DD209446A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen - Google Patents

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John W A Findlay
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder eines entsprechenden Salzes, eines entsprechenden Esters oder eines enrsprechenden Amids, worin R tief1 einen Ctief1-7-bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder eineEinfachbindung bedeutet, R tief 2 und R tief 3 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Ctief1-4-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Ringatomen bilden, R tief 4 ein Wasswestoff- oder einen Ctief1-4-Alkoxy-,Ctief1-4-Alkoxy-oder Ctief1-4-Alkylrest bedeutet,der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenato. substituiert ist,darstellt,X fuer-N=oder-CH= steht A u. B jeweils Wasserstoffatome darstellen oder-CA-CB-fuer -C=C- steht. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durcheine Antihistamin-Wirksamkeit aus.

Description

15 418 58
247730 0
Verfahren zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen und deren Vorstufen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren, zur Herstellung von neuen aromatischen Verbindungen und deren Vorstufen. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika und weisen eine Antihistamin-Wirksamkeit auf.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Aus der US-PS 2 567 245 ist eine Gruppe von pyridyl-aliphatischen Aminen mit Antihistamin-Wirksamkeit bekannt, insbesondere das 3-(p-Bromphen3'-l)-3-(2-pyridyl)-N,iI-dimethylpropylamin und das 3-(p-Chlorphenyl)-3-(2-p3rridyl)-
-NVli-d'imetnylpropylamin-,--die-iiaehfö-lgen-d-'--mit--ihren--allge-
meinen Namen Brompheniramin bzw. Chlorpheniramin bezeichnet werden.
- 2 Λ «πι λλοο*Ί ft9.2is
4 7 7 3 0 U
Aus der US-PS 2 717 023 ist eine Gruppe von Pyridylpropenylaminen mit Äntihistainin-Wirksamkeit bekannt, von welchen die hervorragendste die Verbindung (E)-I-(4-Methylphenyl)-1-(2-pyridyl)-3-pyrrolidinoprop-1-en ist und nachstehend nach ihrem allgemeinen Namen, Triprolidin, benannt wird. Triprolidin hat eine weit verbreitete klinische Aufnahme erzielt und ist eines der wirksamsten erhältlichen Antihistaminika.
Es ist bekannt r daß Triprolidin im menschlichen Stoffwechsel zu (E)-1-(4-Carboxyphenyl)-1-C2-pyridyl)-3-pyi*rolidinoprop-1-en umgewandelt wird, welches eine geringe oder gar keine Antihistamin-Wirksamkeit aufweist.
Die derzeit in Anwendung befindlichen Antihistaminika, einschließlich Diphenylhydramin, den Pheniraminen, Pyrilamin, Promethazin und Triprolidin haben einen gemeinsamen potentiellen Nachteil, sie alle bewirken eine Beruhigung oder Schläfrigkeit bei einigen Patienten.
Ziel der Erfindung:
Es war daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu schaffen, die bessere pharmakologische Eigenschaften ohne gleichzeitiges Auftreten der genannten Nebenwirkungen besitzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Es wurde beobachtet, daß eine neue Gruppe von Verbindungen Antihistamin-Wirksamkeit aufweist. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel I geschaffen
id'//Jl) U
iL2
(D
oder entsprechende Salze, Ester oder Amide, worin R1 einen C1 ^-bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder
-A-
eine Einfachbindung bedeutet, R_ und R, gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C,.-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit vier bis sechs Ringatomen bilden, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl- oder Cyanogruppe oder einen C1 .-Acyloxy-, C1 .-Alkoxy- oder C1 .-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, darstellt, X für -N = oder -CH= steht und A und B jeweils Wasserstoffatome darstellen oder -CA-CB- für -C=C steht.
unter diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die jenigen der allgemeinen Formel II
Λ - C - C ^ B
oder die entsprechenden Salze, Ester oder Amide bevorzugt, worin R bis R., X, A und B die in Formel I angegebene Bedeutung haben.
R1 kann geradkettig oder verzweigtkettig sein, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Einzelbindung darstellen. Geeigneterweise ist R1 eine geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Einzelbindung. Geeigneterweise enthält R1 höchstens eine Doppel- oder Dreifach-Bindung. Vorzugsweise ist R, eine Gruppe (CH„) , worin η eine ganze Zahl von 0 bis 7 oder eineI Gruppe' "(CH~T CH=CFfCH~7"'~be'-"
L 4 / / J U ü
deutet, worin a und b unabhängig voneinander 0 bis 5 sind und die Summe von a und b den Wert von 5 nicht überschreitet.
Weiter bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen diejenigen der Formel lila und IHb
C =
R COOH
4A
CH - N
2 I
R.
R COOH
N i
R-
(HIa)
(HIb)
'4A
und die entsprechenden Salze, Ester und Amide, worin
einen Rest (GEL·) bedeutet, worin η eine ganze Zahl von
1 bis 7 ist, oder den Rest (CHn) CHrCH (CH0) ,...darstellt,. ..worin a und b unabhängig voneinander eine Zahl von O bis 5 bedeu-
ten und die Summe von a und b den Wert von 5 nicht überschreitet, R- und R- gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring (mit vier bis sechs Ringatomen), wie Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholine» bilden und R. Ά ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Br oder Cl, einen niederen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder einen niederen Alkoxyrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome) darstellt.
Zweckmäßigerweise ist η gleich 0 bis 3 und vorzugsweise ist η gleich 2. Zweckmäßigerweise ist die Summe von a und b nicht größer als 2 und vorzugsweise sind a und b beide gleich 0.
Zweckmäßigerweise sind R_ und R_ gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe dar oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen "heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen gesättigten heterocyclischen Ring, wie Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin. NR-R3 ist vorzugsweise eine Pyrrolidinogruppe oder eine Dimethylaminogruppe.
Zweckmäßigerweise ist R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine C, .-Alkyl-, C-.-Alkoxy- oder eine TrifluormethyIgruppe . Vorzugsweise ist R. ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor- oder .Fluoratom oder eine Methyl-, Ethyl-, TrifluormethyI- oder eine Methoxygruppe. Besonders bevorzugt für R. ist Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Brom und Chlor. Höchstbevorzugt für R, ist die Methylgruppe.
Vorzugsweise ist X gleich -N=.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen For- - ntel-I-is-t-die Gruppe der- allgemeinen- Formel. IV —- -
4 //JU
R1CO2H
CH0N
(IV)
und deren Salze, Ester und Amide, worin R bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind diejenigen, worin R1 eine Einfachbindung ist (d.h. n=0), CH=CH oder CH2CH2, NR3R- eine Pyrrolidinogruppe ist und R4 eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe darstellt, besonders bevorzugt.
Eine weiter bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist diejenige der allgemeinen Formel V
R1CO2H
CH - CH - CH2N^
(V)
und deren Salze, Ester und Amide, worin R1 bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel V sind diejenigen, worin R1 eine Einfachbindung, CH=CH oder CH2CH2 ist, NR3R einen Dimethylami
norest darstellt und R4 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, besonders bevorzugt.
Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in den Bereich der Erfindung fallen, sind aus Carbonsäuren in herkömmlicher Weise gebildete Amide. Aus Ammoniak, primären Aminen oder Aminosäure gebildete Amide, wie Glycin, sind besonders zweckmäßig.
Solvate der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Solvate umfassen Hydrate und C. _.-Alkanolate.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Doppelbindung in der Seitenkette aufweisen, die in der Gruppe NR R-endet, wie beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, so existieren sie entweder in der eis- oder transisomeren Form (in Bezug auf den X enthaltenden Ring) .· Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV wurden in der trans-Konfiguration gezeichnet und das sind diejenigen Isomeren, welche primär eine wertvolle Antihistamin-Wirksamkeit aufweisen. Die Verbindungen in der cis-Konfiguration sind hauptsächlich geeignet als Zwischenverbindungen zur Herstellung der transisomeren·. Die" vorliegende Erfindung stellt auch Gemische dieser Isomeren zur Verfügung. Wenn R. in dem Substituenten R.. CO-H eine Doppelbindung enthält, so. existieren weitere Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I, und beide Isomere und das isomere Gemisch dieser Verbindungen sind in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Wenn R.. CO-H eine Doppelbindung enthält, so sind diejenigen Isomeren bevorzugt, in denen die Carbonsäuregruppe transständig zu dem aromatischen Ring ist.
Während die Ester und Amide der Verbindungen der allgemeinen:... Formel... I—einige Anti±iäsiamin-WirJcsamke-it.---aus..-S±ch_.herau-s
L· α / / ο U U - 9 -
haben, sind sie auch geeignete Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Carboxylverbindungen gemäß Formel I. Geeignete Ester umfassen herkömmliche Estergruppen, die als geeignete Carbonsäure-Schutzgruppen bekannt sind, wie C1 c-Alkylester, worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist. Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-.) sind besonders bevorzugt.
Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder Säureadditionssalze oder Salze, die mit der Carbonsäuregruppe gebildet werden, sein. Säureadditionssalze sind bevorzugt, jedoch können Salze, die aus der Carbonsäuregruppe gebildet werden, besonders wertvoll in der Herstellung der entsprechenden Carboxy-Verbindungen sein. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind bevorzugt.
Bei der Verwendung in der Medizin sollten die' Salze der Verbindung nach Formel I sowohl pharmakologisch als auch pharmazeutisch verträglich sein, jedoch können pharmazeutisch nicht verträgliche Salze bequem verwendet werden, um die freie.aktive Verbindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon herzustellen, und sind nicht aus dem Umfang dieser Erfindung ausgeschlossen. Derartige pharmakologisch und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umfassen, sind jedoch nicht beschränkt, auf die Salze, die aus den folgenden Säuren hergestellt werden: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Toluolp-sulfonsäure, Tartarsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Isothionsäure, Succinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch als Alkali- oder Erdalkalimetallsalze hergestellt werden, wie als Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze der Carbonsäuregruppe.
- 10 -
44/ /JU U -1°-
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen:
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure
3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)propionsäure
(E)-3-(6-(3-Dimethylamine-1 -(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl) acrylsäure
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1 -(4-trifluormethy!phenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-methoxyphenyl)prop-1E-enyi)-2-pyridyl)acrylsäure
(E)-3-(6-d-Phenyl-3-pyrrolidinoprop- 1 E-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure
(E)-3-(6-(1-(4-Chlorphenyl)-3-pyrrolidinoprop-IE-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure
6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)pyridin-2-carbonsäure
(E)-3-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)benzoesäure (E)-3-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure (E)-3-((E)-3-Pyrrolidino-i-(4-methoxyphenyl)prop-1-enyl)-zimtsäure
(E)-3-((E)-3-Dimethylamine-1 -(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure (E)-3-(3-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl)phenyl)propionsäure
6-(3-Dimethylamino-i-(4-tolyl)propyl)-2-pyridyl-carbonsäure 6-(1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridyl-carbonsäure
6-(1 -(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridyl-acrylsäure
und die entsprechenden Salze, Ester und Amide.
Pharmakokinetische Untersuchungen zum Vergleich der relativen Verteilung im Gehirn und im Plasma einer dieser erfindungsgemäßen Verbindungen und von Triprolidin zeigen an, daß im Gegensatz zu Triprolidin diese Verbindung (Verbindung A,
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vgl. Beispiele) nicht rasch in das Gehirn von Nagetieren eintritt.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, welches
a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R, CO2H
(VI)
oder eines entsprechenden Esters mit einem Amin HNR„R , worin X, A, B und R- bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben und L eine Restgruppe bedeutet,
b) bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für (CH2)Q steht .und A und B Wasserstoffatome sind, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R5
CH - CH2 - CH2NR2R3
. R4 worin R., R , R., X, A und B die vorstehend genannte Be-
- 12 -
\J
deutung haben und R- ein Halogenatom darstellt, mit einer C1 ,-Alkyllithiumverbindung und anschließender Behandlung mit Kohlendioxid,
c) bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 für (CH2)aCH=CH(CH2)b steht und a gleich 0 ist, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
A-C-C-B I
CH NR R
worin R2, R-, R., A und B die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagens, welches zur Anlagerung der Seitenkette CH=CH(CH2LCORg geeignet ist, worin CORfi eine Säure-, Ester- oder Amidgruppe gemäß der vorstehenden Beschreibung bedeutet, und gegebenenfalls daran anschließendem Schutzentzug der Carboxylgruppe,
d) bei der Herstellung, einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin CA-CB eine Doppelbindung darstellt:
1) die Reaktion eines Esters, Amids oder Carbonsäuresalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
- 13 -
«* / / ο υ υ
(IX)
mit einem Wittig-Reagens, welches zur Anlagerung der Seitenkette =CHCH2NR2R geeignet ist, worin X und R-bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben und gegebenenfalls anschließendem Schutzentzug der Carboxylgruppe ,
2) die Eliminierung von R7OH aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X
(X)
oder eines entsprechenden Esters oder Amids, worin X und R1 bis R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R7 ein Wasserstoffatom oder einen C1-4-Acylrest bedeutet,
3) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
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//.7/SH ii - 14 -
.Lk I /JU
(XI)
mit einem Amin HNR2R3/ worin R. bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben und Rg einen C, .-Acyloxyrest darstellt, und
e) anschließende wahlweise Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem an sich bekannten Verfahren, wie beispielsweise der Isomerisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
CH NR R
wenn CA-CB eine Doppelbindung bedeutet, die Reduktion einer oder mehrerer Doppelbindungen oder die Entesterung der Estergruppe,
umfaßt.
a) Geeignete Restgruppen (leaving groups) L in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind diejenigen,gemäß.der Definition von J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. Auflage, Seiten
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I I Ö U U
683 und 895, McGraw Hill, New York, 1977, beispielsweise -Br, -Cl, Toluolsulfonat, Methansulfonat, Acyloxy (wie beispielsweise Acetat), etc.
