophos-          phat    ein wichtiger Regulator zahlreicher Zell- und Ge  webevorgänge ist, beispielsweise der Entspannung der  glatten Muskulatur, der Lipolyse und der Glycolyse. Die  vorliegenden Verbindungen sind gewebs-spezifische     In-          hibitoren    des Enzyms, d.h. sie inhibieren das Enzym in  gewissen Geweben, in anderen hingegen nicht; soll der  Spiegel an Adenosin-3,5-monophosphat daher nur in be  stimmten Geweben erhöht werden, so ist die Verwendung  der erfindungsgemässen Verbindungen besonders vor  teilhaft.  



  Wie bekannt, hängt die Inhibierung der     Phosphodi-          esterase    mit der bronchienerweiternden Wirkung zusam  men. Zahlreiche neue Verbindungen wurden daher auf  ihre inhibierende Wirkung untersucht in Hinblick auf  eine potentielle Wirkung als Bronchiendilatoren.  



  Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung nur nä  her erläutern, jedoch nicht begrenzen.    <I>Beispiel<B>1</B></I>  Herstellung von     4-(6,7-Dimethoxyisochinolin-1-yl)-          -piperazin-l-carbonsäure,    Isobutylester    Teil<B>A:</B>  Herstellung von N-carbäthoxyhomoverathylamin  Einer Lösung von 362 g (2,0 Mol) Homoveratrylamin  in<B>50</B> cm' wasserfreiem Benzol wurde eine Lösung von  109 g (1,0 Mol) Äthylchlorformiat in 200 cm  Benzol  tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur auf     50-          550C    gehalten wurde.

   Die dabei entstehende     Aufschlärn-          mung    wurde<B>16</B>     Std.    lang bei Raumtemperatur gerührt  und in<B>500</B>     cm3    Wasser gegossen. Die     Benzolschicht     wurde abgetrennt, mit<B>500</B> cm:

  ' gesättigter     Natriumbicar-          bonatlösung    gewaschen und über Natriumsulfat getrock  net.     NachVerdampfen    des Lösungsmittels und Destillie  ren des rückständigen     öles    erhielt man<B>186 g</B>     (74%)         einer klaren farblosen Flüssigkeit mit einem Schmelz  punkt von 174-177'C (0,2 mm), die beim Stehenlassen  kristallisierte, wobei sich ein weisser kristalliner Fest  stoff bildete. Schmelzpunkt     61-62-C.     



  Teil B:  Herstellung von     6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1(2H)-          -isochinolinon       Einem Liter Polyphosphorsäure wurden unter Rüh  ren 330 g (1,3 Mol) N-carbäthoxyhomoveratrylamin zu  gesetzt Das dabei entstehende Gemisch wurde<B>30</B> Minu  ten lang bei 140 C gerührt und in 2 Liter Eiswasser ge  gossen. Die wässrige Lösung wurde mit Ammoniumhy  droxyd alkalisch gemacht und mehrere Male mit Chloro  form extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über  Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne     eingedampft.     Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Äthylacetat  umkristallisiert, wobei sich 120<B>g</B>     (44,50/0)    weisser Plätt  chen bildeten. Schmelzpunkt 159-161 C.

      Teil     C:     Herstellung von 6,7-Dimethoxy-1(2H)-isochinolinon    Ein Gemisch aus 46,0 g (0,222 Mol)     6,7-Dimethoxy-          -3,4-dihydro-1(2H)-isochinolinon    und 7,0 g 25%iges Pal  ladium auf Kohle wurde<B>30</B> Minuten lang bei 2400C un  ter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wonach die Was  serstoffentwicklung aufhört. Das Gemisch wurde auf  Raumtemperatur abgekühlt und mehrere Male mit     heis-          sem    Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroform  gemische wurden zur Trockne eingedampft und ergaben  39,0 g (860/,) eines weissen kristallinen Produktes. Smp.

