CH535769A - Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen

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CH535769A
CH535769A CH509564A CH509564A CH535769A CH 535769 A CH535769 A CH 535769A CH 509564 A CH509564 A CH 509564A CH 509564 A CH509564 A CH 509564A CH 535769 A CH535769 A CH 535769A
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piperidylidene
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J Villani Frank
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Scherico Ltd
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Description


      Die        Erfindung        betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  einer neuen Klasse     therapeutisch    aktiver Verbindungen,  nämlich der Aza-dibenzo-cycloheptene.  



  Die erfindungsgemässen Endprodukte sind     Aza-di-          benzo-cycloheptenderivate    der allgemeinen Formel I  
EMI0001.0006     
    und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditions  salze, wobei in Formel 1 die punktierten Linien fakul  tative     Doppelbindungen;    A Wasserstoff oder einen oder  mehrere der folgenden Substituenten in den Stellungen  6, 7, 8 und/oder 9 (vorzugsweise 7 und/oder 8):

   Halo  gen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niedriges Alkyl  (vorzugsweise Methyl oder Äthyl), Trifluormethyl,     Alk-          oxy    (vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy), Hydroxy oder  Acyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy), B diejeni  ge Gruppierung von Atomen, die erforderlich ist, um  zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen es  verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden;

   .und V einen  ein- bzw. zweiwertigen Rest, der eine Aminogruppe ent  hält, deren Stickstoffatom vom C-5 des tricyclischen  Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome ge  trennt ist, wie 3- oder 4-Piperidyl, 3- oder     4-Piperidyli-          den    oder  
EMI0001.0012     
    wobei ihrerseits R1 und R2 unabhängig voneinander  Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind oder gemeinsam  eine solche Gruppierung bilden, wie sie erforderlich ist,  um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie ver  knüpft sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen     heterocycli-          schen    Ring zu ergeben; dessen Ringglieder abgesehen  vom vorgenannten Stickstoffatom alle Kohlenstoff sind,  ausser einen, welches Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stick  stoff sein kann;

   und Y ein Kohlenwasserstoffrest mit  zwei bis neun Kohlenstoffatomen bedeutet.  



  Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur  basiert im wesentlichen auf der durch  Chemical Ab  stracts  für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die  Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System  dient die folgende Formel I* für     5-(N-Methyl-4-piperidy-          liden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo:[a,d]    - cyclohepten,  eines der bevorzugten     erfindungsgemässen    Endprodukte,  als Beispiel:  
EMI0001.0018     
    Formel 1 umfasst die entsprechenden 1-aza-, 2-aza-,     3-          aza-    und 4-aza-Analogen, die alle unter die gegebene       Definition    von B fallen.

   Als weitere Definitionen werden  solche Verbindungen nach Formel I, die einen einfach  gebundenen Substituenten V enthalten, im weitern ge  legentlich als  gesättigte Verbindungen  und solche, die  einen doppelt gebundenen Substituenten V enthalten,  gelegentlich als  ungesättigte Verbindungen  oder als   Alkylidenverbindungen  bezeichnet.  



  Der Substituent V, wie oben definiert, umfasst eine  begrenzte Anzahl von     Aminokohlenwasserstoffsubstituen-          ten.    - Unter die Definition von V fallen 3-Piperidyl  und 4-Piperidyl, welche 'Bezeichnungen substituierte  Analoge wie N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)     3-          piperidyl    und N-niedrig-Alkyl- (vorzugsweise -Methyl-)  4-piperidyl umfassen sollen. - Unter die Definition von  V fällt ebenfalls die Gruppierung  
EMI0001.0026     
    wobei Y ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 9 Kohlen  stoffatomen ist.

   Typische Vertreter solcher Gruppierun  gen sind diejenigen, bei denen Y ein gerad- oder     ver-          zweigtkettiges,    zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie  Äthylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Octylen,     Pheny-          lenpropyl,    ist, dessen eine freie Bindung mit der     5-Stel-          lung    des tricyclischen Systems und dessen andere freie  Bindung mit der  
EMI0001.0033     
    verbunden ist, sowie diejenigen, bei denen Y ein cycli  sches zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, wie     Cyclo-          hexylen,    Cyclohexylenmethyl und dergleichen ist,

   wel  ches in ähnlicher Weise mit dem tricyclischen System  und der     Aminogruppe    verknüpft ist.  



  Wenn der     Substituent    V eine doppelt gebundene Grup  pe darstellt, so entspricht deren     Definition    genau der  von der einfach gebundenen Gruppe V, ausgenommen,       dass    dasjenige     Kohlenstoffatom,        welches    direkt mit der      5-Stellung des tricyclischen Systems verknüpft ist, ein  Wasserstoffatom weniger hat und mit besagter Stellung  durch eine Doppelbindung verknüpft ist.  