Diese Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches zur Durchführung derartiger Verdrängungsreaktionen geeignet ist, wie beispielsweise ein polares Lösungsmittel, wie ein C. ,-Alkanol oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie DMSO, bei einer Temperatur zwischen 0 und 1800C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können hergestellt werden, indem ein Ester der entsprechenden Verbindung, worin L eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Säure oder einem geeigneten reaktiven Säurederivat umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls die Esterfunktion entfernt wird. Geeignete Reaktanten umfassen Wasserstoff halogenide, halogenierte Phosphorverbindungen, wie Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid, ein geeignetes Sulfonylchlorid (wie Methansulfonylchlord oder p-Toluolsulfonylchlorid) oder ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid. Die Reaktion wird bequemerweise in einem geeigneten Lösungsmittel unter dem Fachmann bekannten Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie einem Ether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, in Gegenwart einer Base, wie eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin) bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise zwischen 00C und 1000C, und bequemerweise bei Raumtemperatur. Wenn ein tertiäres Amin als Base verwendet wird, kann ein Überschuß davon als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Hydroxylverbxndungen können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem geeigneten "Wittig'-ReageTrsy-welches eine geschützte Hydroxylgruppe -
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\J \J - I D -
enthält, beispielsweise (Rq)_P =CH CH9O—( ) Hal , worin
Rq einen C1.-Alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, welche durch die Aktion der starken Base auf das entsprechende Phosphoniumsalz Hai"(Rq) P+CH9CH9O—( ) , worin
y -3 Δ Δ \ /
Hal für Chlor oder Brom steht, freigesetzt wird, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auch durch Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI hergestellt werden. Diese Umlagerung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, beispielsweise eines geeigneten solubilisierten Palladiumkatalysators, wie Bis-(benzonitril)palladium(II)dichlorid oder Bis-(acetonitril)palladium(II)dichlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, in einem geeigneten polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise zwischen 20° und 1200C, wobei am zweckmäßlasten die Temperaturen zwischen 40 und 900C liegen.
b) Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Alkyllithium und anschließender Behandlung mit Kohlendioxid wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches unter den verwendeten Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Benzol, Toluol oder ein Ether, wie Tetrahydrofuran, unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, und bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise zwischen -8O0C und -200C. Die Alkyllithium-Verbindung ist zweckmäßigerweise Butyllithium. Die Reaktion wird bequemerweise in Toluol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -8O0C und -500C unter Stickstoff durchgeführt. Die Verbindung der. allgemeinen- ...._.
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Formel VII kann durch Reduktion einer Verbindung der Formel XIII hergestellt werden:
(XIII)
worin R„ bis R1. die vorstehend genannte Bedeutung haben, unter Bedingungen, welche die Gruppe R- nicht bee'inträchtigen.
Diese Reduktion wird zweckmäßigerweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, wie Platin auf Aktivkohle, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XIII können bequemerweise durch Umsetzung eines geeigneten Wittig-Reagens mit einer Verbindung der Formel XIV
(XIV)
hergestellt werden. Analoge Wittig-Reaktionen sind an
//OU
anderer Stelle in diesen Unterlagen beschrieben und das Wittig-Reagens ist zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel (Rq).,P=CHCH7NR R , welche aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz (Rg) .^CI^CI^NR R Hai", worin Hai" für Cl oder Br steht, durch die Wirkung einer starken Base freigesetzt wird. R_ und R_ haben die vorstehend genannte Bedeutung und Rg ist ein C. _.-Alkylrest oder die Phenylgruppe. Geeignete starke Basen sind C1 .-Alkyl- oder Aryllithium-Verbindungen, wie Butyllithium, oder Metallhydride, wie Natriumhydrid. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise bei 0° bis 500C, und bequemerweise bei Raumtemperatur.
c) undd(D) Diese Reaktionen sind herkömmliche Wittig-Reaktionen und sind als solche analog zu denjenigen Reaktionen, die in Organic Reactions, 14__, 270 bis 490 (1965) und Pure and Applied Chemistry, 9_, 245-254 (1964) beschrieben sind. Die Reaktionen werden zweckmäßigerweise in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt, welches unter den verwendeten Reaktionsbedingungen inert ist, wie beispielsweise Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, GIykolether und C. _g-Alkylether, wie Ethylether, bei einer Temperatur zwischen -8O0C und 1000C. Das Wittig-Reagens wird normalerweise durch Behandlung eines Phosphoniumsalzes mit einer starken Base, beispielsweise einer C._.~ Alkyl- oder Aryllithium-Verbindung, wie Butyllithium, oder eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie den zuvor angegebenen, hergestellt.
Das Wittig-Reagens in Reaktion (c) wird bequemerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel .2P0-'-lCH ) XO_2_R:&y..._worin....Rg. die ,vorstehend genannte - -
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4 *ί / / JU %2 -19-
Bedeutung besitzt, R10 eine C._.-Alkoxygruppe bedeutet und d für 1 bis 6 steht, oder einer Verbindung der Formel
(Rn)OP(CH„),CO„R,, worin Rn und R- die vorstehend genannte y 6 ζ. α δ b y t>
Bedeutung haben und d für 1 bis 6 steht, mit einer starken Base, wie Natriumhydrid,in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan,bei einer Temperatur zwischen 0° und 500C, bequemerweise bei Raumtemperatur, hergestellt.
Die Reaktion zwischen dem Wittig-Reagens und der Verbindung der Formel VIII wird bequemerweise durch Zugabe der Verbindung der Formel VIII zum Wittig-Reagens bei einer Temperatur zwischen 0° und 500C und zweckmäMgerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung nach Formel VIII wird zweckmäßigerweise durch Oxidation des entsprechenden Alkohols hergestellt, beispielsweise durch Oxidation mit Bariummanganat in einem halogenierten Alkan, wie Dichlormethan, bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise zwischen 0° und 750C. Der Alkohol kann durch Reduktion der entsprechenden Säure oder deren Ester hergestellt werden, d.h. einer Verbindung der Formel I, worin R1 für (CH-),„ steht. Diese Reduktion kann zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Me.tallhydrids, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Ether, wie Diethylether, bei Temperaturen zwischen 0 und 750C und zweckmäßigerweise unter Rückfluß durchgeführt werden.
Das Wittig-Reagens in Reaktion (d(i) ist bequemerweise eine Verbindung der Formel (RJ-P=CHCH NR R , die aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz (Rn) P CH„CH NR R-HaI , worin Hai, R„ und R- die vorstehend genannte Bedeutung haben und Rn einen C, .-Alkylrest oder die Phenylgruppe darstellt, durch die ' Reaktion "mit"^ einer starken—Base—f re-i-geset-z-t-we-rde-n * Die-Reak-^
20 -
LkI I
tion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran,.und bei einer Temperatur zwischen 0° und 500C und bequemerweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Zweckmäßigerweise ist die starke Base eine Alkyl- oder Aryllithium-Verbindung, wie Butyllithium, oder ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid. Die Verwendung von Butyllithium in Toluol bei Raumtemperatur hat sich als besonders geeignet erwiesen. Die Phosphoniumsalze
(Rn)-P CH„CH„NR„R_.Hal können nach bekannten Verfahren her-9 3 2 2 2 3
gestellt werden (vgl. beispielsweise.GB-PS 1 161 201).
Verbindungen der Formel IX, in denen R1 für -CH=CH- (trans) steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XV mit einem Acrylatester der Formel XVI in Gegenwart eines Katalysators, der aus Palladiumacetat und einem Triarylphosphin und einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder Tributylamin besteht, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise bei 120° bis 1800C, zweckmäßigerweise bei 140° bis 1500C, hergestellt werden. Die Reaktion kann gewünschtenfalls unter Druck durchgeführt werden, um den gewünschten Temperaturbereich zu erreichen. Gegebenenfalls kann ein Lösungsmittel, wie Acetonitril, verwendet werden und die Reaktanten können zusammen in einem verschlossenen Druckgefäß erhitzt werden (vgl. beispielsweise R.F.Heck et al, J. Org. Chem., 43, 2947 (1978)) .
(XVI)
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worin R. und R1. die vorstehend genannte Bedeutung haben und Rg einen C. .-Alkylrest darstellt.
Verbindungen der Formel IX können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVII
(XVII)
CHO
in der R11 und R gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils einen C1_.-Alkylrest darstellen oder zusammen ein cyclisches Ketal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, mit Malonsäure in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Piperidin, oder mit einem Wittig-Reagens, welches durch Behandlung eines Phosphoniumsalzes (XVIIIA) oder eines Phosphonatesters (XVIIIB) mit einer geeigneten Base in einem entsprechenden Lösungsmittel hergestellt wird
(R9)3P
0)2PO
(XVIIIA)
(XVIIIB)
worin Hai, Rg, Rg, R1 Q und d die vorstehend genannte Bedeutung haben, hergestellt werden. Das Keton (IX) wird durch saure Hydrolyse des Schutz-Ketals erzeugt. Die Doppelbindung in der Gruppe R1 kann gewünschtenfalls mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-Aktivkohle, reduziert werden.
Verbindungen der Former XVTI können"aus 'Verbindungen der
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/ /O
Formel XV durch Überführung in ein Ketal durch Umsetzung mit einer Mono- oder Dihydroxy-Verbindung in Gegenwart eines Säurekatalysators und anschließender Umsetzung mit einer Metallalkyl-Verbindung, beispielsweise Butyllithium und nachfolgender Behandlung mit Dimethylformamid, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei tiefer Temperatur (unterhalb von -600C) in einem Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt.
Andererseits können Verbindungen der Formel XV durch Behandlung einer Verbindung der Formel XVIII mit einer Metallalkyl-Verbindung, beispielsweise Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIX, worin R1- ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet und R4 die vorstehend genannte Bedeutung hat, hergestellt werden.
CN
R_
(xvni)
(IXX)
R,
(d(2)) Die Eliminierung von R7OH aus Verbindungen der Formel X wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer starken Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise zwischen 100° und 2000C, zweckmäßigerweise bei 125° bis 1500C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel X können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel. XX
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/Λ '
V'/'όΰ U
Br
(XX)
CH CH NR R
mit CH=CHCO2R1, hergestellt werden, worin X und R„ bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben und CO3R _ einen Ester oder eine Arnidgruppe darstellt. Diese Reaktion wird bequemerweise in Gegenwart eines Katalysators, bestehend aus Palladiumacetat und einem Triarylphosphin, und in Gegen-, wart eines tertiären Amins, zweckmäßigerweise eines wasserlöslichen tertiären Amins, wie N-Ethylmorpholin, durchgeführt. Die Verbindung der Formel XX wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XVIII mit einer Metallalky!-Verbindung, wie Butyllithium, und anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXI
CCH2CH2NR2R3 (XXI)
hergestellt. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise bei tiefer Temperatur durchgeführt, beispielsweise zwischen -90° und -300C, bequemerweise zwischen -70° und -4 00C, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, und unter einer "inerterr Atmosphäre". "~~~"— — ..-...- _ — - -._ ........
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ι ι ο υ υ - 24 -
Die Verbindungen der Formel X können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXII
CHO
(XXII)
R4
mit Malonsäure hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in Pyridin in Gegenwart einer Base, beispielsweise Piperidin, bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise zwischen 50° und 1000C, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XXII können durch Umsetzung von 2-Brom-6-{1,3-dioxolan-2-yl)pyridin oder 1-Brom-3-(1,3-dioxolan-2-yl)benzol mit einer Verbindung der Formel XXI gemäß der vorstehenden Beschreibung und anschließender wahlweiser Acylierung hergestellt werden.
Beispielsweise wird 2-Brom-6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin zweckmäßigerweise mit Butyllithium in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer niedrigen Temperatur, wie beispielsweise zwischen -80° und -400C, bequemerweise zwischen -60° und -700C, in einer inerten Atmosphäre , wie Stickstoff, vor der Zugabe der Verbindung der Formel XXI vermischt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise zwischen -80°.und -400C, und zweckmäßigerweise zwischen -70° und -6O0C in einer inerten Atmosphäre, bequemerweise Stickstoff, durchgeführt.
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sj
(d(3)) Die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit einem Amin HNR-R-, wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Palladium-Katalysators durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer erhöhten Temperatur, wie beispielsweise zwischen 20° und 1000C, zweckmäßigerweise zwischen und 800C, und bequemerweise zwischen 50° und 700C, durchgeführt. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise mit einem Ester einer Verbindung der Formel XI durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel XI können zweckmäßigerweise durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, worin Ro eine Hydroxylgruppe darstellt. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise unter Verwendung des entsprechenden Acylanhydrids in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, durchgeführt. Die Verwendung von 4-N,N-Dimethylaminopyridin als ein Katalysator hat sich als zweckmäßig zur Förderung dieser Reaktion erwiesen. Die Herstellung der Hydroxy!verbindungen wird zweckmäßigerweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einem Grignard-Reagens CH2=CHMgHaI durchgeführt, worin Hai ein geeignetes Halogenatom" ist, wie beispielsweise Brom. Diese Reaktion wird unter Bedingungen durchgeführt, die üblicherweise für Grignard-Reaktionen verwendet werden, beispielsweise in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und sie kann vorteilhafterweise in Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt werden, wodurch Divinylzink erzeugt wird, welches mit der Verbindung nach Formel IX in situ reagiert.
e) Die Isomerisierung einer Verbindung der Formel XII wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Überschusses eines molaren Äquivalents einer starken Säure, zweckmäßigerweise einer starken Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, bei einer erhöhten Temperatur, z.B. zwischen 50° und 1600C, z-wec-kmäßi gerweise - -zwischen ..4-2 5·°- und 1 5.0° G-/ durchgeführt-.- - -
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u .\j. -26-
Die Verbindungen der Formel XII können als Nebenprodukte in einigen der Verfahrensmethoden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I hergestellt und können aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Trennungstechniken erhalten werden, wie beispielsweise durch Chromatographie oder durch Techniken, die auf Löslichkeitsdifferenzen zwischen den beiden Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel beruhen, wie beispielsweise gefunden wurde, dass bei der Herstellung einer Verbindung der Formel IV als freie Base es häufig zweckmäßig ist, den entsprechenden Ester herzustellen und diesen dann zu verseifen, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in einem C. _.-Alkane-1, wie Ethanol, um die Säure zu erhalten.
Die Reduktion einer oder zweier Doppelbindungen, d.h. die Reduktion der Doppelbindung, die in der Gruppe NR_R-, endet, oder die Reduktion ihrer Doppelbindung in der Carboxy-Seitenkette kann zweckmäßigerweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, z.B. Platin auf Aktivkohle , durchgeführt werden. Die Herstellung von Estern oder Amiden aus den entsprechenden Carbonsäuren, und umgekehrt, kann in entsprechender Weise nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln VI bis XXII , die neu sind, bilden einen wichtigen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Die Zwischenprodukte der Formeln VI bis XII sind bevorzugte Zwischenverbindungen, während diejenigen der Formeln VII, IX, X und XII insbesondere bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für dieselben Indikationen wie Triprolidin verwendet werden, nämlich zur Erleichterung von Symptomen der Nasenverstopfung aufgrund von Erkältungen und vasomotorischer Rhinitis und zur sympatomati-"sehen Kontrolle von allergischen Bedingungen einschließlich
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α / / j υ υ - 27 -
Nasalallergie, perennierender Rhinitis, Nesselsucht, angioneurotischer Ödeme, allergischer Bindehautentzündung, Nahrungsmittelallergie, Arzneimittel- und Serum-Reaktionen, Insektenbissen und -stichen und Desensibilisierungs-Reaktionen. Die Verbindung kann auch eingesetzt werden bei Zuständen, die auf ihre juckreizlindernde Wirksamkeit ansprechen einschließlich allergischer Dermatosen, Neufodermatitis, anogenitalem Pruritus, und Hautjucken von nicht spezifischer Herkunft, wie Ekzeme, und aus spezifischem Grund, wie Windpocken, Lichtempfindlichkeit und Sonnenbrand. Die vorliegende Erfindung schafft somit ein Verfahren zur symptomatischen Behandlung allergischer Zustände durch Verabfolgung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Formel I. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Gegenwirkung von endogen freigesetztem Histamin durch Verabfolgung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Formel I zur Verfügung. Es hat sich gezeigt, daß einige der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen im wesentlichen von beruhigenden Wirkungen frei sind und geringe oder überhaupt keine anticholinergischen Effekte zeigen.