    <B>228-2320C.</B>    Teil<B>D:</B>  Herstellung von 1-Chlor-6,7-dimethoxyisochinolin    Ein Gemisch aus 39 g (0,191 Mol)     6,7-Dimethoxy-          -1(2H)-isochinolinon,    und 220 cm  Phosphoroxychlorid  wurden 1 Std. lang unter Rückfluss gerührt. Die dabei  entstehende bernsteinfarbige Lösung wurde zur Trockne  eingedampft und derRückstand in Methylenchlorid ge  löst und langsam 100 cm  einer konzentrierten Ammo  niumhydroxydlösung zugegebem Die     Methylenchlorid-          schicht    wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit  3 Portionen von je 100 cm  Methylenchlorid extrahiert.  Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na  triumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich<B>35,0 g</B>  (820%) eines weissen kristallinen Produktes bildeten.

    Schmelzpunkt     135-1370C.     
EMI0006.0015     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C11H10NO2Cl:
<tb>  Berechnet: <SEP> <B>C <SEP> 59,07</B> <SEP> H <SEP> <I>4,51 <SEP> <B>N</B></I><B> <SEP> 6,26 <SEP> Cl <SEP> 15,85</B>
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 59,33 <SEP> H <SEP> 4,60 <SEP> N <SEP> 6,30 <SEP> Cl <SEP> 16,06       Teil<B>E:</B>  Herstellung von     4-(6,7-Dimethoxyisochinolin-1-yl)-          -piperazin-l-carbonsäure,    isobutylester    Ein Gemisch aus 4,0 g (0,018 Mol) 1-Chlor-6,7-dir  methoxyisochinolin und 6,7 g (0,036 Mol)     Piperazin-l-          -carbonsäure,    isobutylester in 80 cm  Äthanol wurde  16 Std. lang in einem geschlossenen Gefäss auf 1300C  erhitzt.

   Die dabei entstehende     bernsteinfarbige    Lösung  wurde eingedampft, in Wasser aufgeschlämmt und fil  triert, wobei sich 4,3<B>g</B> des rohen Produktes bildeten.    Dieses wurde in 30 cm  Methanol umkristallisiert und  ergab 2,58 g (38,5%) des Produktes als blassrosa Na  deln.

   Schmelzpunkt     130-1320C.     
EMI0006.0022     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C20H27N3O4:
<tb>  Berechnet: <SEP> <B>C</B> <SEP> 64,32 <SEP> H <SEP> <B>7,29 <SEP> N <SEP> 11,25</B>
<tb>  Gefunden: <SEP> <B>C</B> <SEP> 64,47 <SEP> H <SEP> <B>7,16 <SEP> N <SEP> 11,29</B>       <I>Beispiel 2</I>    Herstellung von     4-(6,7-Dimethoxyisochinolin-1-yl)-          -piperazin-1-carbonsäureester       Das nach Teil D des Beispiels 1 hergestellte     1-Chlor-          -6,7-dimethoxyisochinolin    wurde mit dem entsprechenden  Piperazin-l-carbonsäureester nach dem Verfahren des  Teils<B>E</B> des Beispiels<B>1</B> umgesetzt wobei sich folgende  Verbindungen bildeten:

   Äthylester der     4-(6,7-Dimethoxy-          isochinolin-1-yl)piperazin-l-carbonsäure,    Schmelzpunkt  130-1311Q umkristallisiert aus Isopropyläther, Schmelz  punkt des Hydrochlorids 107-1080C (Zers.).  



  Der 2-,Methyl-2-hydroxypropylester der     4-(6,7-Dimeth-          oxy-isochinolin-1-yl)-piperazin-1-carbonsäure,    Schmelz  punkt 133-1340C; umkristallisiert aus Äthylacetat-Hexan;  Schmelzpunkt des Hydrochlorids 1100C (Zers.) konnte  folgendermassen hergestellt werden-.  



  Zu 200 cm  eines 50%igen Gemischs aus Schwefel  säure und Wasser wurden 25 g (0,0615 Mol)     4-(6,7-Di-          methoxychinazolin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure,        2-Me-          thyl-2-propenylesterhydrochlorid    zugesetzt.Die dabei ent  stehende gelbe Lösung wurde<B>1</B> Stunde lang bei Raum  temperatur gerührt, in 200 g Eis gegossen und mit     400%-          iger    Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei  die Temperatur unter 400C gehalten wurde.