  Der Substituent  
EMI0002.0000     
    umfasst NH2, niedrig-Alkylamino (vorzugsweise     Methyl-          amino)    und Di-niedrig-alkylamino (vorzugsweise     Dime-          thylamino),    Hydroxyalkylamino (z.B.     B-Hydroxyäthyl-          amino),    Bis-(hydroxyalkyl)-amino [z.B.     Bis-(B-hydroxy-          äthyl)-amino],    Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und  Piperazino '[unter Einschluss substituierter Analoge, wie  niedrig-Alkyl-, z.B.  



  4'-(ss-Acetoxyäthyl)-piperazino,     Hydroxy-niedrig-alkoxy-          alkyl-,    z.B.  



  4'-(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino und dergleichen].       Die    Verbindungen der Formel I haben basischen Cha  rakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze  zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich bes  ser zur Verarbeitung als die freien Basen. Dementspre  chend werden die pharmazeutisch anwendbaren Salze  der oben erwähnten freien Basen als in die Erfindung  eingeschlossen betrachtet. Solche     Salze    können sich bei  spielsweise von der Malein-, Salicyl-, Bernstein-,     Methyl-          sulfon-,    Wein-, Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwas  serstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und der  gleichen ableiten.  



  Die Verbindungen der Formel I unter     Einschluss    der  besagten Salze, sind durch ihre Antihistamin- und     Anti-          serotoninwirkung    sowie ihre antianaphylaktische Wir  kung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von  allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria,  Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit nützlich.  



  Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch  Formel I umfasst werden (d.h. den (gesättigten Verbin  dungen  und den  Alkylidenverbindungen  der 1-aza-,  2-aza-, 3-aza- und 4-aza-Reihe), haben einige grössere  therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle  diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaf  ten besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit  von Wirksamkeit und Nützlichkeit.

   Z.B. zeigen die 4  -aza-Verbindungen im allgemeinen stärkere Antihistamin  wirksamkeit als die anderen Stellungsisomeren; diejenigen  Verbindungen, bei denen V gleich Piperidyliden ist, zei  gen stärkere Antihistaminwirksamkeit als diejenigen, bei  denen V Dimethylaminopropyliden ist, wogegen die letzt  genannte Gruppe im Hinblick auf ihre Wirkung auf das  Zentralnervensystem von grösserem Interesse zu sein  scheint; Verbindungen, die eine 3-aza-Gruppierung ha  ben, scheinen ausserdem eine     blutdrucksenkende    Wir  kung zu haben; die  gesättigten Verbindungen  scheinen  ähnliche Eigenschaften wie die Alkylidenanalogen zu ha  ben, aber in geringerem Ausmass; diejenigen Verbindun  gen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind,  scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesät  tigten Analogen.  



  Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen  Zusammensetzungen hängt von der     Art    und Schwere und  den individuellen Merkmalen eines jeden einzelnen Fal  les ab und wird durch den behandelnden Arzt bestimmt.  Im allgemeinen stellt ein Dosierungsspielraum von unge  fähr 0,1 bis 15 mg pro kg Körpergewicht und Tag die    praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von unge  fähr 0,1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht und Tag für die  bevorzugte Form des aktiven     Ingredienz    gilt.     In    seinen       bevorzugten    Dosierungseinheiten liegt der aktive Bestand  teil deshalb     üblicherweise    in Mengen von ungefähr 5  bis 150 mg vor.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren     beruht    darauf,     dass     eine Verbindung der allgemeinen Formel  
EMI0002.0026     
    einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird,  wobei in der Formel (II) A und B wie oben definiert  sind und entweder M die Gruppe
EMI0002.0027  
   und G eine  reaktive Gruppe, die unter Ausbindung einer Äthylen  brücke oder einer in eine Äthylenbrücke überführbaren  Methylencarbonylgruppe mit dem Wasserstoffatom in  Stellung 2 des Phenylringes reagiert, oder M die Grup  pe
EMI0002.0028  
   und G eine reaktive Gruppe, die unter Aus  bindung einer substituierten Methylenbrücke
EMI0002.0029  
   mit  dem Wasserstoffatom in Stellung 2 des Phenylringes rea  giert, darstellen, und dass,

   falls in der so erhaltenen Ver  bindung in 10- oder 11 -Stellung des tricyclischen Systems  eine Carbonylgruppe vorhanden ist, diese zu CH,     redu-          ziert    wird.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren herge  stellten Verbindungen der Formel I, die eine     10(11)-Dop-          pelbindung    aufweisen, können nach bekannten Verfah  ren zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen hy  driert werden. Ebenfalls können 5(1')-ungesättigte Ver  bindungen zu den entsprechenden gesättigten Verbindun  gen hydriert werden. Diese Hydrierung erfolgt vorzugs  weise katalytisch mittels Wasserstoff in     Gegenwart    von  Palladium. Die Reduktion ist jedoch nicht selektiv und  kann nicht ohne besondere Vorkehrungen (Schutz oder  nachfolgende Einführung der betreffenden Doppelbin  dung) angewendet werden, wenn das geschützte End  produkt eine weitere äthylenische Doppelbindung ent  halten soll.  