Die Menge der aktiven Verbindung, die bei den obigen Zuständen zur Behandlung erforderlich ist, hängt ab von der ausgewählten Verbindung, dem Verabfolgungsweg, dem Zustand und dem zu behandelnden Säugetier und liegt letztlich im Entscheidungsbereich des Arztes. Eine zweckmäßige orale Dosis der aktiven Verbindung für ein Säugetier liegt im Bereich von 0,003 bis 1,0 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von 0,04 bis 0,24 mg/kg. Ein Beispiel für eine typische Dosis für einen menschlichen Empfänger der Verbindung A (vgl. nachfolgendes Beispiel 1 und Tabelle I) ist 0,12 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Die gewünschte tägliche Dosis wird vorzugsweise in Form von -eins- bis- sechs—kleineren.. Dosen_A die nach Bedarf während des
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£ *4 / / ο υ υ - 28 -
ganzen Tages in geeigneten Intervallen verabfolg werden, dargereicht. Wenn drei Unterdosen der Verbindungen nach Formel I verwendet werden, liegt .jede vorzugsweise im Bereich von 0,014 bis 0,08 mg/kg Körpergewicht; beispielsweise beträgt eine typische Unterdosis einer derartigen Verbindung für einen menschlichen Empfänger zwischen 1 und 20 mg, beispielsweise 4 oder 8 mg.
Während es möglich ist, eine Verbindung der Formel I allein als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel I als eine pharmazeutische Formulierung darzureichen. Diese sind sowohl in der Veterinärmedizin als auch in der Humanmedizin anwendbar, wobei diese Formulierungen eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und gegebenenfalls anderen therapeutischen Bestandteilen enthält. Beispielsweise kann die aktive Verbindung mit einem sympathomimetischen Mittel, wie dem Dekongestionsmit.tel Pseüdoephidrin, einem hustenreizmildernden Mittel wie Codein, einem Analgetikum, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Antipyretikum oder einem Ezpectorans formuliert werden. Die Träger müssen pharmazeutisch verträglich sein in dem Sinne, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger nicht schädlich sind.
Zu den Formulierungen gehören solche, die zur oralen, rektalen, äußeren, nasalen, ophthalmologischen oder parenteralen (einschließlich subkutaner, intramuskulärer und intravenöser) Verabfolgung geeignet sind.
Die Formulierungen können geeigneterweise in Einheitsdosis-Form dargereicht werden und können nach beliebigen bekannten Verfahren in der Pharmazie hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt ein, die aktive Verbindung in Assozitation mit einem "Träger ' zu" "bringen",'""der' einen
-
*· —r ι t \s \s *& _29-
oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem die aktive Verbindung einheitlich und innig in Assoziation mit einem flüssigen Träger oder mit einem feinverteilten festen Träger oder beiden gebracht wird und-anschließend gegebenenfalls das Produkt zu den gewünschten Formulierungen gestaltet wird.
Die Formulierungen, die für die orale Verabfolgung geeignet sind, können als gesonderte Einheiten, wie Kapseln, Gelatinekapseln, Tabletten oder Pastillen (lozenges) dargereicht werden, wovon jede Form eine vorbestimmte Menge einer aktiven Verbindung (hierin angegeben als eine Verbindung der Formel I) enthält, als ein Pulver oder Granulen, oder als eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit, wie einem Sirup, Elixier, Emulsion oder einem Kräutertrank (draught).
Eine Tablette kann durch Verdichten oder Gießen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können hergestellt v/erden, indem sie in einer geeigneten Maschine gepreßt werden, wobei die aktive Verbindung in einer rieselfähigen Form vorliegt, wie als Pulver oder Granulen, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Antizerfallmittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel vermischt wird. Gegossene Tabletten, die aus einem Gemisch der pulverisierten aktiven Verbindung mit einem geeigneten Trägermittel bestehen, können durch Gießen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Ein Sirup kann durch Zugabe der aktiven Verbindung zu einer konzentrierten, wäßrigen Lösung eines Zuckers, beispielsweise Sucrose, hergestellt werden, wozu zusätzlich beliebige Zusatz-Bestandteile zugesetzt werden können. Derartige Zu-
^ satz-Bestahdteile' können Geschmacksstoffe, "ein Mittel
zur Hem-
mung der Kristallisation des Zuckers oder ein Mittel zur Verbesserung der Löslichkeit eines beliebigen anderen Bestandteils, wie beispielsweise ein mehrwertiger Alkohol, z.B. Glycerin oder Sorbitol, und geeignete Konservierungsstoffe umfassen.
Formulierungen zur rektalen Verabfolgung können als ein Suppositorium mit einem üblichen Träger, wie Kakaobutter oder hydrierten Fetten oder hydrierten Carbonfettsäuren dargereicht werden.
Für die parenterale Verabfolgung geeignete Formulierungen umfassen geeigneterweise eine sterile wäßrige Präparation der aktiven Verbindung, die vorzugsweise mit dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
Nasenspray-Formulierungen umfassen gereinigte wäßrige Lösungen der aktiven Verbindung mit Konservierungsmitteln und isotonischen Mitteln. Derartige Formulierungen sind auf einen pH-Wert und auf einen isotonischen Zustand eingestellt, der mit den Nasenschleimhaut-Membranen verträglich ist.
Ophthalmologysehe Formulierungen werden durch ein ähnliches Verfahren wie das Nasenspray hergestellt, mit der Ausnahme, daß der pH-Wert und die isotonischen Faktoren eingestellt werden, um mit den entsprechenden Werten für das Auge übereinzustimmen.
Formulierungen für die äußere Auftragung enthalten die aktive Verbindung in einem oder mehreren Medien gelöst oder suspendiert, wie in Mineralöl, Petroleum, mehrwertigen Alkoholen oder anderen Grundlagen, die für pharmazeutische Formulierungen zur äußeren Auftragung verwendet werden. Die Zugabe anderer zusätzlicher Bestandteile, vide infra, kann wünschenswert -sein , ...._.....
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/JU
Zusätzlich zu den bereits erwähnten Bestandteilen können die Formulierungen ferner einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile unter Verdünnungsmitteln, Puffern, Geschmacksstoffen, Bindemitteln, Antizerfallsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Verdickern, Gleitmitteln, Konservierungsmitteln (einschließlich Antioxidatien) und ähnlichen umfassen.
Ausführungsbeispiele:
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sind in keiner Weise als Begrenzung der Erfindung gedacht. Alle angegebenen Temperaturen sind Celsius-Grade.
Beispiel 1
(S)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl-(2-pyrid?7-l)-acrylsäure (Verbindung A)
Butyllithium (50 ml, 1,65 M in Hexan) wurde unter Stickstoff einer gerührten Suspension'von 2,6-Dibrompyridin (19,5 g) in trockenem Ether (200 ml) bei -50°C zugesetzt. Nach 0,75 Stunden wurde eine Lösung- von 4-Tolunitril (10 g) in Ether (50 ml) zugesetzt; das Rühren wurde bei -50 C für 3 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Gemisch auf -30 erwärmen gelassen und mit Chlorwasserstoffsäure (200 ml, 2 M) behandelt. Der ausgefallene Peststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert. Das 2-Brom-6-(4-toluoyl)pyridin bildete farblose !Tadeln (12,2 g), Schmelzpunkt 97 bis 980C.
Ein Gemisch von 2-3rom-6-(4-toluo2/-l)pyridin (200 g), Ethylenglykol (85 ml), p-Toluolsulfonsäure (32 g) und Benzol (11 ml)
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wurden unter einem Dean-Stark-Abscheider gekocht, bis die Wassersammlung sehr langsam geworden war - (etwa 20 ml wurden in 16 Stunden gesammelt).
Die gekühlte Lösung wurde in Eis/Wasser, welches Natriumcarbonat (100g) enthielt, unter Rühren eingegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 500 ml eingedampft. Beim Abkühlen ergab sich eine erste Ausbeute von 2-(6-Brom-2-pyridyl)-2-(4-tolyl) 1,3-dioxolan (Verbindung 1), Schmelzpunkt 113 bis 1140C (170 g). Die Verdünnung mit Petrolether ergab eine zweite Ausbeute, Schmelzpunkt 109 bis 112° (34 g). Der Rückstand nach dem Verdampfen (31 g) wurde rückgeführt.
Eine Lösung der Verbindung 1, vide supra, (70 g) in trockenem Toluol (800 ml) wurde tropfenweise während 5 Stunden in eine gerührte Lösung von Butyllithium (1,6 M in Hexan, 200 ml) und Toluol (200 ml) bei -65 bis -72° unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach weiteren 30 Minuten bei -70° wurde trockenes DirneLhylformamid (40 ml) während 35 Minuten zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei -70° bis -60° fortgesetzt.
Es wurde Chlorwasserstoffsäure (2N, 400 ml) zugesetzt, wobei ein Temperaturanstieg auf etwa -10° zugelassen wurde. Nach 30 Minuten wurde 2N Ammoniak (ca. 90 ml) zu einem pH-Wert von 7 bis 8 zugesetzt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Flüssigkeiten wurden mit Eis/Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck unterhalb von 50° eingedampft. Der Aldehyd, 2-(6-Formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxolan (63,9 g) kristallisierte bei Aufrechterhaltung von 3° aus, Schmelzpunkt 52 bis 63°.
Der zuvor hergestellte Aldehyd (2,5 g) wurde in 1,2-Dimethoxy-"ethan (TO "ml)"gelöst und zu einer Lösung des Phosphonat-
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L· H / / sJ U W - jj -
Carbanions gegeben, welche aus Triethylphosphonoacetat (2 g) und-Natriumhydrid (0,22 g) in demselben Lösungsmittel hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit Ether (25 ml) verdünnt und mit Chlorwasserstoffsäure (5 ml, 2M) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Ethanol, welches konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (3 ml) und Wasser (3 ml) enthielt, gelöst. Nach dem Erhitzen auf einem Dampfbad für 10 Minuten wurde die Lösung mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat-Lösung alkalisch eingestellt, und mit Ether extrahiert. Beim Eindampfen wurde (E)-3-(6-(4-Toluoyl)-2-pyridyl)acrylät (Verbindung 2) erhalten, welche aus Cyclohexan in Form farbloser Plättchen (1 g) auskristallisierte, Schmelzpunkt 108 bis 111°.
Butyllithium (10 ml, 1,64 M in Hexan).wurde unter Stickstoff zu einer gelösten Suspension von Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (7,2 g) in wasserfreiem Toluol (75 ml) gegeben. Nach 0,5- Stunden wurde Verbindung 2, vide supra, (4,8 g) in Toluol (50 ml) hinzugesetzt. Die Suspension, die ursprünglich orangefarben war, wurde tief purpurfarben, und ging dann langsam während 2 Stunden unter Erhitzen auf 75° in Gelb über. Die gekühlte Lösung wurde mit Ether (150 ml) verdünnt und mit Chlorwasserstoffsäure (50 ml, 2M) behandelt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether gewaschen, und mit Kaliumcarbonat (Eis) basisch eingestellt und mit Ether extrahiert. Das durch Eindampfen erhaltene Gemisch von isomeren Estern wurde in Ethanol (100 ml), welches Natriumhydroxid-Lösung (20 ml, 1 M), enthielt, gelöst und teilweise auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck für 5 Minuten eingedampft. Die restliche wäßrige Lösung wurde mit Schwefelsäure (20 ml, 0,5 M) neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit heißem Isopropanol (3 χ 50 ml) extrahiert und die Extrakte wurden eingeengt, bis Kristallisation' auftxatv-Die- (E) ---3—{6- B-Pyr-ro-lidino—T—(-4—tol-y-l-)-p-r-op---
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//ου y -34 -
-lE-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure (Verbindung A) schmolz nach ümkristallisation aus Isopropanol bei 222° (Zersetzung).
Beispiel
3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)-propionsäure (Verbindung B)
Eine Lösung der Verbindung 2, vide supra, (3g) in Alkohol (100 ml), die Raney-Nickel (1 g) enthielt, wurde unter Wasser stoff atmosphäre bei Raumtemperatur und Druck gerührt, bis die berechnete Menge an Wasserstoff absorbiert worden war (ca. 45 Minuten). Der reduzierte Ester wurde durch Filtrieren gewonnen und eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Petrolether als Eluationsmittel gereinigt. Die Behandlung dieses Esters mit Wittig-Reagens nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 mit anschließender Verseifung ergab ein Gemisch von zwei isomeren Säuren, welche durch fraktionierte Kristallisation aus Ethylacetat/Petrolether-Gemischen getrennt wurden. Das weniger lösliche E-Isomere, 3-(6-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)-prop-iE-enyl)-2-pyridyl)propionsäure (Verbindung B), schmolz bei 156 bis 157°.
Beispiel
(E)-3-(6-(3-Dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-IE-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure (Verbindung C)
Die Behandlung der Verbindung 2, vide supra, mit einem Wittig-Reagens, welches aus Triphenyldimethylaminoethylphosphoniumbromid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhalten worden war, ergab ein Gemisch von isomeren Säuren, welche durch fraktionierte Kristallisation aus Ethylacetat getrennt wurden. Das
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weniger lösliche Ε-Isomere, (E)-3-(6-(3-Dimethylamine-1 (4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure (Verbindung C), wurde durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt, Schmelzpunkt 222 bis 225° (Zersetzung).
Beispiel
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure
Ein Gemisch von 2-Brom-6-(4-toluoyl)pyridin (56 g), Ethylacrylat (25 ml), Triethylamin (30 ml), Palladium(II)acetat (0,4 g) Triphenylphosphin (0,9 g) und Acetonitril (50 ml) wurde in einen Autoklaven gegeben und unter Rühren für 6 Stunden auf 150° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Festprodukt zerbrochen, mit Wasser und Alkohol gewaschen, und aus Alkohol umkristallisiert, wobei sich Verbindung 2 (51 g) in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112° ergab.
Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (72 g) wurde in trockenem Toluol (750 ml) unter Stickstoff suspendiert, in Eis gekühlt, und 15 Minuten mit Butyllithium (100 ml, 1,6 M in Hexan) behandelt. Das Bad wurde entfernt und das Rühren wurde für 6 Stunden fortgesetzt. Unter Eiskühlung wurde erneut Verbindung 2, vide supra, (48 g) in trockenem Toluol (500 ml) gelöst, während 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde sodann in einem Bad für 2 Stunden auf 75° erhitzt. Am nächsten Tag wurde unter Eiskühlung Chlorwasserstoffsäure (500 ml, 2M) zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ether gewaschen, mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt (Eis) und mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde ein Gemisch von basischen Estern (46 g) erhalten. Konzentrierte Schwefelsäure (75 ml) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde in ein Ölbad bei 150° eingetaucht und für 5 Minuten gerührt. Nach raschem Abkühlen wurde das Gemisch vorsichtig in Methanol (500 ml) eingegeben. Nach 1-stündigem
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Sieden unter Rückfluß wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf 200 ml eingeengt, auf überschüssiges Eis gegossen und mit Ammoniumhydroxid basisch eingestellt. Die Extraktion mit Ether, Trocknen der gewaschenen Extrakte und Eindampfen ergab ein dunkles Öl (39 g). Ethanol (750 ml) und Natriumhydroxid-Lösung (150 ml, 1M) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck erhitzt, um die Alkohole so schnell wie möglich abzuziehen. Zu-der verbleibenden wäßrigen Lösung wurde Schwefelsäure (150 ml, 0,5M) zugegeben und die neutrale Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der verbleibende trockene Feststoff wurde mit heißem Isopropanol extrahiert (4 χ 200 ml) Teilweises Eindampfen und Kühlen führte zu 19 g (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure, Schmelzpunkt 220° (Zersetzung).
Beispiel
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-iE-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure
Eine Lösung von 2-Brom-6-(1,3-dioxolan-2-yl)pyridin (91 g) in Toluol (50 ml) wurde unter Stickstoff zu einem gerührten Gemisch von Butyllithium (260 ml, 1,6M) und Toluol (1,1 1) bei einer Temperatur zwischen -60 und -70° gegeben. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 1-Pyrrolidino-3-(4-tolyl)propan-3-on (hergestellt aus 85 g des entsprechenden Hydrochlorids und getrocknet) in Toluol (200 ml) bei -70° zugesetzt und das Gemisch wurde für weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde auf -20° erwärmen gelassen und sie wurde mit Chlorwasserstoffsäure (510 ml, 2M) behandelt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ether gewaschen, mit Natriumhydroxid-Lösung (1OM)'basisch eingestellt bei 0° und mit Toluol extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte wurde ein Öl (120 g) erhalten. Dieses wurde in Chlor -
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Wasserstoffsäure (200 ml, 2M) gelöst und auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Kühlen, Basifizieren und erneutes Isolieren ergab 2-(1-Hydroxy-3-pyrrolidino-i-(4-tolyl)propyl)pyridin-6-aldehyd als ein Öl (115g). Der rohe Aldehyd wurde in Pyridin (133 ml) gelöst und mit Malonsäure (58 g) in Gegenwart von Piperidin (2 ml) für eine Stunde unter Rückfluß umgesetzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in einem geringen Volumen an Eisessig, verdünnt mit Wasser (2 1), gelöst und bei 0° zur Seite gestellt, um zu kristallisieren. Das feste Produkt wurde verestert mit Methanol und Schwefelsäure und ergab Methyl-(E)-3-(6-(1-hydroxy-3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)propyl)-2-pyridyl)acrylat als ein dunkles Öl (27 g). Eine kleine Probe, die aus Petrolether in Form farbloser Prismen kristallisierte, zeigte einen Schmelzpunkt von 75 bis 77°. Ein Gemisch des rohen Esters (25 g) und konzentrierter Schwefelsäure (50 ml) wurde in einem Ölbad auf 160° für 20 Minuten.erhitzt. Die erneute Isolierung und Verseifung nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ergab (E)-3-(6-(3-Pyrrolidirio-1-(4-tolyDprop-IE-enyl)-2-pyridyl) acrylsäure als fast weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219° (Zersetzung). Eine weitere Umkristallisation aus Isopropanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 222 bis 223°.
Beispiel
6-(3-Pyrrolidino-T-(4-tolyl)prop-1E-enyl)pyridin-2-carbonsäure
Eine Lösung der Verbindung 1 (7g) in trockenem Toluol (80 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Butyllithium (1,6M in Hexan, 20 ml) gegeben und auf unter -60° gekühlt. Nach 3 Stunden bei dieser Temperatur wurde festes Kohlendioxid (25 g) zugesetzt. Das
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Gemisch wurde auf 10° erwärmen gelassen, mit Chlorwasserstoff säure (2M, 20 ml) behandelt und von einer geringen Menge an Feststoff (3) abfiltriert. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und eingeengt, wobei ein Öl (7g) verblieb. Dieses wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten mit 6M Chlorwasserstoff säure (10 ml), die eine hinreichende Menge Alkohol enthielt, um eine klare Lösung zu ergeben, erhitzt. Kühlung und Verdünnung mit Wasser ergab einen gummiartigen Feststoff, der aus Wasser in farblosen Nadeln kristallisierte, Schmelzpunkt 151.bis 153°. (Die Behandlung des Feststoffes 3 mit Chlorwasserstoff säure lieferte weitere 0,9 g desselben Materials.) Die Veresterung dieser Säure mit Ethanol/Schwefelsäure erbrachte nach der üblichen Aufarbeitung Ethyl-6-(4-tolyl)pyridin-2-carboxylat (Verbindung 4) (2,8 g) als ein farbloses Öl, welches langsam kristallisierte.
Die Behandlung von Verbindung 4 mit dem Wittig-Reagens, welches aus Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erhalten wurde, ergab nach der-Verseifung ein Gemisch zweier geometrischer Isomeren, die durch Extraktion mit heißem Ethylacetat getrennnt wurden. Das unlösliches Ε-Isomer (die Titelverbindung) zeigte nach Umkristallisation aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 200 bis 202°. Die Abkühlung der Ethylacetat-Lösung aus Beispiel 3 führte zur Kristallisation des löslicheren Z-Isomers, Schmelzpunkt 187 bis 189°.
Beispiel
(E)-3-(6-Pyrrolidino-1-(4-trifluorme thylphenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure
2-Brom-6-(4-trifluormethylbenzoyl)pyridin, Schmelzpunkt 66 bis 68° (hergestellt aus 2,6-Dibrompyridin und 4-Trifluormethylbenzonitril nach dem Verfahren gemäß"Beispiel Ti"wurde"
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nach dem Verfahren gemäß Beispiel 4 überführt in (E)-Ethyl-3-/"6-(4-trifluormethylbenzoyl)-2-pyridy1/acrylat, Schmelzpunkt 129 bis 132°. Weitere Behandlung mit Wittig-Reagens nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 ergab nach der Verseifung und Kristallisation aus Isopropanol die (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino)-(4-trifluormethylphenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure, Schmelzpunkt 223 bis 225° (Zerstzung).
Beispiel 8
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidine—1 -(4-methoxyphenyl)prop-1E-enyl·)-2-pyridyl)acrylsäure
4-Methoxybenzonitril wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 in 2-Brom-6-(4-methoxybenzoyl)pyridin überführt, Schmelzpunkt 116 bis 118°, und anschließend in (E)-Ethyl-3-(6-(4-methoxybenzoyl)-2-pyridyl)acrylat, Schmelzpunkt 99 bis 100°, und weiter in (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-methoxyphenyl)-prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure überführt, welche farblose Kristalle aus Isopropanol bildete, Schmelzpunkt 231 bis 23 2° (Zersetzung).
Beispiel
(E)-3-(6-(1-Phenyl-3-pyrrolidinoprop-IE-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 wurde Benzonitril mit 2,6-Dibrompyridin zum 2-Brom-6-benzoylpyridin umgesetzt, Schmelzpunkt 56 bis 62°, welches durch weitere Verarbeitung zum (E)-Ethyl-3-(6-benzoyl-2-pyridyl)acrylat führte, Schmelzpunkt 34 bis 36°. Die Behandlung mit Wittig-Reagens ergab sodann (E)-3-(6-(1-Phenyl-3-pyrrolidinoprop-IE-enyl)-2-pyridyl) acrylsäure, welche beim Auskristallisieren- aus Ethylacetat weiße Prismen bildete, Schmelzpunkt 180 bis 182° (Zersetzung)
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Beispiel 1_0
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)-acrylamidoxalat
Eine Lösung der Verbindung A (1,75 g) (aus Beispiel 1) in trokkenem Dichlormethan (15 ml), welche N-Methylmorpholin (0,31 g) enthielt, wurde auf -20° gekühlt und mit Isobutylchlorformiat (0,45 g) behandelt. Nach 2 Minuten wurde ein langsamer Strom von Ammoniakgas für 10 Minuten eingeleitet. Das Gemisch wurde bei 0° für eine Stunde gerührt und mit Wasser (10 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Behandlung des verbleibenden Amids (1,4 g) mit Oxalsäure (0,3 g) in Isopropanol ergab die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt 198 bis 199° (Zersetzung).
Beispiel 1J_
Ethyl-(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-IE-enyl)-2-pyridyl)acrylatoxalat
Eine Lösung der Verbindung A (0,5 g) (aus Beispiel 1) in Ethanol (25 ml), welche Schwefelsäure (0,5 ml) enthielt, wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden erhitzt und anschließend rasch unter vermindertem Druck auf 10 ml eingedampft. Die Lösung wurde mit Eis und überschüssiger Ammoniaklösung behandelt und mit Ether extrahiert. Die Zugabe von Oxalsäure (0,13 g) in Ethanol (5 ml) zu der getrockneten etherischen Lösung ergab einen Niederschlag des Oxalatsalzes, welches aus Ethylacetat in Form von weißen Prismen auskristallisierte, Schmelzpunkt 155 bis 156°.
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Beispiel 12
(E)-3-(6-(1-(4-Chlorphenyl)-3-pyrrolidinoprop-IE-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 5 wurde 1 -(4-Chlorphenyl) 3-pyrrolidinopropan-i-on in die Titelverbindung überführt, welche weiße Kristalle beim Auskristallisieren aus Isopropanol bildete, Schmelzpunkt 218 bis 2 20°.
Beispiel 1_3
3-(6-(3-Pyrrolidinc—1-(4-tolyl)prop-iE-enyl·)-2-pyridyl)prop-2E-enamidoessigsäure
Eine Lösung von Isobutylchlorformiat (1,44 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde zu einer gerührten und gekühlten (-25°) Lösung der Verbindung A (3,85 g) in Dichlormethan (30 ml), die N-Methylmorpholin (1,1 g) enthielt, gegeben. Nach 2 Minuten wurde eine Lösung von Glycinmethylesterhydrochlorid (1,25 g) und N-Methylmorpholin (1 g) in Dichlormethan (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für 1· Stunde bei 0° gehalten und sodann mit Kaliumbicarbonat-Lösung (12 ml, 2M) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene ölige Ester wurde verseift und die erhaltene Säure wurde aus wäßrigem Isopropanol kristallisiert. Die Titelverbindung bildete farblose Prismen, Schmelzpunkt 257 bis 258° (Zersetzung).
Beispiel 1_4
(E)-3-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)benzoesäure
Eine- gerührte und - gekühlte -Suspension- von- Tripheny 1- 2-pyrro—
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lidinoethylphosphoniumbromid (17,6 g) in Tetrahydrofuran (96 ml) wurde mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan (28 ml, 1,6M) in Portionen versetzt, wobei die Temperatur auf 0° gehalten wurde. Nach weiterem 30-minütigem Rühren bei 0° wurde eine Lösung von 3-Methoxycarbonyl-4'-methylbenzophenon (Smith, J. Amer. Chem. Soc, 1921, 4_3_, 1921) (10,16 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend für 18 Stunden auf 55° erhitzt. Der größte Teil des Tetrahydrofurans wurde unter vermindertem Druck verdampft, Wasser und verdünnte Chlorwasserstoffsäure wurden zugegeben und das Gemisch wurde·mit Ether gewaschen. Die klare wäßrige Lösung wurde mit 2N-Natriumcarbonat-Lösung basisch eingestellt und das niedergeschlagene Öl wurde mit Ether extrahiert. Die Reinigung durch Chromatographie über eine Siliciumdioxid-Säule mit einem Chloroform-Methanol (50:1)-Gemisch als Eluationsmittel ergab ein Gemisch der (E)- und (Z)-Formen von Methyl-3-(3-pyrrolidino-1 -(4-tolyl)-propy-1-enyl)benzoat in Form eines cremefarbigen Feststoffes (9,8 g).
Eine Lösung des voranstehenden Esters (1,34 g) in Ethanol (8 ml) und 2N-Natriumhydroxid-Lösung (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 2N-Chlorwasserstoffsäure (3 ml) wurde die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit siedendem Ethanol (2 χ 20 ml) extrahiert, wobei ein unlöslicher Rückstand verblieb, der mit Wasser gewaschen wurde und die (Z)-3- (3-Pyrrolidino-1-(,4-tolyl) prop-1-enyl) benzoesäure (300 mg) ergab, die aus Methanol in Form von farblosen Nadeln kristallisierte, Schmelzpunkt 238 bis 240° (Zersetzung) (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 205 bis 207°) . Der Ethanolextrakt wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich farblose Prismen (285 mg), Schmelzpunkt .210 bis 2.1.5°. (Zersetzung.) von (E) -3-(3-Pyrro.lidino-i - (4-_ tolyl)prop-1-enyl)benzoesäure ergaben (Hydrochlorid, Schmelz-
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punkt 180 bis 182°) . Weitere Mengen des individuellen Isomeren wurden durch geeignete Umkristallisation des Rückstands aus dem Filtrat erhalten.
Beispiel 1_5
(E)-3-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure
Eine gerührte Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (3 30 mg) in Ether (62 ml) wurde mit Methyl-3-(3-pyrrolidino-i-(4-tolyl) prop-1-enyl) benzoat · (Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren) (Beispiel 14) versetzt und das Gemisch wurde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser (0,33 ml) wurde zugesetzt, anschließend wurde Natriumhydroxid-Lösung (15 %, 0,33 ml)' und schließlich Wasser (1 ml) zugesetzt, und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das Etherfiltrat wurde eingedampft, wobei sich ein Öl (4,1 g) ergab, welches beim Abkühlen in Lösung in einem Gemisch von Ether und Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60°) Kristalle ablagerte (1,43 g); die Umkristallisation aus Leichbenzin (Siedepunkt. 60 bis 80°) ergab reinen (E)-3-(3-Pyrrolidino-1 -(4-tolyl)-prop-1-enyl)benzylalkohol in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 96 bis 97°. Das Ether-Leichtbenzin-Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Siliciumdioxid, Dichlormethan : Methanol : Triethylamin 98,5 : 1,25 : 0,25) abgetrennt, um mehr des obigen (E) -Isomers zu ergeben und auch (_Z)-3-(3-Pyrrolidino-i - (4-tolyl) prop-1-enyl) benzylalkohol, der farblose Prismen bildete, Schmelzpunkt 67 bis 69°, aus Leichtbenzin (Siedepunkt 60 bis 80°).