   Die dabei  entstehende Lösung wurde mit 4 Portionen von je 200  cm  Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organi  schen Extrakte mit 0,5 n Salzsäure extrahiert und     schliess-          lich    mit 3 Portionen von je 100 cm  Wasser extrahiert.  Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 400%iger  Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 3  Portionen von je 200 cm  Methylenchlorid extrahiert.  Die letzteren Methylenchloridextrakte wurden vereinigt,  über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

      <I>Beispiel<B>3</B></I>    Herstellung von 1-Äthylamino-6,7-dimethoxyisochinolin    Das nach dem Verfahren des Teiles D des Beispiels 1  hergestellte 1-Chlor-6,7-dimethoxyisochinolin wurde nach  den Verfahren des Teiles E des Beispiels 1 mit     Äthyl-          amin    umgesetzt, wobei sich     1-Äthylamino-6,7-dimethoxy-          isochinolin    mit einem Schmelzpunkt von 194-1950C bil  dete und wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert.  Das     Hydrochlorid    besass -einen Schmelzpunkt von 224  <B>225-C</B> (Zersetzung).

      <I>Beispiel 4</I>  Herstellung von 1-Piperazinyl-6,7-dimethoxyisochinolin    Eine Lösung von 84,0 g (0,243 Mol) des nach dem  Verfahren des Beispiels 2 hergestellten     4-(6,7-,Dimethoxy-          isochinolin-1-yl)-piperazin-l-carbonsäure,    Methylesters in  einem Liter Methanol und<B>250</B>     cm#        300/,iges        Natrium-          hydroxyd    wurden<B>18</B>     Std.    unter Rückfluss erhitzt. Die  dabei entstehende Suspension wurde eingedampft, um  das Methanol zu entfernen, mit<B>500</B>     cm3    Wasser ver  dünnt und mit<B>3</B> Portionen von<B>je 25</B>     cräs    Methylenchlo-      rid extrahiert.

   Die vereinigten Extrakte wurden über  Natriumsulfat getrocknet und auf 250 cm  eingedampft.  Zu diesem Produkt wurden 700 cm' Isopropyläther zu  gesetzt, die Lösung auf<B>300</B> cm-'     eingedampft,        in    einem  Eisbad abgeschreckt und filtriert, wobei<B><I>51 g</I></B> (670/c,) eines  weissen kristallinen Produktes erhalten wurden. Schmp.       134-135,50C.    Weitere<B>15 g (22,6%)</B> wurden durch weiteres  Eindampfen der Mutterflüssigkeit erhalten.

      <I>Beispiel<B>5</B></I>    Herstellung des 2-Dimethylaminoäthylesters der     4-(6,7-          -Dimethoxyisochinolin-1-yl)-piperazin-1-carbonsäure     Teil<B>A:</B>  Herstellung des Phenylesters der     4-(6,7-Dimethoxyiso-          chinolin-1-yl)-piperazin-l-thiolcarbonsäure     Einer kalten Lösung (O C) von 19 g (0,0695 Mol)  des nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellten     1-          -Piperazinyl-6,7-dimethoxyisochinolins    und 7,65 g (0,076  Mol) Triäthylamin in 100 cm  Methylenchlorid wurden  tropfenweise 12,0 g (0,0695 Mol)     Phenylchlorthiolfor-          miat    zugesetzt.

   Die dabei entstehende Suspension wurde  <B>15</B> Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit<B>100</B>  cm-' Methylenchlorid verdünnt. Diese Lösung wurde mit  2 Portionen von je 50 cm  Wasser gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und unter Bildung eines kristalli  nen Rückstandes eingedampft. Der Rückstand wurde aus  <B>100</B> cm,' Methanol umkristallisiert, wobei sich<B>18,7 g</B>    <B>(66%)</B> des Produktes als blassgelber kristalliner Fest  stoff abschieden. Schmelzpunkt     137-1381C.     