       10(11)-gesättigte    Verbindungen können auch zu den  entsprechenden     10(11)-ungesättigten    Verbindungen de  hydriert werden.  



  Die Überführung der Verbindungen der Formel I in  die pharmazeutisch anwendbaren     Säureadditionssalze    ge  schieht nach den allgemein bekannten Verfahren.  



  Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist  dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der all  gemeinen Formel     XXIII'       
EMI0003.0000     
    in der A, B und V wie oben definiert sind, Q1 und Q2  je (HH) oder O '[aber mindestens eines von ihnen (HH)]  und L eine freie Hydroxylgruppe, eine durch eine     Car-          bonsäure    oder Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe  oder Halogen sind oder L und Q2 zusammen Nitril sind  [wobei Q1 gleich (H,H) ist], einer intramolekularen Kon  densation unterworfen wird und dass eine durch =Q1  oder     =Q.=    in der so erhaltenen Verbindung der allge  meinen Formel XXIII''  
EMI0003.0004     
    (worin A, B, Q1, 02 und V wie oben definiert sind)  gegebenenfalls dargestellte Ketogruppe zu (H,H)

   redu  ziert wird.  



  Um z.B. die Verbindung     5-(N-Methyl-4-piperidyli-          den)-4-aza-10,11-dihydro    - 5H - dibenzo=[a,d] -cyclohepten  (1*) auf diesem Weg herzustellen, wird     α-Phenyl-α-(N-          -methyl-4-piperidyliden)    - x -     (3-carboxymethyl-2-pyridyl)-          -methan    (XXIII) zu einem Keton-Zwischenprodukt  (XXIV) cyclisiert, welches bei der Reduktion z.B. mit  Hydrazinhydrat und Alkali in I* umgewandelt wird:

    
EMI0003.0011     
    Die Cyclisierung kann z.B. durch     Dehydratisierungs-          verfahren,    wie mit Polyphosphorsäure, oder durch intra  molekulare Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung  von Katalysatoren wie     Aluminiumchlorid        erreicht    wer  den.

   Das Voranstehende ist lediglich als ein typisches  Beispiel erwähnt, denn es ist klar, dass andere bekannte  chemische Äquivalente der -CH2COOH-Gruppe in glei  cher Weise angewendet werden können: Anstelle von  Carboxyl eignet sich z.B. ein Nitril oder ein Säurechlorid  von XXIII sehr gut zu dieser Art intramolekularer Kon  densationen; weiterhin können anstelle der     CH2COOH-          Gruppe    Gruppen wie -CH2CH2OH, -CH2CH2Br,     -CH2-          CH20-Tosyl,    -CH2CH2-O-Mesyl und dergleichen vorhan  den sein, bei welchen die Cyclisierung mit oder ohne  Katalysatoren wie Aluminiumchlorid direkt zu I* erfolgt.

    So kann z.B. α-Phenyl-α-(N-methyl-4-piperidyliden)-α     T3-          -(ss-hydroxyäthyl)-2-pyridyl-methan    direkt zu I* cyclisiert  werden.  



  Die in den beiden voranstehenden Abschnitten be  schriebenen Reaktionen dienen lediglich der Erläuterung.  Wie es einem     Chemiker    klar ist, können andere Verbin  dungen der     allgemeinen    Formel I in analoger Weise er  halten werden. Insbesondere ist z.B. die Stellung" des  Stickstoffatoms in dem Pyridinteil im allgemeinen nicht  entscheidend; wenn es sich in einer anderen als der ge  zeigten Stellung befindet, wird das entsprechende     Iso-          mere    von XXIV und/oder I* gewonnen. Ferner ist die  Erwähnung einer N-Methyl-4-piperidylidengruppe nicht  als Einschränkung auszulegen, da jede Gruppe V (wie  oben definiert) in ähnlicher Weise verwendet werden  kann.

   Analoge Verbindungen, die einen Substituenten A  in dem benzoiden Teil tragen, können natürlich in ähn  licher Weise erhalten werden.  