Eine gerührte Lösung des obigen (E)-3-(3-Pyrrolidino-1 -(4-tolyl)prop-1-enyl)benzylalkohols (1,1 g) in Dichlormethan (75 ml) .wurde mit Bariummanganat versetzt (Firouzabadi und Ghaderi, Tetrahedron Letters, 1978, 839) und das Gemisch wur-
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de für 7 Stunden bei 40° gehalten und anschließend bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehengelassen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich der rohe (E) -3- (3-Pyrrolidino-1 - (4-tolyl) prop-1 -enyl) benzaldehyd (1,09 g) ergab, der nicht weiter gereinigt wurde. Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (107 mg; 80 %-ige Öl-Suspension) in 1,2-Dimethoxyethan (3,7 ml) wurde mit Diethylmethoxycarbonylmethyl-phosphonat (740 mg) in 1,2-Dimethoxyethan (3,7 ml) versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine Lösung des obigen (E)-Aldehyds (1,09 g) in 1,2-Dimethoxyethan (3,7 ml) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wurde die Suspension mit Ether gewaschen, und die klare wäßrige Lösung wurde mit Natriumcarbonat-Lösung basisch eingestellt und das niedergeschlagene Öl wurde in Ether extrahiert. Die gewaschene und getrocknete Etherlösung wurde eingedampft, wobei ein Feststoff (800 mg) verblieb, der in Ethanol gelöst wurde und mit Girard-Reagens P (200 mg) für 1 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, Wasser und Ether wurden zugesetzt und der Etherextrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei Methyl-(E)-3-((E)-3-pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl)cinnamat verblieb, Schmelzpunkt 102 bis 107° (620 mg).
Dieser Ester (620 mg) wurde in Ethanol (7 ml) gelöst, 2N-Natriumhydroxid-Lösung (2,85 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2N-Chlorwasserstoffsäure (2,85 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Die Extraktion des festen Rückstandes mit Ethanol und das Eindampfen des filtrierten Extrakts führte zu einem Feststoff (600 mg), der aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert wurde, wobei sich leicht braunfarbene Tafeln mit einem Schmelzpunkt von 190° (Zer-"'" Setzung}- voir-(E) -3- ( (E)—3— Pyrrolidino— 1— (4-tolyl-}"-pr- op-1 -enyl) -
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zimtsäure ergaben. Die Verbindung bildete ein Hydrochlorid, Schmelzpunkt 240 bis 245° (Zersetzung).
Beispiel 1_6_
4-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl)benzoesäure
Unter den in Beispiel 14 beschriebenen Bedingungen wurde 4-Methoxycarbonyl-4'-methylbenzophenon (Smith, J. Amer. Chem. Soc, 1921, 4_3_, 1921) mit dem Phosphoran umgesetzt, welches aus Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid erhalten wurde, um ein Gemisch der (E)- und (Z)-Formen von Methyl-4-(3-pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)benzoat zu ergeben. Nach der Hydrolyse gemäß der Beschreibung in Beispiel 14 wurde das Säuregemisch durch Kristallisation aus Ethanol leicht getrennt, wobei sich (E)-4-{3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)-prop-1-enyl)benzoesäure in Form kleiner farbloser Prismen, Schmelzpunkt 235 bis 240° (Zersetzung) (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 250° (Zersetzung)) und (Z_)-4-(3-Pyrrolidino-1 - (4-tolyl) prop-1-enyl) benzoesäure in.Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 245 bis 250° (Zersetzung) (Hydrochlorid, Schmelzpunkt größer als 26O0C (langsame Zersetzung) ergab.
Beispiel 1_7
4-(3-Pyrrolidino-1 -(4-toIyI)prop-1-enyl)zimtsäure
Ein Gemisch von 4-Brom-4'-methylbenzophenon (Slootmaekers, Roosen und Verhulst, Bull. Soc. Chim. Beiges., 1962, 71,
446) (6,9 g) , Ethylacrylat (2,65 g) , Palladium(II)acetat (100 mg), Triphenylphosphin (225 mg) und Triethylamin (2,65 g) in Acetonitril (20 ml) wurde in einem korrosionsbeständigen Stahlautoklaven unter Stickstoffatmosphäre bei 155° für 5" Stunden' erturtztv Näcir dem Abkühlen" wurde' Wasser zugesetzt ~
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und der ausgefallene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei sich farblose Plättchen (2,5 g), Schmelzpunkt 105,5 bis 106,5°, von Ethyl-4-toluoylcinnamat ergaben. Eine weitere Menge desselben Materials (2,45 g) wurde durch Eindampfen der Mutterlauge und chromatographische Reinigung des Rückstands, der in Dichlormethan gelöst wurde, über eine Siliciumdioxid-Säule, isoliert.
Die Reaktion des vorstehenden Ketons (5,9 g) mit dem Phosphoran, welches aus Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (8,8 g) erhalten wurde, unter den im Beispiel 14 beschriebenen Bedingungen, ergab ein Rohgemisch der (E)- und (Z)-Formen von Ethyl-4-(3-pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl)cinnamat (4,3g).
Eine Lösung des obigen Rohester-Gemisches in Ethanol (43 ml) und 2N-Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach der Neutralisation mit 2N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wurde die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Ethanol zum Sieden erhitzt. Nach Entfernung des unlöslichen Natriumchlorids wurde das Filtrat gekühlt und lagerte Kristalle (1,1 g) von (E)-4 —((E) -3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure ab, welche aus Methanol als kleine farblose Prismen kristallisierten, Schmelzpunkt 225 bis 230° (Zersetzung) (Hydrochlorid, Schmelzpunkt ca. 250° (Zersetzung)). Die Ethanol-Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxid-Säule in Chloroform-Methanol (1:1)-Lösung chromatographiert, wobei sich reine (E)-4-( (Z_)-3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure (1,1 g) ergab, die aus Methanol in Form farbloser prismatischer Nadeln kristallisierte, Schmelzpunkt 210 bis 220° (Zersetzung) (Hydrochlorid, Schmelzpunkt 230 bis 235° (Zersetzung)).
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Beispiel 1_8
3- (3-Pyrrolidino-1 - (4-me-bhoxyphenyl·) prop-1 -enyl) zimtsäure
Unter den in Beispiel 17 beschriebenen Bedingungen führte die Umsetzung von 3-Brom-4'-methoxybenzophenon (Allen, Schumann, Day und Van Campen, J. Amer. Chem. Soc., 1958, JiO, 591) (14,6 g) mit Ethylacrylat (5,3 g) zu Ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)cinnamat, Schmelzpunkt -71 bis 71,5° (5,6 g)
Das vorstehende Keton (3,1 g) wurde mit dem Phosphoran, welches aus Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (4,4 g) erhalten worden war, unter den in Beispiel 14 beschriebenen Bedingungen umgesetzt, wobei sich ein Rohgemisch der (E)- und (^)-Formen von Ethyl-3-(3-pyrrolidino-1-(4-methoxyphenyl)prop-1-enyl)cinnamat (4,3 g) ergab.
Dieses Rohester-Gemisch wurde mit wäßriger ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung gemäß der Beschreibung in Beispiel hydrolysiert, um die gemischten Carbonsäuren zu ergeben. Das Gemisch wurde durch wiederholte Kristallisationen aus Ethanol oder einem Gemisch von Methanol und Ether getrennt und ergab (E)-3-((Z)-3-Pyrrolidino-i-(4-methoxyphenyl)prop-1-enyl) zimtsäure in Form kleiner farbloser Prismen, Schmelzpunkt 215 bis 220° (Zersetzung) und (E)-3-((E)-3-Pyrrolidino-i-(4-methoxyphenyl)prop-1-enyl)zimtsäure in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 220 bis 225° (Zersetzung).
Beispiel 1_9_
3-(3-Pyrrolidino-1-(4-chlorphenyl)prop-1-enyl)zimtsäure
3-Brom-4'-chlorbenzophenol (Schmelzpunkt 118 bis 119°, hergestellt aus 3-Brombenzoylchlorid und überschüssigem Chlor-
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benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid nach dem Verfahren von Smith (J. Amer. Chem. Soc, 1921, £3, 1921) (5,9 g) und Ethylacrylat (2,1 g) wurden unter den in Beispiel 17 beschriebenen Bedingungen umgesetzt, um Ethyl-3-(4-chlorbenzoyl)cinnamat (4,1 g) Schmelzpunkt 98 bis 99,5° zu erhalten. Das vorstehende Keton (2,1 g) wurde mit dem Phosphoran behandelt, welches von Triphenyl-2-pyrrolidinoethylphosphoniumbromid (2,9 g) erhalten wurde, nach dem Verfahren gemäß Beispiel 14, um ein Gemisch der (E)- und (^)-Formen von Ethyl-3-(3-Pyrrolidino-1-(4-chlorphenyl)prop-1-enyl)cinnamat (1,6 g) zu erhalten.
Das Estergemisch wurde unter Verwendung wäßriger ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung gemäß der Beschreibung in Beispiel 14 hydrolysiert. Das erhaltene Gemisch von Carbonsäuren (1,5 g) wurde auf einer Siliciumdioxid-Säule mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (1:1) getrennt, um (E)-3-((Z)-3-Pyrrolidino-i-(4-chlorphenyl)prop-1-enyl)zimtsäure, Schmelzpunkt 178 bis 1810C, und (E)-3-((E)-3-Pyrrolidino-i-(4-chlorpheriyl)prop-1-enyl)zimtsäure, Schmelzpunkt 193 bis 195°C, zu erhalten.
Beispiel 20 3-(3-Dimethylamino)-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure
Unter Verwendung der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren wurde 3-Brom-4'-methylbenzophenon (Ipatieff und Friedman, J. Amer. Chem. Soc, 1939, 6J_, 684) in Ethyl-3-(4-toluoyl)-cinnamat, Schmelzpunkt 86 bis 87°, und anschließend in ein Gemisch von (E)- und [Z)-Isomeren von Ethyl-3-(3-dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)cinnamat überführt. Die Hydrolyse dieses Estergemisches und die Trennung des Gemisches von Carbonsäuren durch Kristallisation ergab (E)-3-((E)-3-Dimethylamino-ΐ-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure, Schmelzpunkt
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200 bis 2050C, und (E)-3-([Z)-3-Dimethylamino-i-(4-tolyl) prop-1-enyl)zimtsäure, Schmelzpunkt 200 bis 205°C.
Beispiel 21
3-(3-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl)phenyl)propionsäure
Ethyl-3-(4-toluoyl)cinnamat (Beispiel 20) (3,0 g) in einer Lösung von Ethylacetat (90 ml) wurde mit Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators geschüttelt, bis etwas mehr als 1 molares Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) gelöst, Bariummanganat (14 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei 50° für 2 Stunden gerührt. Die filtrierte Lösung wurde eingeengt, wobei das reine Ethyl-3-(3-(4-toluoyl)-phenyl)propionat als ein gelbes Öl verblieb. (Ein mit verdünnter wäßriger alkoholischer Natriumhydroxid-Lösung hydrolys^ierter Teil ergab die entsprechende Carbonsäure, Schmelzpunkt 137 bis 138,5°) .
Nach den in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren wurden die voranstehenden Ketoester überführt mittels des Isomerengemisches von Ethyl-3-(3-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl) phenyl)propionat in (E)-3-(3-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)phenyl)propionsäure, Schmelzpunkt 138 bis 1400C und in [Z)-3-(3-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1-enyl)phenyl)-propionsäure, welche nicht in reiner Form isoliert wurde.
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Beispiel 22_
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure
Eine Lösung von Vinylmagnesiumbromid wurde unter Stickstoff aus Vinylbromid (5,9 g) und Magnesiumspänen (1,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) hergestellt. Diese eisgekühlte Lösung wurde unter Rühren mit wasserfreiem Zinkchlorid (3,74 g) versetzt und das Gemisch wurde unter N- für 2 Stunden bei Raumtemperatur oder darunter gerührt. Die erhaltene Lösung wurde von der Masse des unlöslichen anorganischen Materials abdekantiert und schrittweise in eine eisgekühlte und gelöste Suspension des Ketoesters (7,38 g) in THF (50 ml) eingegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 44 Stunden gerührt, nach welcher Zeit die Reaktion nahezu vollständig abgelaufen war. Unter Kühlen wurde 2N wäßrige HCl (50 ml) schrittweise zugegeben und das Gemisch wurde anschließend in Wasser (450 ml) eingegossen und das.Produkt wurde mit Ether (600 ml) extrahiert und der Extrakt mit Wasser (3 χ 250 ml) und mit Salzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde Ethyl-(E)-3-(6-/1 -(4-tolyl)-1-hydroxy-prop-2-enyl7-2-pyridyDacrylat als ein blaßbraunes Öl (8,7 g) , welches etwas rückständiges THF enthielt, erhalten.
Eine gerührte Lösung des obigen Carbinols (8,0 g) in Triethylamin (30 ml) wurde mit 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0,80 g) und anschließend mit Essigsäureanhydrid (8 ml) versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine weitere aliquote Menge von Essigsäureanhydrid (4 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde erneut über Nacht gerührt, nach welcher Zeit die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen war. Unter Eiskühlung wurde Ethanol (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
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Vf W - 51 -
für 30 Minuten gerührt. Nach Einengung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Ether (250 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 χ 50 ml), Wasser (50 ml) und Salzlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde eine dunkelrote gummiartige Masse (8,4 g) erhalten. Dieses Rohprodukt wurde sodann durch Trockensäulen-Chromatographie unter Verwendung von Siliciumdioxid (250 g) und Eluation mit Hexan/Ether (3:2) gereinigt. Die Vereinigung der entsprechenden Fraktionen und die Einengung unter vermindertem Druck ergab ein Produkt, welches bei dem Verreiben mit Hexan und Kühlen das Ethyl-(E)-3-6-(1 -(4-tolyl)-1-acetoxy-prop-2-enyl)-2-pyridylacrylat als einen hell-cremefarbenen Feststoff ergab (2,86 g, 31 %), Schmelzpunkt 99°C. Eine Probe wurde aus Hexan kristallisiert und ergab weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1000C.
Das obige Acetat (1,825 g) wurde in Acetonitril (15 ml) gelöst und mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (60 mg) und anschließend mit Triphenylphosphin (25 mg) und anschliessend mit Pyrrolidin (0,50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde sodann unter Stickstoff und Rühren für 2 Stunden auf 60 bis 650C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das. Gemisch in Wasser (100 ml) eingegossen und durch Zugabe von 2N wäßriger Chlorwasserstoff säure (20 ml) angesäuert und die Lösung wurde mit Ether (50 ml) extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde sodann durch Zugabe eines leichten Überschusses an wäßrigem Ammoniak neutralisiert und das Produkt mit Ether (100 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck wurde eine hellbraune viskose gummiartige Masse (1,85 g, 98 %) erhalten, die ein Gemisch von Stereoisomeren (E,E : E_Z = 58 :42) von Ethyl-3-(6---(3-Pyrrolidino-T-(4-tolyl) prop-*i-enyl) 2-pyridyl) acrylat darstellte.