  Teil B:  Herstellung des 2-Dimethylaminoäthylesters der     4-(6,7-          -Dimethoxy-isochinolin-1-yl)-piperazin-l-carbonsäure     Einer Suspension von 1,6 g (0,044 Mol)     Natrium-          hydrid    (60%ige Mineralöldispersion) in 100 cm      Tetra-          hydrofuran    wurden 3,92 g (0,044 Mol)     2-Dimethylami-          noäthanol    zugesetzt und die Lösung so lange unter     Rück-          fluss    erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte (45 Min.).

    Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 4,1<B>g</B>  (0,01 Mol)     4-(6,7-Dimethoxyisochinolin-1-yl)-piperazin-l-          -thiol-carbonsäure,    Phenylester zugesetzt und die Lösung  <B>30</B> Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Pro  dukt wurde mit 70 cm  Wasser gerührt und eingedampft,  um das Tetrahydrofuran zu entfernen und die dabei ent  stehende Lösung mit Portionen von je 100 cm      Methy-          lenchlorid    extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden  über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei  ein viskoses öl zurück blieb, das mit Isopropyläther zer  rieben wurde, wobei sich<B>3,1 g</B>     (80%)    eines weissen kri  stallinen Produktes abschieden.

   Schmelzpunkt     114-1150C.     Nach Umkristallisierung aus einem Methylenchlorid-Iso  propyläthergemisch erhielt man 2,3 g eines weissen kri  stallinen Produktes. Schmelzpunkt<B>1150C.</B>  



  <I>Beispiel<B>6</B></I>  Unter Anwendung der in den Beispielen<B>1</B> bis 4 'be  schriebenen Verfahren wurden die Verbindungen folgen  der Formeln hergestellt:  
EMI0007.0028     
  
EMI0007.0029     
  
    S. <SEP> p. <SEP> S.p. <SEP> Umkristallisierungs  R6 <SEP> R7 <SEP> Base, <SEP> 'IC <SEP> Hydrochlorid <SEP> lösungsmittel
<tb>  H <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 200 <SEP> - <SEP> 2040C <SEP> Methanol
<tb>  CH3 <SEP> CH3 <SEP> 72 <SEP> - <SEP> 75 <SEP> 148 <SEP> - <SEP> 151 <SEP>  C <SEP> gereinigt <SEP> durch
<tb>  Chromatographie
<tb>  CH,zCHs <SEP> CHCHs <SEP> <B>137 <SEP> - <SEP> 138,5 <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 191 <SEP> OC</B> <SEP> Aceton-Wasser       
EMI0008.0000     
  
EMI0008.0001     
  
   
EMI0008.0002     
  
EMI0008.0003     
  
    S. <SEP> P. <SEP> S. <SEP> p.

   <SEP> Umkristallisierungs  R <SEP> Base, <SEP>  C <SEP> Hydrochlorid <SEP> lösungsmittel
<tb>  -CH2CH2C <SEP> 137,5 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> (Zers.) <SEP> Methanol-Wasser
<tb>  -CH,(CH3)2 <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 102 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> (Zers.) <SEP> Methanol
<tb>  _CH2CH2CH3 <SEP> 137 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 120 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> (Zers.) <SEP> Methanol
<tb>  103 <SEP> -4 <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 91 <SEP> Isopropyläther
<tb>  115 <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 72 <SEP> (Zers.) <SEP> Methylenchlorid  Isopropyläther
<tb>  134 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> (Zers.) <SEP> Äthylacetathexan
<tb>  119 <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 5 <SEP> (Zers.)

   <SEP> Äthylacetat-Hexan       <I>Beispiel<B>7</B></I>  Unter Anwendung der in den Beispielen<B>1</B> bis<B>6</B> be  schriebenen Verfahren wurden die Verbindungen fol  gender Formeln hergestellt.    
EMI0009.0000     
  
EMI0009.0001     
  
   
EMI0009.0002     
    
EMI0010.0000     
  
     
EMI0011.0000     
  
EMI0011.0001     
  
     
EMI0012.0000     
  
     
EMI0013.0000     
  
     
EMI0014.0000     
  
EMI0014.0001     
  
     
EMI0015.0000     
  
EMI0015.0001     
  
     
EMI0016.0000     
  
     
EMI0017.0000     
  
     
EMI0018.0000     
  
       <I>Beispiel<B>8</B></I>  Bronchienerweiternde Wirkung  Unbetäubte, weibliche Meerschweinchen, welche 12  Stunden gehungert hatten, erhielten orale und     parenter-          ale    Gaben der Verbindung, die auf ihre Wirksamkeit  untersucht werden sollte.