  Zwischenprodukte, für die XXIII ein typisches Bei  spiel ist, sind entweder bekannt oder werden durch ge  wöhnliche organische Umwandlungen leicht     synthetisiert.     Man kann z.B. mit     α-Phenyl-α-(N-methyl-4-piperidyli-          den)-α-(3-methyl-2-pyridyl)-methan    (XXV) beginnen, wel  ches seinerseits durch Grignard-Reaktion von     2-Benzoyl-          -3-methyl-pyridin    mit     N-Methyl-4-piperidyl-magnesium-          chlorid,    gefolgt von Dehydratisierung des so gebildeten  Carbinols (XXVI) erhältlich ist.

   (Es ist offensichtlich,  dass andere Grignard-Verbindungen oder gleichwertige  Agentien, wie z.B.     Dimethylaminopropylmagnesiumchlo-          rid    gleichfalls verwendet werden können, um die ent  sprechenden  offenkettigen  Analogen von XXV zu er  halten). -     Halogenierung    der     Methylgruppe    von     XXV,         z.B. mit N-Bromsuccinimid oder einem Äquivalent da  von, und anschliessende Umsetzung mit einem     Alkali-          cyanid    (NaCN) führt zur Umwandlung in eine     Aceto-          nitrilgruppe;

      die so erhaltene Nitrilverbindung (XXVII)  kann zu ihrer Carbonsäure (XXIII) hydrolysiert werden  [oder XXVII kann direkt als Ausgangsverbindung für  eine Cyclisierungs-Reduktions-Reaktionsfolge, die zu I*  führt, eingesetzt werden, analog zu der oben abgebildeten  Reaktionsfolge     (XXVII#XXIV#I*)].    - Wahl  weise     kann    man das in ähnlicher     Weise    erhältliche     3-          Carboxyanaloge    (XXVIII) von XXV mit     Lithiumhydro-          xid    und Methyllithium zu     α-Phenyl-α-(N-methyl-4-pipe-          ridyliden)-α

  -(3-acetyl-2-pyridyl)-methan    (XXIX) umset  zen, welches sich, wenn es der bekannten     Willgerodt-          Reaktion    (Schwefel und Morpholin) unterworfen wird,  ebenfalls zu XXIII .umlagert. (Andererseits kann XXIX  zu einem Bromacetylanalogen bromiert werden, welches  durch intramolekulare Cyclisierung mittels Schwefelsäu  re oder Aluminiumchlorid unter     Friedel-Crafts-Bedin-          gungen    das 11-Ketoisomere von XXIV bildet. Dieses  Isomere ist unter ähnlichen Bedingungen wie XXIV  selbst in I* umwandelbar.) - Ein anderes gleichwer  tiges Verfahren besteht darin, das Säurechlorid von  XXVIII zu bilden .und dieses Säurechlorid mit     Diazo-          methan    zu XXIII umzusetzen.

   Andere Zwischenprodukte  aus der durch XXIII repräsentierten Verbindungsklasse  können durch analoge Methoden erhalten werden.  



  Alle die voranstehenden Ausführungen betreffen die  Bildung von  Yliden -Verbindungen. Es ist offensicht  lich,     dass    die entsprechenden gesättigten Verbindungen  entweder aus den  Yliden -Verbindungen durch Reduk  tion der exocyclischen Doppelbildung oder aus den ge  sättigten Analogen der in den voranstehenden Reaktio  nen verwendeten Zwischenprodukte, für welche die  Zwischenprodukte XXIII, XXVII und XXIX typische  Beispiele sind, hergestellt werden können. Solche gesät  tigten Analogen von XXIII, XXVII und XXIX sind  z.B. durch Reduktion des Carbinols XXVI mit Phosphor  und Jod     in    Essigsäure zugänglich.  



  Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfin  dung ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung  der allgemeinen Formel XXXI'  
EMI0004.0021     
    worin die punktierte Linie, A, B und V wie oben defi  niert sind, einer intramolekularen Kondensation unter  worfen wird; wobei eine Verbindung der Formel IB  
EMI0004.0022     
    erhalten wird.  



  Zum Beispiel führt die Reaktion von     3-Phenyläthyl-          -2-cyanpyridin    mit N-Methyl-4-piperidyl-magnesiumchlo-    rid zu dem intermediären Keton     3-Phenyläthyl-2-(N-          -methyl-4-piperidin-carbonyl)-pyridin    (XXXI) oder je  nach den angewendeten besonderen Reaktions- und Iso  lierungsbedingungen zum entsprechenden Ketimid, die  beide I* bilden, wenn man sie wie voranstehend beschrie  ben cyclisiert.