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sJ \J
Dieses Produkt wurde mit 95 %-iger w/w Schwefelsäure (5 ml) vermischt und unter Rühren für 1 Stunde auf 130 bis 1350C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und in Ethanol (50 ml) eingegossen und die Lösung wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Das Volumen wurde sodann auf etwa die Hälfte durch Einengen unter vermindertem Druck reduziert und sodann wurde Wasser (100 ml) zugegeben und die Lösung wurde durch Hinzufügen eines leichten Überschusses an wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Das Produkt wurde mit Ether (100 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck wurde eine rote gummiartige Masse (1,17 g, 63 %) erhalten, die überwiegend aus dem E,E-Isomeren Ethyl-(E)-3-(6-(3-pyrrplidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylat bestand.
Der obige E,E-Ester (0,75 g) wurde in üblicher Weise durch Auflösen in Ethanol (15 ml) und Zugabe von 1N wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) hydrolysiert und anschließend wurde der Alkohol durch Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck abgezogen. Der gekühlte Rückstand wurde sodann mit 1N wäßriger Schwefelsäure (3 ml) versetzt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der trockene Rückstand wurde mit heißem Isopropanol (3 χ 4 ml) extrahiert und das gesamte Extrakt wurde in einem Kühlschrank gekühlt, wobei sich ein weißer Feststoff (112 mg) ergab, der aus Isopropanol (6 ml) kristallisiert wurde, um Kristalle der Titelverbindung (42 mg) zu ergeben.
Beispiel 23
Isomerisierung von Ethyl-(E) - (6-/~3-pyrrolidino-1-(4-tolyl) prop-1-Z-eny3j7-2-pyridyl) acrylat
Der obige Ester (13,9 g) wurde mit 90 %-iger w/w Schwefel-
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säure (28 ml) vermischt und das Gemisch wurde unter Rühren für 3 Stunden auf 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch schrittweise in Ethanol (300 ml) unter Kühlen eingegossen. Die Lösung wurde sodann unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt und unter vermindertem Druck auf annähernd ein Drittel ihres Volumens eingeengt und anschließend in überschüssiges zerstoßenes Eis eingegossen. Wäßriges Ammoniak wurde sodann zugegeben, um die freie Base freizusetzen, die mit Ether (500 ml) extrahiert wurde und der Extrakt, wurde mit Wasser (2 χ 250 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und nachfolgend getrocknet. Durch Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck wurde ein festes rotes Produkt erhalten (11,9 g, 85 %) , welches aus einem Gemisch mit Acetonitril (50 ml) bestand, und durch Abkühlen in dem Kühlschrank wurde ein fast weißer Feststoff erhalten, welcher abfiltriert wurde und mit einer geringen Menge an kaltem Acetonitril gespült wurde. Dieses Material (7,5 g) war im wesentlichen reines E,E-Isomer.
Beispiel 24
(E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure
Eine auf -500C gekühlte Lösung von 2,6-Dibrompyridin (52,14 g) in Toluol wurde unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre mit η-Butyllithium versetzt (130 ml einer 1,7OM Lösung in Hexan), wobei die Temperatur während der Zugabe bei -500C gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei -500C wurde eine Lösung von 3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)propan-1-on (hergestellt aus 50,72 g des entsprechenden Hydrochlorids und als azeotropes Gemisch getrocknet) in Toluol (150 ml) bei -500C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei -50° gerührt, bevor es sich auf -3 00C erwärmen konnte, und bei ..dieser...,.Temperatur..für.._1.,3..^Stunden ...gehajLten. Sodann, wurde Chlorwasserstoffsäure (2N, 300 ml) und anschließend Wasser
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/ / ο υ υ
(800 ml) zugesetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ether gewaschen und mit 2N Natriumhydroxid-Lösung basisch eingestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und zweimal aus SVM kristallisiert, um das 1 - (4-Tolyl)-1-(2-(6-brom)pyridyl)-3-pyrrolidino-i-propanol als weiße Kristalle (43,0 g), Schmelzpunkt 124°, zu ergeben.
Das obige Carbinol (43 g), Ethylacrylat (12,61 g), Palladiumacetat (0,518 g) , Triphenylphosphin (1,55 g) und N-Ethylmorpholin (140 ml) wurden vermischt und unter .Rühren für 5 Stunden auf 1450C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (800 ml) eingegossen und das Produkt wurde mit Lösungsbenzin (60 bis 800C) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Ethyl-(E)-3-(6-/1-(4-tolyl)-1 hydroxy-3-pyrrolidino/-2-pyridyl)acrylat als-ein rotes gummiartiges Produkt (41,6 g) zu erhalten.
Der obige Carbinolester (25,39 g) wurde mit 90 %-iger w/w Schwefelsäure (50 ml) vermischt und das Gemisch wurde unter Rühren für 3 Stunden auf 135°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Ethanol (760 ml) eingegossen und die Lösung wurde unter Rückfluß für 1,5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde sodann unter vermindertem Druck auf annähernd ein Drittel ihres Volumens eingeengt und sodann in Eis (1 Liter) eingegossen. Unter Kühlung wurde die Lösung durch Zugabe eines leichten Überschusses von wäßrigem Ammoniak neutralisiert und das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen roten Feststoff (21,1 g) zu ergeben, der aus einem Gemisch von Stereoisomeren (E,E : E,Z_ = 80 : 20) von Ethyl- (E) -3- (6-/3-pyrrolidino-1- (4-tolyl) prop-1E , z;-enyIj-2- pyridyl)acrylat bestand.
........__Da-s obige-- Estergemiseh---(45-- g)-wurde in Ethanol- (25-0--ml·)- ge- -
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24 77 3 0 0
löst und 1N wäßriges Natriumhydroxid (60 ml) wurde zugesetzt. Der Alkohol wurde sodann durch Rotationsverdampfung unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch Zugabe von 1N wäßriger Schwefelsäure (60 ml) neutralisiert und das Gemisch wurde durch Einengen unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit heißem Isopropanol (3 χ 75 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden gekühlt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung (4,57 g) zu ergeben. Eine zweite Ausbeute (0,6 25 g) wurde durch Einengen der Mutterlauge erhalten. Die vereinigten Ausbeuten wurden aus, Isopropanol kristallisiert.
Beispiel 2_5
6-(6-(3-Pyrrolidino-i-(4-tolyl)prop-1Z-enyl)-2-pyridyl)-hex-5E-ensäure
4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid (12,8 g) wurden unter Stickstoff in eine gerührte Lösung von Dimethylnatrium, welche aus Dimethylsulfoxid (30 ml) und Natriumhydrid (2,8 g einer 50 %-igen Öl-Suspension) hergestellt worden war, gegeben. Nach 5 Minuten, wurde eine Lösung von 2-(6-Formyl-2-pyridyl)-2-(4-tolyl)-1,3-dioxolan (9,9 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 2,5 Stunden auf 45° erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit Ether gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure (Eis) angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser sorgfältig gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das verbleibende Öl (20 g) wurde in Ethanol (100 ml), welches Chlorwasserstoffsäure (50 ml, 2M) enthielt, für.4 0 Minuten erhitzt. Die durch Eindampfen gewonnene rohe Säure wurde mit Methanol/Schwefelsäure verestert und der .Ester, wurde..durch... De st illation., gereinigt,. Siedepunkt-....
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200 bis 210°/0,2 mm. Die Behandlung dieses Esters mit Wittig-Reagens nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 erzeugte ein Gemisch von Säuren, unter welchen die Titelverbindung durch Kristallisation aus Ethylacetat in Form von fast weißen Prismen isoliert wurde, Schmelzpunkt 118 bis 121°.
Beispiel 26
6-(3-Dimethylamino-1-(4-methvlphenyl)propyl)-2-pyridin-carbonsäure
Eine gerührte Suspension von 2,6-Dibrompyridin (50 g) in trockenem Ether (500 ml), wurde unter Stickstoff bei -70° tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden mit einer Lösung von n-Butyllithium (145 ml, 1,55 M in Hexan) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde kurzzeitig auf -60° erwärmt und anschliessend erneut auf -70° abgekühlt. Eine Lösung von p-Tolualdehyd (26 ml) in Ether (200 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in Chlorwasserstoffsäure (1 Liter, 2,5 N) eingegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit drei Portionen Ether extrahiert.' Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und sodann eingeengt, um einen festen Rückstand (55,2 g) zu liefern, der aus Ethylacetat-Hexan (1:1) umkristallisiert wurde, um den <*-{6-3rom-2-pyridyl)-4-methyl-benzylalkohol in Form weißer Kristalle (41,1 g), Schmelzpunkt 79,5 bis 80°, zur Verfügung zu stellen.
NMR (80 MHz, CDCl3) (f 2,32 (S, 34), 4,32 (br S, 1H), 5,70
(br s, 1H), 7,05-7,57 (m, 7H)
Analyse für C13H-BrNO:
CHN Br
ber.: 56,13 4,35 5,04 . 28,73
gef.: ~* 56 ,1 5'"'"'"" 4 ,36 5,00 28,63
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^H ί i Ο Ό U - 57 -
Eine Lösung von ot- (6-Brom-2-pyridyl) -4-methy!benzylalkohol (41 g) in Methylenchlorid (200 ml) wurde in eine Suspension von Pyridiniumchlorchromat (53 g) in Methylenchlorid (200 ml) eingegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, worauf anschließend Ether (500 ml) zugegeben wurde. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand wurde mit vier zusätzlichen Portionen (150 ml) Ether gewaschen. Die vereinigten Etherlösungen wurden durch Florisil (500 g) geschickt und sodann eingeengt, um einen Feststoff zu liefern (37,7 g), der aus absolutem Ethanol umkristallisiert wurde, um das 2-Brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridin (32,1 g), Schmelzpunkt 95 bis 96°, zu ergeben.
NMR (80 MHz, GDCl3)6 2,43 (S, 3H), 7,23-8,10 (m, 7H).
Analyse für C13H BrNO:
C H N Br ber.: 56,54 3,65 , 5,07 28,94 gef.: 56,52 3,70 5,03 28,97
Eine Lösung von n-Butyllithium (71 ml, 1,55 M in Hexan) wurde tropfenweise während 1 Stunde in eine gerührte Suspension von (2-Dimethylaminoethyl)triphenylphosphoniumbromid (45,1 -g) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) unter Stickstoff eingegeben. Nach einer zusätzlichen Stunde bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2-Brom-6-(4-methylbenzoyl)pyridin (30 g) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (1 Liter) eingegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit zwei zusätzlichen Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um ein Öl zu ergeben,, welches sorgsam mit Hexan (500 ml) verrührt wurde. Das Hexan wurde dekantiert und eingeengt, um einf'G'emisch von' Isomeren Z- und Έ-~
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Alkenen in einem Verhältnis von etwa 55 : 45 / _Z : E zu ergeben. Die Isomeren wurden durch präparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Waters Prep 500) über Silikagel mit 95:5/Methylenchlorid:Methanol getrennt. (Z)-3-(6-Brom-2-pyridyl)-NjN-dimethyl-S-(4-methylphenyl)allylamin: Rf (Silikagel, Methanol) 0,37; NMR (60 MHz), CDCl3) & 2,23 (S, 6H), 2,28 (S, 3H), 3,11 (d, 2H), 6,20 (t, 1H), 6,95-7,5 (m, 7H).
(E)-3-(6-Brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylphenyl)-allylamin: Rf (Silikagel, Methanol) 0,53; NMR (60 MHz, CDCl3)CT 2,23 (S, 6H), 2,39 (S, 3H), 2,96 (d, 2H), 6,70-7,33 (m, 8H). Das Ε-Isomer wurde erneut chromatographiert (Silikagel, Ethylacetat, Prep 500), um eine Probe mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 660C zur Verfügung zu stellen.
Analyse für 1 C17H1, )BrN 2' 8 N 6 24 Br 3
1 C H OO ,4 2 24 ,1 2
ber. : 6 ,63 5 ,78 ,4 ,1
gef. : 6 ,64 5 ,82
Eine Lösung von E-3-(6-Brom-2-pyridyl)-N,N-dimethyl-3-(4-methylphenyl)allylamin (4,48 g) in absolutem Ethanol (150 ml) wurde während eines Zeitraums von 7 Tagen über 10 %-iger platinierter Aktivkohle hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert (Celite) und frischer Katalysator wurde viermal während der Reduktion zugesetzt. Wenn das Ausgangsmaterial verbraucht worden war (TLC), ergaben Filtrieren und Einengen ein Öl (3,8 g), welches chromatographiert wurde (Silikagel, Methanol) um das 2-Brom-6-(3-dimethylamino-1-(4-methylphenyl)propyl)pyridin (0,86 g) zu ergeben, TLC, Rf 0,25 (Siliciumdioxid, Methanol).
NMR (80 MHz, CDCl3) S 2,05-2,45 (m, 13H), umfaßt
2,18 (S, 6H) und 2,30 (S, 3H), 4,15 • .- -..--- .. (brm,-1H), 7,03.-7-,5.0 (-m-,--7H-) :
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f -J \J
Analyse für 1 C17H21I 3rN 2: 8 N 23 Br
1 C H 8 ,41 23 ,98
her. : 6 ,26 6 ,35 ,38 ,84
gef. : 6 ,37 6 ,37
Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,0 ml, 1,7 M) wurde tropfenweise unter Rühren mit einer kalten (-70°) Lösung von 2-Brom-6-(3-dimethylamino-1-(4-methylphenyl)propyl)pyridin (0,537 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) unter Stickstoff versetzt. Nach 15 Minuten wurde gasförmiges Kohlendioxid für einige Minuten durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chlorwasserstoffsäure (16,1 ml, 0,1N) gelöst und die erhaltene Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Die 6-(3-Dimethylamino-i-(4-methylphenyl)propyl)-2-pyridincarbonsäure wurde als das Monohydrat isoliert im Anschluß an Dickschichten-Chromatographie auf Silikagel: TLC Rf 0,34 (Silica, Methanol).
NMR (80 MHz, CDCl3): 6 2,10-3,0 (m 13H), umfaßt 2,30 (S, 3H)
und 2,77 (S, 6H), 4,47 (br m, 1H), 4,6-5,2 (br, austauschbar), 6,80-8,20 (m, 7H).
Analyse für 8 C18H2: >N2° 2' H2O: 8 N
8 C H 8 ,85
ber. : 6 ,33 7 ,6 5 ,82
gef. : 6 ,16 7 ,6 5
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Beispiel 27
6-(1 -(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridincarbonsäure
Eine gerührte Lösung von 2,6-Dibrompyridin (100 g) in trockenem Ether (1 Liter) unter Stickstoffgas bei -70° wurde tropfenwei.se über 2 Stunden mit einer Lösung von n-Butyllithium (270 ml, 1,7 M in Hexan) versetzt.