   Kontrolltiere erhielten Gaben  einer Salzlösung, welche nicht die zu untersuchende Ver  bindung enthielt. Im     Anschluss    an die Verabreichung  wurde jedes Tier mit Histamin-Aerosol erregt.  



  Die Methode der Erregung bestand darin, dass man  eine 0,4%ige wässrige Lösung von Histamin bei einem  Druck von 0,35 kg/qcm eine Minute in einen 20 X 20  X<B>30</B> cm Plastikbehälter sprühte. Unmittelbar nachdem  der Behälter mit dem Histamin besprüht worden war,  wurden die Tiere hineingesetzt. Nach Verlauf einer Mi  nute wurde der Atmungszustand, der die Bronchialveren-    gung wiederspiegelt, bestimmt. Die ermittelten Werte  wurden als normale Atmung<B>(0),</B> leicht vertiefte Atmung  <B>(1),</B> schwere Atmung (2), sehr schwere Atmung und  Ataxie (3) und Bewusstlosigkeit (4) eingestuft. Jede Grup  pe von Tieren bestand aus<B>8-10</B> Tieren; die Kontroll  gruppe hatten etwa die gleiche Anzahl. Die Bewer  tungen für die Kontrollgruppen und die mit der Verbin  dung behandelten Gruppen wurden verglichen und die  Differenz als prozentualer Schutz ausgedrückt.

   Die ora  len Gaben betrugen 60 mg/kg, und die Tiere wurden  <B>60</B> Minuten später mit Histamin erregt. Die verwendete  Standardverbindung war Theophyllin, welches einen  250%igen Schutz gab, nachdem eine Dosis von 60 mg/kg  oral verabreicht und das Tier eine Stunde später erregt  worden war.

   Wurden die in Tabelle VI aufgeführten  Verbindungen nach dieser Methode verabreicht und die  Tiere entsprechend erregt, dann wurde der folgende pro  zentuale Schutz beobachtet:  
EMI0019.0003     
  
EMI0019.0004     
  
   
EMI0019.0005     
  
EMI0019.0006     
  
    R, <SEP> Ri3 <SEP> R15 <SEP> <B>X</B> <SEP> Prozentualer
<tb>  Schutz
<tb>  H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 20
<tb>  H <SEP> CHs <SEP> <B>CH,</B> <SEP> H <SEP> <B>30</B>
<tb>  H <SEP> CTL <SEP> <B>CI-13</B> <SEP> OH <SEP> <B>62*</B>
<tb>  <B>*</B> <SEP> Diese <SEP> Verbindung <SEP> zeigt <SEP> 9017o <SEP> Schutz <SEP> nach <SEP> <B>8</B> <SEP> Stunden.         <I>Beispiel<B>9</B></I>  Nach der von LW. Constantino, J.

   Pharm.     Pharma-          col.,    16, 384 (1965) beschriebenen Methode wurden spi  ralförmig geschnittene Streifen einer     Meerschweinchen-          Trachea    hergestellt. Unter Verwendung eines Kräftever  schiebungsmessers (force displacement transducer Model  FT-03, Grass Instrument Co., Quiey, Massachusetts), der  an einem Polygraphen (Modell Grass<B>7</B> der Grass In  strument Co., of Quicy, Massachusetts) angeschlossen  war, wurden die isometrischen Entspannungen gemessen.  



  Die relativen Entspannungswirkungen jeder der zu  testenden Verbindungen auf die glatte Muskulatur wur  den folgendermassen verglichen:  <B>1.</B> Die muskelentspannende Wirkung eines Bades aus  0,03  g/cm  Isoproterenol wurde für jeden Streifen be  stimmt und erwies sich als supramaximal. Dieser Wert  wurde als max. Entspannung des Streifens genommen.  