   Ersetzt man das Keton (XXXI) durch den  entsprechenden Alkohol, so ist es klar,     dass    man das  5(1')-Dihydroanalog von I* erhält. Ähnlich erhält man  1* und sein 5(1')-Dihydroanalog, wie leicht verständlich  ist, durch Ersatz des Ausgangsketons (XXXI) oder des  entsprechenden Alkohols durch Derivate, in denen die  Sauerstoffunktion (die Keto- bzw. Hydroxylgruppe) durch  Halogen, wie Chlor, ersetzt ist. - Hier sind wiederum  I* und sein 5(1')-Dihydroanalog lediglich typische Ver  treter für a11 die Verbindungen entsprechend der allge  meinen Formel I, deren Herstellung für einen Chemiker  in Lichte des oben Gesagten auf der Hand liegt.  



  Bei all den obigen Ausführungsformen des     erfin-          dungsgemässen    Verfahrens ist es wünschenswert,     dass     jedè freie primäre oder sekundäre Aminogruppe ge  schützt ist, vorzugsweise mittels Benzylierung. Das so  gebildete Produkt enthält entsprechend die Benzylschutz  gruppe, die gewünschtenfalls leicht in bekannter Weise  abgespalten werden kann, wie durch katalytische Hy  drierung an Pd/C, um so die entsprechende primäre  oder sekundäre Aminogruppe wieder zu erhalten.  



  Um beispielsweise eine     5-(γ-aminopropyl)-substituier-          te    Verbindung herzustellen, verwendet man zweckmässig  eine entsprechend dibenzylaminopropyl-substituierte Aus  gangsverbindung und de-benzyliert das entsprechende  Cyclisierungsprodukt. Ähnlich geht man bei der Herstel  lung von 5-(γ-methyl-aminopropyl)-substituierten Pro  dukten von entsprechenden     benzylmethylamino-substi-          tuierten    Verbindungen aus und de-benzyliert dann das  Cyclisierungsprodukt, um die gewünschte Verbindung  herzustellen. Die Debenzylierung kann selektiv ausgeführt  werden, z.B. ohne gleichzeitige Hydrierung aller vor  handenen Doppelbindungen.  



  <I>Beispiel 1</I>       5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-          -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     A. Man erhitzt eine Mischung von 10 g     &alpha;-Phenyl-&alpha;-          -(N-methyl-4-piperidyliden)    -a - (3     -carboxymethyl-2-pyri-          dyl)-methan    und 350 g Polyphosphorsäure 3 Stunden auf  120-130 C, kühlt dann auf Zimmertemperatur ab, giesst  die kalte Mischung in Eis-Wasser und macht mit     50%-          iger    Natriumhydroxidlösung stark basisch.

   Das     5-(N-          -Methyl-4-piperidyliden)-4-aza    -10,11-     dihydro-5H-diben-          zo-[a,d]-cyclohepten-10-on    wird mit Äther extrahiert, mit  Wasser gewaschen, getrocknet, der Äther abgezogen und  der Rückstand aus Hexan umkristallisiert.  



  B. Alternative: die voranstehend beschriebene     Ring-          schlussreaktion    kann unter den folgenden abgeänderten       Bedingungen    erzielt werden: Man fügt langsam 10 g  a- Phenyl - a -     (N-methyl-4-piperidyliden)-2-(3-carboxyme-          thyl-2-pyridyl)-methan    zu 50 ml Thionylchlorid und er  hitzt die Mischung 1 Stunde auf einem     Dampfbad.    Dann  entfernt man im Vakuum das überschüssige     Thionyl-          chlorid,    fügt 250     ml    trockenes     Kohlenstoffdisulfid    hinzu  und kühlt die Mischung auf 0-5 C ab.

   Unter heftigem  Rühren werden unter     wasserfreien    Bedingungen langsam  22 g     Aluminiumchlorid    hinzugefügt. Man rührt die erhal  tene Mischung 3 Stunden und lässt sie über Nacht bei       Zimmertemperatur    stehen. Man fügt vorsichtig     Eis-Was-          ser    hinzu, trennt die Phasen und entfernt das Kohlen-      stoffdisulfid durch Vakuumdestillation. Der Rohrück  stand wird in Petroläther digeriert, filtriert und das Pro  dukt aus Hexan umkristallisiert.  



  C. Eine Mischung von 200 ml Diäthylenglycol, 20 g  Natriumhydroxid, 20 g Hydrazinhydrat und 15 g 5-(N       -Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-diben-          zo-[a,d]-cyclohepten-10-on    (gemäss Stufe A oder B die  ses Beispiels erhalten) wird vorsichtig auf 200 C     erhitzt,     wobei jegliches Destillat verworfen wird. Man kocht die  erhaltene Mischung 3 Stunden     bei    210-220 C unter     Rück-          fluss,        kühlt    die erhaltene Mischung,     giesst    sie in Eis  Wasser und extrahiert das Produkt mit Äther. Der Äther  wird langsam gewaschen, mit Wasser ausgezogen und  über Natriumsulfat getrocknet.