Nach weiteren 0,5 Stunden wurde eine Lösung von p-Chlorbenzaldehyd (65 g) in trockenem Ether (50 0 ml) während einer Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 0° erwärmen gelassen und sodann in wäßrige Chlorwasserstoffsäure (1 Liter, 4 N) eingegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit zwei weiteren Portionen Ether (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Wasser (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na^SO. und zu einem Sirup konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silikagel (Waters Prep 500) mit Methylenchlorid chromatographiert, um den <*'- (6-Brom-2-pyridyl) -4-chlorbenzylalkohol (93,8 g) zur Verfügung zu stellen, Schmelzpunkt 64,5 bis 65°; TLC Rf (Silikagel, 1:1 Hexän-Ethylacetat) 0,56.
NMR (80 MHz, CDCl3) S 4,39 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,04-7,51
(m, 7H).
Analyse für C13H BrClNO:
C H. N
ber.: 48,27 3,04 4,69
gef.: 48,32 3,05 4,67
Das Benzhydrol (88 g) wurde in Methylenchlorid (400 ml) gelöst, -urul^einer gerührten. -Suspension, von Pyridinchlorchromat
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//JU
N 1 Cl 96 26 Br
2 ,38 1 1, 92 26 ,95
2 ,44 1, ,87
(120 g) in Methylenchlorid (500 ml) zugesetzt. Nach 22 Stunden wurde das Lösungsmittel dekantiert und die verbleibende Aufschlämmung wurde mit vier Portionen (250 ml) Ether ge-
waschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden durch Florisil (500 g) filtriert und eingedampft. Der flockige feste Rückstand (78,6 g) wurde aus Hexan-Methylenchlorid umkristallisiert, um das 2-Brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridin
(71,8 g), Schmelzpunkt 83,5 bis 84°, zur Verfugung zu stellen. TLC Rf (Silicagel, 4:1/Hexan:Ethylacetat) 0,48.
NMR (80 MHz, CDCl3) S 7,26, 8,16 (m, 7H)
Analyse für C12H7BrClNO:
C H
ber: 48,60 4,72 gef.: 48,70 4,68
Eine Lösung von n-Butyllithium (60 ml, 1,55 M in Hexan) wur- de tropfenweise während 45 Minuten in eine gerührte Suspension von (2-Dimethylaminoethyl)triphenylphosphoniumbromid (38,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach einer zusätzlichen Stunde bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2-Brom-6-(4-chlorbenzoyl)pyridin (27,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, sodann für 80 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und in Wasser (500 ml) eingegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit drei zusätzlichen Portionen Ether extrahiert. Die Etherschichten wurden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zu einem Öl eingedampft, welches mit Hexan (500 ml) verrührt wurde. Die Hexanschicht wurde dekantiert, und zu einem Rohgemisch von Isomeren _Z- und E-Alkenen eingeengt, die durch Chromatographie (Waters Prep 500) über Silikagel mit 95:5/Methylenchlorid:Methanol getrennt wurden (E_, 7,53 g; Z_, 15,19 g) . Die individuellen Isomeren, wurden
- 62 -
/OU U "62
sodann erneut mit Ethylacetat über Silikagel chromatographiert. (Z)-2-BrOm-O-(1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyDpyridin, Schmelzpunkt 56 bis 62°, hatte einen Rf-Wert von 0,41 über Silikagel (Methanol).
NMR (80 MHz, CDCl3) cf 2,25 (S, 6H), 3,11 (d, 2H), 6,26 (t,
1H), 7,04-7,64 (m, 7H).
Analyse für C16H1e .rsru 7 H 4 N 1 O Cl 22 Br
C - 7 ,97 4 ,59 1 O ,08 22 ,73
ber. : 54 ,64 ,99 ,56 ,07 ,69
gef. : 54 ,71
(E)-2-Brom-ö-(1 -(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyl)pridin, Schmelzpunkt 6 9 bis 70°, hatte einen Rf-Wert von 0,52 über Silikagel (Methanol). NMR (80 MHz, CDCl3) cf 2,22 (S, 6H), 2,94 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 7,02-7,45 (m, 7H).
N 1 0 Cl 22 Br
4 ,59 1 0 ,08 22 ,73
4 ,56 ,10 ,78
Analyse für C,rH.^ IbIo
C H
ber.: 54,64 7,96 gef.: 54,55 ' 7,99
Eine Lösung des (_Z)-Alkens (1,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) wurde unter Rühren und unter Stickstoff bei -700C tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten mit einer Lösung von n-Butyllithium (2,0 ml, 1,5 M in Hexan) versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei -70° wurde die Lösung mit gasförmigem Kohlendioxid behandelt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst und nach Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure (3,1 ml, 1N) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die Chroma-tograp.hie des._ Rückstandes, ...(.Waters... Prep 500, Silikagel, 3:1/Methylenchlorid:Methanol) lieferte
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U - 63 -
(Z)-6-(1 -(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyl)pyridin-2-carbonsäure; TLC Rf 0,26 (Silikagel, 3:1/Methylenchlorid:Methanol) .
NMR (60 MHz, CDCl3) S 2,83 (S, 6H), 3,64 (d, 2H), 6,08 (t,
1H), 7,0-8,3 (m, 7H), 8,9 (br, austauschbar) .
Diese Verbindung (0,30 g) wurde in Ethanol (150 ml) über 10 %-iger platinisierter Aktivkohle (1,9 g) für 72 Stunden reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch eine Unterlage aus Celite entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel (Waters Prep 500) in Methanol chromatographiert (Produkt TLC R^ = 0,32 über Silikagel in Methanol) und das Produkt wurde weiter durch Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt (Cg, 55:45/Methanol:Wasser). Dies lieferte die 6-(1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridincarbonsäure (0/14 g) als ein Dihydrat (K .31 über C18 mit 55:4 5/Methanol:Wasser).
NMR (80 MHz, CDCl3) S 2,30-2,70 (m, 2H)/ 2,85 (S, 6H) überlagert über 2,70-3,15 (m, 2H), 3,83 (br, austauschbar), 4,40 (br t, 1H), 6,90-7,45 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H).
Analyse für C.-,Η ClN3O -2H2O:
C ' H N Cl ber.: 57,54 6,53 7,89 9,99 gef.: 57,68 6,52 7,86 10,10.
- 64 -
/4/ /OU U - 64 -
Beispiel 28
6-(1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridincarbonsäure
Die katalytische Hydrierung von E- oder _Z-2-Brom-6-(1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminoallyl)pyridin (vide supra), oder eines Gemisches von Z- und Ε-Isomeren über 10 %-iger platinierter Aktivkohle lieferte 2-Brom-6-(1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)pyridin. Nachfolgend wird ein typisches Verfahren beschrieben.
Eine Lösung des E-Bromolefins (2,0 g) in absolutem Ethanol (150 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre mit 10 % Pt/C (0,86 g) für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und die Reduktion wurde mit frischem Katalysator (0,67 g) für weitere 96 Stunden fortgesetzt. Die Filtration durch Celite und das Einengen unter vermindertem Druck'ergaben ein Öl, welches über Silikagel (Wa'ters Prep 500) mit 3:1/Methanol:Methylenchlorid chromatographiert wurde. Dies lieferte 2-Brom-6-{1 -(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)pyridin (0,66 g) als ein Öl: TLC Rf 0,22 (Silikagel, Methanol) .
NMR (80 MHz, CDCl3) cf 2,18 (S, 10H), 4,09 (br m, 1H),
7,0-7,5 (m, 7H).
Analyse für C16* ΊΟ* ι O IN 2: 7 N 22 Br 1 0 Cl
C H 7 ,92 22 ,60 9 ,02
ber. : 54 ,33 ,1 3 ,89 ,51 ,99
gef. : 54 ,22 ,1 7
3rC
5
5
Das Bromid (0,25 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und unter Stickstoff auf -70° abgekühlt. Eine 'Lösung von n-Butyllithium-(O ,-42 ml, 1 ,7- M- in Hexan)- -wurde-
- 65 -
//ου y
während 10 Minuten zugesetzt und das Rühren wurde für weitere 15 Minuten bei -70° fortgesetzt. Gasförmiges Kohlendioxid wurde durch die Lösung geleitet und das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in wäßriger Chlorwasserstoffsäure (7,1 ml, 0,1N) gelöst und diese Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Schaum wurde über Silikagel (Waters Prep 500) in Methanol chromatographiert, um die Carbonsäure zu ergeben (0,08 g), TLC R- 0,24
1 (Silikagel, Methanol); K = 3,1 über C1g in 55:45/Methanol:
Wasser.
Beispiel 29
(E)-6-(1 -(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridylacrylsäure
Eine gekühlte Lösung (-70°) von 2-Brom-6-(1 -(4-chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)pyridin (1,44 g) unter Stickstoff in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Rühren mit einer Lösung von n-Butyllithium (2,4 ml, 1,7M in Hexan) versetzt. Nach weiteren 5 Minuten bei -70° wurde wasserfreies Dimethylformamid (1,5 ml) tropfenweise während 2 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde erwärmen gelassen und sodann mit Wasser (5 ml) rasch abgekühlt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser (3 χ 25 ml) extrahiert, getrocknet (Na SOJ und eingeengt, um das rohe 6-(1 -(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl) 2-pyridincarboxaldehyd zu ergeben (Formylproton 10,05, 60 MHz, CDCl-), welches über eine Umkehrphase chromatographiert wurde (C-g/ Waters Prep 500, 60:40/Acetonitril:Was- _serl/. K ._ = . 6·,.3 (C1 Q, 70 : 30/Aceton-itr-il:Wasser) .
To
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Die Reaktion des Aldehyds mit dem Natriumsalz (aus Natriumhydrid) von Triethylphosphonoacetat in wasserfreiem Toluol unter Stickstoffgas und anschließende Isolierung des Produktes durch Etherextraktion gab das rohe Ethyl-6-(1 -(4-chlorphenyl-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridylacrylat (K =8,3 über C.o mit 70:30/Acetonitril:Wasser), NMR (80 MHz, CDCl-,) <M,32
I ö -5
(t, 3H), 2,15 (m, 1OH), 4,25 (m, 3H), 6,75-7,80 (m, 9H). Der Ester wurde mit Natriumhydroxid (4 Äquivalente) in wäßrigem Methanol hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure (1N) neutralisiert und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt, filtriert, und das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die rohe Säure zu ergeben. Umkehrphasen-Chromatographie (C1O/' 40:60/Methanol:Wasser) lieferte die (E)-6-(1-(4-Chlorphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-2-pyridylacrylsäure (K =5,7 über
CQ mit 30:70/Methanol:Wasser) TLC R,- 0,40 (Silkagel, Metha-Io . ι
nol) ;
NMR (80 MHz, CDCl3) S 2,40 (S, 6H), überlagert über 2,0-3,0
(m, 4H),. 3,97 (br, t, 1H), 6,65-7,70 (m, 9H), 11,5 (br s, austauschbar).
Ethyl-(E)-3-(6-(3-acetoxy-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylat
Ein in Acetonitril (25 ml) gelöstes Gemisch von Ethyl-(E) 3-(6-(1-acetoxy-1-(4-tolyl)prop-2-enyl)-2-pyridyl)acrylat (1,0 g) und Bis-(benzonitril)palladium(II)chlorid (50 mg) wurde unter Rückfluß und unter Stickstoff für 2.4 Stunden erhitzt. Durch Einengung unter vermindertem Druck wurde ein dunkelrotes Öl erhalten, welches aus einem Gemisch der stereoisomeren Acetate bestand. Trockensäulen-Chromatographie dieses Gemisches über Siliciumdioxid (50 g) mit Hexan/ Ether -"-'("1-Y-T-)- als Eluä-tio-n-smittel und -Sammeln -der -Fraktionen ergab eine teilweise Trennung der Isomeren. Aus einer Fra-k-
- 67 -
//JU U - 67 -
tion setzten sich blaßgelbe Nadeln des Ε,Ε-Isomeren der Titelverbindung (0,16 g) mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 970C ab. Eine weitere Menge (0,14 g) wurde aus anderen Fraktionen durch Einengung und Verrühren mit.Hexan erhalten. Beide Proben wurden durch TLC, IR und NMR als das Ε,Ε-Isomere der Titelverbindung identifiziert.
Ethyl-(E)-3-(6-(3-pyrrolidin-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylat
Ein in Acetonitril (2,5 ml) gelöstes Gemisch des obigen E,E-Acetats (182 mg), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (O) (6 mg), Triphenylphosphin (2,5 mg) und Pyrrolidin (0,05 ml) wurde unter Stickstoff für 6 Stunden auf 75° erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das Gemisch in Wässer (25 ml) gegossen und durch Zugabe von 2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure (5 ml) acidifiziert. Das aus nicht umgesetztem Acetat bestehende unlösliche Material wurde mit Ether (15 ml) extrahiert - dieser Extrakt ergab nach dem Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck 100 mg an rückgewonnenem Acetat. Die wäßrige Schicht wurde sodann durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak neutralisiert und sodann mit Ether (20 ml) extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser (10 ml), und Salzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck wurde das Ε,Ε-Isomere der Titelverbindung als langsam kristallisierendes Öl (50 mg) erhalten, welches nach Trituration mit Lösungsbenzin (40/60°) einen weißen Feststoff (26 mg) ergab. Letzterer wurde durch TLC, IR und NMR als Ε,Ε-Isomer der Titelverbindung identifiziert.
- 68 -
4, *♦ / J ^J U1 %P - 68 -
Beispiel 3JD Antihistamin-Wirksainkeit
A. Antihistamin-Wirksamkeit in vitro:
Der Longitudinalmuskel wurde aus dem intakten Krummdarm von Meerschweinchen (Hartley, männlich 250 bis 400 g) isoliert und in ein Organbad unter 300 mg Spannung eingegeben, Nach einer Stunde der Herstellung des Gleichgewichts wurden kumulative Zusarnmenziehungs-Ansprechkurven (Van Rossum, J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299 bis 330, 1963) gegenüber Histamin erhalten. Im Anschluß an eine Wäsche wurden die Gewebe für eine Stunde mit der Testverbindung inkubiert und sodann wurde eine zweite Histaminzusammenziehungs-Ansprechkurve ermittelt. Verschiebungen der antagonistischen Zusammenziehungs-Ansprechkurve nach rechts, die von den Antagonisten hervorgerufen wurden, wurden zur Bildung von Schild-Auftragungen.verwendet (Arunlakshana, O. und Schild, H.O.-, Br/ J. Pharmacol., 14, 48-58, 1959). Die Regression von log (dr-1) gegen log (B), wobei dr ein äquiaktives Ansprechen in Gegenwart und Abwesenheit des Antagonisten ist und (B) die molare Konzentration des Antagonisten bedeutet, erlaubte eine Bestimmung von pA , d.h. des negativen log der Konzentration des Antagonisten, der die Kontroll-Histaminkonzentrations-Ansprechkurve 2X nach rechts verschiebt.