  2. Danach wurden die Entspannungen eines jeweili  gen Streifens bei in logarithmischen Abständen vorlie  genden Konzentrationen der Testverbindung bestimmt  und in prozentuale durch Isoproterenol verursachte Ent  spannung umgerechnet. Dabei wurde für<B>jede</B> Verbin  dung dadurch eine Kurve erhalten, dass man die Dosie  rung gegen die prozentuale max. Entspannung abtrug.  



  <B>3.</B> Die unten angegebenen Werte für jede Verbindung  bedeuten die Konzentration (ausgedrückt in Mikro  gramm/cm ) der Verbindung, die erforderlich war, um  eine 500%ige max. Entspannung (EC50) des tracealen  Streifens zu erhalten. Folglich je kleiner der EC50-Wert  ist, ein desto wirksameres Entspannungsmittel für die  glatte Muskulatur ist die Verbindung.  



  4. Genauso wurden zwei Standardverbindungen     Theo-          phyllin,    ein bekannter Bronchienerweiterer, und Papa  verin bewertet.    Die folgenden Verbindungen wurden getestet und     ga-          die    unten angezeigten EC50-Werte:  
EMI0020.0008     
  
EMI0020.0009     
  
     <I>Beispiel<B>10</B></I>  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wur  den auf ihr Hemmvermögen, auf die Wirkung von cycli  scher 3',5'-Nucleosidphosphodiesterase, die zerstörend  auf 3',5'-Nucleosid-phosphodiesterase, die zerstörend auf  3',5'-Adenosinmonophosphat wirken kann, geprüft. Die  cyclische 3',5'-Nucleosidphosphodiesterase wurde nach  der Methode von R.W. Butcher und E.W. Sutherland,  J. Biol.

   Che, 237, 1244 (1962) isoliert, und ihre Reini  gung wurde durch die dort beschriebene<B>3.</B> Stufe vorge  nommen, d.h. durch Ammoniumsulfatfraktionierung,  Dialyse und Ausfrierung, jedoch nicht durch     chromato-          graphische    Fraktionierung.    Für jede getestete Verbindung wurden 2 Substrate  von denen jedes eins der beiden Kontrollhemmstoffe ent  hielt, und ein Substrat, das keinen     Hemmstoff    enthielt,  hergestellt.

   Jedes Substrat hatte ein Gesamtvolumen von  2 cm , eine 4 X 10-4 molare Konzentration in     3',5'-          Adenosinmonophosphat,    enthielt 0,02 cm' cyclische     3',5'-          Nucleosidphosphodiesterase    und 4,0  -Mol Magnesium  sulfat, 0,2  -Mol Äthylendiamintetra-acetat und 80  Mol eines geeigneten Puffers, der einen pH-Wert von  <B>7,5</B> aufrechterhalten sollte. Wo das Substrat ausserdem  eine neue Verbindung enthielt, deren     Phosphodiesterase-          hemmvermögen    getestet werden sollte, oder eine     Kon-          trollhemmverbindung    enthielt, lag die entsprechende Ver  bindung in einer 10-4molaren Konzentration vor.  



  Zwei Kontrollverbindungen Papavirin und     Theophy-          lin,    ein bekannter Bronchienerweiterer, wurden zusam  men mit jeder neuen Verbindung getestet. Das bedeutet,  dass mindestens 4 Substrate zur Bewertung jeder neuen  Verbindung getestet wurden, wobei jedes     3',5'-Adenosin-          monophosphat    enthielt. Eines enthielt die neue Verbin  dung, ein weiteres enthielt Theophylin, eines enthielt  Papaverin und eines enthielt überhaupt keinen     Phospho-          diesterasehemmstoff.     



  Jedes Substrat wurde 30 Min. lang bei 301C     inku-          biert,    wonach die Reaktion durch 10minütiges Kochen  unterbrochen wurde. An diesem Punkt wurde 1 mg     lyo-          philisiertes    Crotolus atrox venom, das in einem cm  des  pH 7,5-Puffers gelöst war, zugegeben, und das neue Ge  misch wurde 30 Min. lang bei 300C inkubiert, wobei  diese Reaktion ebenfalls dadurch unterbrochen wurde,  dass man das Gemisch 10 Min. lang kochte. Das Venom  reagierte mit 5'-Adenosinmonophosphat, ein Reaktions  produkt aus Phosphodiesterase und     3',5'-Adenosinmono-          phosphat,    unter Freisetzung anorganischer Phosphate.