   Man     destilliert    den Äther  ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther  um.  



       Beispiel   <I>2</I>       5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-          -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     A. Man. fügt bei<B>0-50C</B> unter heftigem Rühren  15 g     &alpha;-Phenyl-&alpha;-(N-methyl-4-piperidyliden)-&alpha;-[3-(ss-hy-          droxyäthyl)-2-pyridyl]-methan    zu 300 ml 85%iger Schwe  felsäure, rührt die erhaltene Mischung 6 bis 8 Stunden       bei    0 C, giesst dann die erhaltene Mischung vorsichtig  auf Eis, neutralisiert mit Natriumhydroxid, extrahiert  das Produkt mit Chloroform, wäscht den Chloroformaus  zug mit Wasser, zieht das Chloroform ab, digeriert den  erhaltenen Rückstand in Petroläther und kristallisiert ihn  aus Isopropyläther um.  



  B. Alternative: die     Ausgangsverbindung    der obigen  Stufe A kann zuerst in die entsprechende     3-(ss-Brom-          äthyl)-Verbindung    übergeführt und diese als Ausgangs  verbindung für eine abgeänderte Ringschlussreaktion wie  folgt verwendet werden: Man     rührt    eine Lösung von 35 g  a - Phenyl -,x - (N - methyl-4-piperidyliden)-&alpha;-[3 - (ss-     brom-          äthyl)-2-pyridyl]-methan    in 200 ml Benzol und 150 ml  48%iger Bromwasserstoffsäure 3 Stundenbei 0 C.

   Dann  trennt man die Schichten, wäscht die Benzollösung mit       Wasser,    zieht das Benzol bei 35-40 C im Vakuum ab,  löst den Rückstand in 300 ml Kohlenstoffdisulfid, fügt  vorsichtig 25 g     gepulvertes    Aluminiumchlorid hinzu,     rührt     4 Stunden     bei    0 C, fügt Eis-Wasser hinzu, entfernt das  Kohlenstoffdisulfid durch Wasserdampfdestillation, kühlt  ab, macht mit Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert das  Produkt mit Äther, zieht den Äther ab und destilliert das       gewünschte    Produkt.  



  <I>Beispiel 3</I>       5-(&gamma;-Dimethylamino-propyliden)-4-aza-10,11-dihydro-          -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     A. Man erhitzt eine Mischung von 10g     &alpha;-Phenyl-&alpha;-          -(N-methyl-N-benzylamino-propyliden)    -a     -(3-carboxyme-          thyl-2-pyridyl)-methan    und 350g Polyphosphorsäure 3  Stunden auf 120 - ? 30 C, kühlt auf Zimmertemperatur  ab, giesst die kalte Mischung in     Eis-Wasser,    macht mit  einer 50%igen Natriumhydroxidlösung stark basisch, ex  trahiert das gebildete Produkt, 5-(N-Methyl-N-benzyl       -amino-propyliden)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-          -[a,d]-cyclohepten-10-on,

      mit Äther, wäscht mit Wasser,  trocknet, dampft den Ätherauszug ein und     kristallisiert     den Rückstand aus Hexan um.  



  B. Man erhitzt eine Mischung von 200 ml     Diäthylen-          glycol,    20 g Natriumhydroxid, 20 g Hydrazinhydrat und  15 g des Produktes der Stufe A vorsichtig auf 200 C,    verwirft jegliches Destillat, kocht die erhaltene Mischung  3 Stunden unter     Rückfluss    bei 210 - 220 C, kühlt dann  ab, giesst in Eis-Wasser,     extrahiert    das Produkt mit  Äther, wäscht den Extrakt langsam mit Wasser, trocknet  über Natriumsulfat, zieht den Äther ab und     kristallisiert     den Rückstand aus Isopropyläther um.  



  C. Man löst 16,0 g des Produktes der Stufe B, 5-(N       -Methyl-N-benzylamino-propyliden)-4-aza-10,11-dihydro-          -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,    in 250 ml Äthanol, fügt  1,5 g Palladiumkohle mit 5 1o Palladiumgehalt als Kata  lysator hinzu,     hydriert    bei     Zimmertemperatur    unter  einem Druck von ungefähr 5 Atmosphären bis die theo  retische     Wasserstoffmenge        absorbiert    ist,     filtriert    schnell  ab,     konzentriert    im Vakuum und     destilliert    dann den  Rückstand und erhält so das     gewünschte    Produkt.  