- 69 -
Lk'l /JU
TABELLE I
Ergebnisse der Antihistamin-Bestimmungen
in vitro
Verbindung A Verbindung B
R1COQ X NR2 3 R4 pA2
(E)-2-CH=CHCO2H N 11 CH3 8,6
-2-CH2CH2CO2H N Il CH3 9,2
(E)-2-CH=CH-CO2H N Il Cl 9,0
(E)-2-CH=CHCO2Et N Il CH3 7,7
(E)-2-CH=CHCONH2 N Il CH3 8,49
(E)-2-CH=CHCO2H N Il OCH3 8,94
(E)-2-CH=CHCO2H N II ^ 3 10,4
(E)-2-CH=CHCONCh2CO2H N π CH3 6,9
-2-C0oH CH It CHn 8,1
Verbindung
C (E)-2-CH=CHCO2H
-2-CO2H
Verbindung D (E)-2-CH=CHCO2H
CH
CH. CH.
CH.
8,2
8,9
£ΰ ί f OU U -7°-
B. Antihistamin-Wirksamkeit in vivo:
Meerschweinchen (Hartley, männlich, 300 bis 350 g) wurden für 20 Stunden nüchtern gehalten und sodann wurde ihnen die Testverbindung p.o. oder i.p. verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabfolgung auf einer individuellen Basis wur- - den die Meerschweinchen in eine durchsichtige Kunststoffkammer gesetzt, die mit 0,25 % Histamin gesättigt war und kontinuierlich damit aus einem Aerosol-Nebelgerät begast wurde. Die Meerschweinchen wurden auf Anzeichen von Histamin-Anaphylaxis beobachtet (beispielsweise Husten, Nießen, starke abdominale Bewegungen, Blausucht oder Verlust des Richtungsvermögens (righting)). Unter diesen Testbedingungen kollabierten die Kontrolltiere durchschnittlich innerhalb von 33 Sekungen. Die ED1. „-Werte zum Schutz gegenüber Histamin wurden durch Probitanalyse berechnet. In diesem Test gibt der ED „-Wert an, daß bei dieser speziellen Dosis 50% der Tiere völlig gegenüber Histamin-Herausforderung zur Zeit des Tests (1 Stunde nach der Verabfolgung) geschützt waren. Ein völliger Schutz wurde definiert durch das Auftreten von keinerlei Histamin-Symptomen über eine Zeit von 6 Minuten in der Aerosol-Kammer (annähernd das 10-fache der Kollabiefungszeit der Kontrolltiere) .
TABELLE II
Ergebnisse der Antihistamin-Prüfungen Verbindung ED50 (m<?/k9' Ρ·°·)
Triprolidin 5,77
A . 0,44
B 0,17
C 1,7
- 71 -
Ik I / JU
Zusätzlich zu diesen Ergebnissen wurde gefunden, daß die Verbindung A sehr lange Zeiträume der Antihistamin-Wirksamkeit lieferte (z.B. 11 mg/kg p.o. ist der ED-^-Wert für 24-stündigen Schutz).
Beispiel 31 Formulierungen
(A)-Injektion
Bestandteil Menge pro Ampulle
Verbindung nach Formel I 1,0 mg
Wasser für Injektionen, auf 1,0 ml
Die fein gemahlene aktive Verbindung wurde in dem Wasser für Injektionen aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert.
(B)-Suppositorium
Bestandteil Menge pro Suppositorium
Verbindung nach Formel I 1,0 mg
Kakaobutter 2,0 g
TM oder Wecobee -Base auf
Wecobee ist ein Warenzeichen und stellt eine hydrierte Fettcarbonsäure dar.
Die fein vermahlene aktive Verbindung wurde mit der geschmol-
TM zenen Suppositorium-Basis (entweder Kakaobutter ode Wecobee Basis) in Formen gegossen und abkühlen gelassen, um die gewünschten Suppositorien zu erhalten.
- 72 -
(C)-Sirup
Bestandteil
Verbindung nach Formel I Ethanol Sucrose Methylparaben Natriumbenzoat Kirsch-Geschmacksstoff Färbemittel Wasser
Menge pro 5 ml
1 ,0 mg
0 ,3 mg
2,0 mg
0 ,5 mg
0 , 5 mg
q. s.
q. s.
q.s. auf 5,0 ml
Ethanol, Sucrose, Natriumbenzoat, Methylparaben und Geschmacksstoff wurden in 70 % der Gesamtansatzmenge an Wasser vereinigt. Das Färbemittel und die aktive Verbindung wurden in dem restlichen Wasser gelöst, sodann wurden die beiden Lösungen vermischt und durch Filtrieren geklärt.
(D)-Tablette
Bestandteil
Verbindung nach Formel I Lactose Maisstärke, pregelatinisiert Kartoffelstärke Magnesiumstearat
Menge pro Tablette
1 ,0 mg
110,0 mg
2,5 mg
12,0 mg
0 ,5 mg
Die aktive Verbindung wurde fein vermählen und innig mit den pulverisierten Exzipienten Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die Formulierung wurde sodann gepreßt, um eine Tablette mit einem Gewicht von 126 mg zu ergeben.
- 73 -
L 4//0U
(E) -Kapsel Menge pro ,0 ,0 ,0 Kapsel
Bestandteil 1 440 5 mg mg
Verbindung nach Formel Lactose Magnesiumstearat I
Die feinvermahlene aktive Verbindung wurde mit den pulverisierten Exzipienten Lactose, Maisstärke und Stearinsäure vermischt und in Gelatinekapseln eingegeben.
(F)-Tablette
Bestandteil . Menge pro Tablette
Verbindung nach Formel I 1,0 mg
Pseudoephedrin · HCl 60,0 mg
Lactose ' - - 62,5 mg
Kartoffelstärke 14,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Gelatine 2,8 mg
Eine Tablette wurde aus der obigen Formulierung nach dem zuvor im Beispiel 23 (D) beschriebenen Verfahren hergestellt.
(G)-Sirup Bestandteil Menge pro 5 ml
Verbindung nach Formel I 1 ,0 mg
Pseudoephedrin · HCl 30,0 mg
Codeinphosphat 10,0 mg
Guaifenesin 100 mg
Methylparaben 0,5 mg
Natriumbenzoat _P_t5_ mg
Geschmacksstoff q.s.
- 74 -
4 y 7 ό U ο
Farbstoff q.s.
Glycerin 500 mg
Sucrose 2000 mg
reines Wasser q.s. auf 5,0 ml
Ein Sirup, der andere aktive Bestandteile zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthielt, wurde aus den obigen Bestandteilen durch ein dem für das obige Beispiel (C) analogen Verfahren hergestellt.
(H)-Nasenspray Bestandteil Menge pro 100,0 ml
Verbindung nach Formel I 1 g
Natriumchlorid 0,8 g
Konservierungsstoff 0,5 g
reines Wasser q.s. 100,0 ml.
Das Konservierungsmittel wurde in warmem reinen Wasser gelöst und nach dem Abkühlen auf 25 bis 300C wurden Natriumchlorid und die Verbindung der Formel I zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf 5,5 bis 6,5 eingestellt und gereinigtes Wasser wurde zugegeben, um das Endvolumen auf 100,0 ml zu bringen.
(I)-Augenlösung Bestandteil - Menge pro 10 0,0 ml
Verbindung nach Formel I 0,1g
Natriumchlorid 0,8 g
Konservierungsmittel 0,5 g
Wasser zur Injektion q.s. 100,0 ml
..Die.se^J'ormulierung^wurde _in_ ähnlicher... Weise ,..wie das Nasenspray, hergestellt.
- 75 -
7 7όU U
(J)-Creme zur äußeren Auftragung
Bestandteil ' Menge pro 100,0 ml
Verbindung nach Formel I 0,1g
emulgierender Wachs, N.F. 15,0 g
Mineralöl 5,0 g
- 76 -

Claims (10)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
    A - C -Ό - B
    (D
    oder eines entsprechenden Salzes, Esters oder Amids,-worin IL einen C, --bivalenten.aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Einfachbindung bedeutet, R2 und. R-j gleich oder verschieden sind, und .jeweils ein Wasserstoff atom oder einen C, ^-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring mit 4 bis 6 Ringatomen bilden,
    R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl- oder Cyanogruppe oder einen C. _,-Acyloxy-, C, A-Alkoxy- oder C- ,-Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert ist, darstellt,
    X für -N= oder -CH= steht und
    A und B jeweils Wasserstoffatome darstellen oder -CA-CB- für -C=C- steht,
    gekennzeichnet dadurch, daß man
    JU
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V±
    A-C-C-B
    (TI)
    oder einen entsprechenden Ester mit einem Amin HER2R.,, worin X, A, B und R..· bis R^ die vorstehend genannte Bedeutung haben und L eine Res-tgruppe bedeutet, umsetzt oder
    b) zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, für (CHg)0 steht und A und B Wasserstoffatome sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    P ^-5» -^a' "^' A VJßä- B' die vorstehend genannte Bedeutung haben und Rr- ein Halogenatom
    worin Rp,
    darstellt, mit"einer O1 r-Alkyllithiumverbindung
    - 78 -
    ik/7'όΰ
    umsetzt und anschließend mit Kohlendioxid behandelt oder
    c) zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 für. (CH9) CH=CH(CHp), steht und a gleich Null ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    CHO
    A-C-C-B
    worin R2, R-, RA, A und B die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Wittig-Reagens, welches zur Anlagerung der Seitenkette CH=CH(CH2), CORg geeignet ist, worin COR,- eine Säure-, Ester- oder Amidgruppe gemäß der vorstehenden Beschreibung bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschließend einen Schutzentzug der Carboxylgruppe bewirkt oder
    d) zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin CA-CB eine Doppelbindung darstellt: entweder
    i) einen Ester, ein Amid oder ein Carbonsäuresalz einer Verbindung der allgemeinen' Formel IX
    - 79 -
    / / J U
    - 79 -
    mit einem Wittig-Reagens, welches zur Anlagerung der Seitenkette ^HCHpIiR2Ro geeignet
    ist, und vrorin X und R. bis E, die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend den .Schutzentzug der Carboxylgruppe bewirkt oder
    ii) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Σ
    oder einem entsprechenden Ester oder Amid,
    worin Σ und R1 bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben und R7 ein Wasserstoffatom oder
    einen
    L .-Acylrest bedeutet, die Gruppe R17OH eliminiert oder
    iii) eine "Verbindung der allgemeinen Formel Zl
    247730
    (XI)
    ^-A
    mit einem Amin HERpR.,, worin R. bis R, die vorstehend genannte Bedeutung haben und.R0 einen C1_,-Äcyloxyrest darstellt, umsetzt'und
    e) anschließend wahlweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I"nach einem an sich bekannten Verfahren überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    - 3
    (11)
    oder ein entsprechendes Salz, einen entsprechenden Ester oder ein entsprechendes Amid, worin R. bis I
    'LhTI όϋ
    Xf A und B die in Punkt 1 genannte Bedeutung haben herstellt.
  3. 3. Verfahren nach einem der Punkte 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung, in der R1 einen Rest (CHp) bedeutet, worin η eine ganze Zahl von O bis 7 oder einen Rest (CH0) CH=CH(CH0), darstellt, worin a und b unabhängig voneinander 0 bis 5 bedeuten und die Summe von a und b die Zahl 5 nicht überschreitet herstellt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel IHa oder IHb
    Jl1COOH
    R,COOH
    (HIb)
    / *> I 1
    oder ein entsprechendes Salz, einen entsprechenden Ester oder ein entsprechendes Amid herstellt, worin R1 einen Rest (GHp) bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist oder (CH0)„ CH:CH-(CH0)-, , worin a und b unabhängig voneinander 0 bis 5 bedeuten und die Summe von a und b den Wert 5 nicht überschreitet, R2 und R-.gleich oder unterschiedlich sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome) bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden (von vier bis sechs Ringatomen), wie Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholine), und R^. ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie 3r oder Cl, oder einen niederen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome) oder einen niederen Alkoxyrest (1 bis 4 Kohlenstoff atome) bedeutet.
    Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung, worin R1 für (CH2)ρ oder CH=CH steht, ER2Ro einen Pyrrolidinorest oder eine Dimethylaminegruppe darstellt und R^ ein Brom- oder Chloratom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellt, herstellt.
  5. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    (IV)
    247730 ö -83-
    oder ein entsprechendes Salz, einen entsprechenden Ester oder ein entsprechendes Amid, worin R„ bis R, die vorstehend genannte Bedeutung haben, herstellt.
  6. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IY, worin R1 eine Einfachbindung, CH=CH oder CH2CHp bedeutet, IiR2B-O eine Pyrrolidinogruppe darstellt und R^ eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, herstellt.
  7. 8. Verfahren nach, einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung,, worin CA-CB eine Doppelbindung darstellt und die Gruppe CH2NR2R-, in trans-Steilung zu dem X-haltigen Ring steht, herstellt.
  8. 9. Verfahren nach einem der Punkte T bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    R-
    oder ein entsprechendes Salz, einen entsprechenden Ester oder ein entsprechendes Amid, worin R. bis R. die vorstehend genannte Bedeutung haben, herstellt.
  9. 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß
    in der allgemeinen Formel V R^ eine Siniachbindung, __..._.._._ . . - _. ι
    "CH=CH oder CH0CH0 bedeutet, HR0R0"" eine Dimethvlamihogruppe darstellt und RA ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
    4 7 I J U U
  10. 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1S-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure,
    3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop)-2-pyridyl)'-propioiisäure,
    (Ej-3-(6-(3-Dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure,
    (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1 -C4-^rii'luorinsthylphenyl) propiS-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure,
    (E)-3-(6-(3-Pyrrolidino-1-(4-metho3qrphenyl)prop-1E-enyl)-2-pyridyl)acrylsäure,
    (E)-3-(6-(1-Phenyl-3-pyrrolidinoprop-1E-enyl)-2-pyridyl)-acrylsäure,
    (E) -3- (6- (1 - (4-CJalorph.enyl) -3-pyrrolidinoprop-1 E-en3/l) 2-pyridyl)acrylsäure,
    6-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1E-enyl)pyridin-2-carbonsäure,
    (E)-3-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)benzoesäure, (E)-3-(3-Pyrrolidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsäure, (E)-3-((E)-3-Pyrrolidino-1-(4-methoxyphenyl)prop-1-enyl) zimtsäure,
    (E)-3-((E)-3-Dimethylamino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)zimtsüure,
    (E)-3-(3-(3--P3rrrplidino-1-(4-tolyl)prop-1-enyl)phenyl)-propionsäure,
    oder ein entsprechendes Salz, einen entsprechenden Ester oder ein entsprechendes Amid herstellt.
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