    Das bedeutet, dass eine niedrige     Endkonzentration    von  anorganischen Phosphaten anzeigt, dass eine geringe Men  ge 5'-Adenosinmonophosphat sich gebildet hatte und  folglich, dass die Phosphodiesterasewirksamkeit gehemmt  worden war. Der anorganische Phosphor wurde     colori-          metrisch    nach Methoden von     C.H.        Fiske    und Y.     Subba-          row.   <B>J.</B>     Biol.        Chcm,   <B>66, 375 (1925)</B> bestimmt.  



  Die prozentuale Hemmung wurde errechnet als Dif  ferenz zwischen der anorganischen     Phosphatkonzentra-          tion    in dem Substrat, das den     Hemmstoff    enthielt, und  der Konzentration in dem Substrat, das keinen Hemm  stoff enthielt, getrielt durch die Konzentration im Sub  strat ohne Hemmstoff.    
EMI0021.0000     
  
EMI0021.0001

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung substituierter Isochinoline der Formel EMI0021.0003 worin<B>A</B> und B gleich oder verschieden sind und<B>je</B> Was serstoff, die Hydroxylgruppe, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten, wobei wenig stens einer der Reste<B>A</B> und B von Wasserstoff verschie den sein muss, oder A und B zusammen einen Benzolrest oder eine Alkylendioxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen bilden, R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen ist, Y entweder die Gruppe EMI0021.0004 bedeutet, in welcher R6 und R 7 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis zu 6 C- Atomen, eine ss-Hydroxyäthylgruppe, eine Arylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen,
    Phenylalkyl oder Tolylalkyl mit bis zu 3 C-Atomen im Alkylrest bedeuten, und die Aryl- gruppen bis zu 3 Halogen- und/oder Alkoxysubstituen- ten mit je bis zu 4 C-Atomen aufweisen können, oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel ches sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Ring-C-Atomen bilden, oder Y eine Gruppe der Formel EMI0021.0011 bedeutet, in welcher Formel G -0-, -S- oder =NR ist, worin R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Al- kenyl mit 3-6 C-Atomen oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen im Ringsystem ist, oder Y eine Gruppe der Formel EMI0021.0014 ist,
    in welcher Formel Z Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Meth- oxy, Alkenyloxy mit 3-6 C-Atomen, eine Aryl- oder Aryloxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen im Ringsystem bedeutet, oder Y eine Gruppe der Formel ist EMI0021.0017 worin R5, R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder die Hydroxymethylgruppe bedeuten, oder R5 und R13 zu- sammen mit den beiden C-Atomen, an welche sie gebun den sind, eine Cycloalkylgruppe mit 6-9 C-Atomen bil den, X Wasserstoff, Chlor oder Brom, die Hydroxy- oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkanoylaminogruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Aryloxy-,
    Aroyloxy- oder Aroylamino- gruppe mit je bis zu 10 C-Atomen im Arylrest oder eine Aminogruppe ist, die mono- oder disubstituiert sein kann, wobei jeder Substituent Alkyl mit 1-4 C-Atomen oder Aryl mit bis zu 10 C-Atomen ist oder beide Substituen- ten zusammen mit dem N-Atom einen gesättigten, mo- nocyclischen heterocyclischen Ring mit 5-8 Gliedern bil- den, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Isochinolin der Formel EMI0022.0008 worin YÚ Halogen ist, mit Ammoniak oder einem Amin der Formeln EMI0022.0009 <B>UNTERANSPRUCH</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet,
    dass man erhaltene Verbindungen durch Um setzung mit einer geeigneten Säure in Form ihrer phar mazeutisch annehmbaren Salze isoliert. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein- klan- stehen, so sei daran erinnert, dass gernäss Art.<B>51</B> des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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