  <I>Beispiel 4</I>       5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-          -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     Man erhitzt eine Mischung von 5 g     2-(N-Methyl-pipe-          ridin-4-carbonyl)-3-phenyläthyl-pyridin    und 250g Poly  phosphorsäure 6 Stunden unter ständigem Rühren auf  160 C,     giesst    die so erhaltene Mischung in     Eis-Wasser,          neutralisiert    mit wässrigem Ammoniak und extrahiert  mit Chloroform.

   Dann entfernt man das     überschüssige     Lösungsmittel,     lässt    den Rest von     200g    Aluminiumoxid  absorbieren und eluiert die Säule mit Benzol und     schliess-          ]ich    mit Chloroform. Man dampft die Chloroformeluate  ein und kristallisiert aus Hexan um, Schmelzpunkt 119  bis 121 C.  



       Beispiel   <I>5</I>       5-(&gamma;-Dimethylamino-propyl)-1-aza-10,11-dihydro-          -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     Man hydriert in einem Parrschüttler eine Lösung von  6,8 g     5-(&gamma;-Dimethylaminopropyliden)-1-aza-10,11-dihy-          dro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten    in 100m1 Äthanol in       Gegenwart    von 0,5 g Platinoxid unter einem Wasserstoff  druck von ungefähr 3,6 Atmosphären bis eine äquivalen  te Menge Wasserstoff absorbiert ist, d.h. gewöhnlich  ungefähr 1 Stunde.

   Man     filtriert    ab,     konzentriert    das  Filtrat zu einem     Rückstand    und     destilliert    ihn, wobei  man die Fraktion auffängt, die bei 165 - 170 C/1 Torr  siedet.  



  <I>Beispiel 6</I>       5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-4-aza-10,11-dihydro-          -5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-dimaleat     Zu einer Lösung von 4,3g     5-(N-Methyl-4-piperidyli-          den)-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     in 55 ml Essigsäureäthylester fügt man eine     Essigsäure-          äthylesterlösung    von 3,45g Maleinsäure hinzu, filtriert  den erhaltenen 'Rückstand ab,     kristallisiert    das gewünsch  te Produkt aus einer Mischung v. Essigsäureäthylester u.

    Methanol um und erhält so     5-(N-Methyl-4-piperidyliden)-          -4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo        ja,d]-cyclohepten-dima-          leat,    Schmelzpunkt 152 -154 C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel <B>1</B> EMI0006.0000 und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditions salzen, wobei in Formel 1 die punktierten Linien fakul tative Doppelbindungen; A Wasserstoff oder einen oder mehrere der folgenden Substituenten in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9: Halogen, Niedrigalkyl, Trifluorme- thyl, Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy;
    B diejenige Grup pierung von Atomen, die erforderlich ist, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen es verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden; und V einen ein- bzw. zwei wertigen Rest, der eine Aminogruppe enthält, deren Stickstoffatom vom C-5 des tricyclischen Systems durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der all gemeinen Formel EMI0006.0005 einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird, wobei in der Formel (II) A und B wie oben definiert sind und entweder M die Gruppe EMI0006.0006 und G eine reaktive Gruppe, die unter Ausbildung einer Äthylen brücke oder einer in eine Äthylenbrücke überführbaren Methylencarbonylgruppe mit dem Wasserstoffatom in Stellung 2 des Phenylringes reagiert,
    oder M die Grup pe EMI0006.0007 und G eine reaktive Gruppe, die unter Aus bildung einer substituierten Methylenbrücke EMI0006.0009 mit dem Wasserstoffatom in Stellung 2 des Phenylringes rea giert, darstellen, und dass, falls in der so erhaltenen Ver bindung in 10- oder 11-Stellung des tricyclischen Systems eine Carbonylgruppe vorhanden ist, diese zu CH, redu ziert wird. II. Gemäss dem Verfahren des Patentanspruchs 1 her gestellte neue Verbindungen der allgemeinen Formel I. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine solche Verbindung der Formel II verwendet wird, in der M die Gruppe EMI0006.0011 und G die Gruppe -CH2-COOH oder ein reaktives Deri vat davon an der Carboxylgruppe darstellen. 2.
    Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass das reaktive Derivat der Gruppe G ein Ester, Nitril oder Säurehalogenid ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine solche Verbindung der Formel Il verwendet wird, in der M die Gruppe EMI0006.0013 und G die Gruppe -CH2-CH2-L darstellen, wobei L Halogen, vor zugsweise Brom, oder eine freie oder veresterte Hydro xylgruppe bedeutet. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge. kennzeichnet, dass eine solche Verbindung der Formel 11 EMI0006.0015 und V wie oben definiert sind. 5.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(11)-ungesättigte Verbindung der Formel I zu einer 10(11)-gesättigten Verbindung hydriert wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(11)-gesättigte Verbindung der Formel I zu der entsprechenden 10(11)- ungesättigten Verbindung dehydriert wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene 5(1')-ungesättigte Verbindung der Formel I zu einer 5(1')-gesättigten Ver bindung hydriert wird. B. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. 9.
    Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der vorhergehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeich net, dass V eine N-unsubstituierte od. N-niedrigalkylsub- stituierte 3- oder 4-Piperidyl- bzw. Piperidylidengruppe oder eine unsubstituierte oder mono- oder di-niedrig- alkylsubstituierte Aminoalkylen- bzw. Aminoalkyliden- gruppe bedeutet. 10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, 6 und 8, dadurch gekennzeich net, dass V N-Methyl-4-piperidyliden bedeutet.
    <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
CH509564A 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen CH535769A (de)

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SE (4) SE379765B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208855A1 (de) * 1985-05-13 1987-01-21 Schering Corporation Verfahren zur Herstellung von Piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren Azoderivate, so hergestellte Verbindungen und ihre Anwendung zur Vorbereitung von Heilmitteln

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378567A (en) * 1965-12-20 1968-04-16 Schering Corp 5-diloweralkylaminoalkoxy ethers of 4-aza-10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]-cycloheptene derivatives
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3458522A (en) * 1967-05-17 1969-07-29 Sandoz Ag 4-piperidine substituted benzocycloheptaoxazoles and benzocycloheptathiazoles
US3458524A (en) * 1968-03-27 1969-07-29 Schering Corp Novel 5-alkylaminoalkoximino-aza-dibenzo-(a,d)-cycloheptenes
FI762546A7 (de) * 1975-09-15 1977-03-16 Sandoz Ag
US4092322A (en) * 1977-02-14 1978-05-30 Warner-Lambert Company 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
US4454143A (en) * 1981-03-16 1984-06-12 Schering Corporation Tricyclic antihistamines
WO1985003707A1 (en) * 1984-02-15 1985-08-29 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4834980A (en) * 1984-07-23 1989-05-30 Schering Corporation Transdermal delivery of azatidine
US4731447A (en) * 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
US4804666A (en) * 1985-08-14 1989-02-14 Schering Corporation Antiallergic 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines
US4639457A (en) * 1985-08-19 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure
US4873335A (en) * 1986-03-12 1989-10-10 Schering Corporation 3-phenethyl-2-benzene-amides or aza-derivatives thereof
US5011860A (en) * 1986-04-11 1991-04-30 Schering Corporation Aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives and their use in treating hyperproliferative skin diseases
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4826853A (en) 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US4843163A (en) * 1987-12-02 1989-06-27 Smithkline Beckman Corporation Certain 3-(2-phenethyl)-1-carbamoyloxypyridinium halide intermediates
JP2766266B2 (ja) * 1988-06-20 1998-06-18 協和醗酵工業株式会社 ピリジン誘導体およびその中間体
US4863931A (en) * 1988-09-15 1989-09-05 Schering Corporation Antihistaminic fluoro substituted benzocycloheptapyridines
US4996321A (en) * 1990-02-26 1991-02-26 Merck & Co., Inc. Dibenzo[a,d]cycloheptenylidene compounds
IE68935B1 (en) * 1990-06-22 1996-07-24 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene piperidylidene and piperazine compounds compositions and methods of use
AU8854091A (en) * 1990-10-10 1992-05-20 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
GB9102997D0 (en) * 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH06508129A (ja) * 1991-05-23 1994-09-14 シェリング・コーポレーション 新規のベンゾピリドピペリジリデン化合物、組成物、製造法および使用法
AU2392392A (en) * 1991-07-23 1993-02-23 Schering Corporation Novel benzopyrido piperylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
ES2040177B1 (es) * 1992-03-06 1994-05-16 S A Tamarang Procedimiento para la sintesis de la 8-cloro-6, 11-dihidro-11, (1-etoxicarbonil-4-piperidiliden) -5h-benzo (5,6) ciclohepta-(1,2-b) piridina.
WO1993020063A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Schering Corporation Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
WO1993020080A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Schering Corporation Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
WO1993023400A1 (en) * 1992-05-19 1993-11-25 Schering Corporation Pentacyclic antihistamines
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US7211582B1 (en) * 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5801175A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
EP1360901A1 (de) * 1996-04-25 2003-11-12 Nissan Chemical Industries, Limited 2,3-cyclisch substituierte Derivate des 3-Hydroxyacroleins und 3-Hydroxyacrylsäure als Pestizide
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE69919720D1 (de) * 1998-07-24 2004-09-30 Russinsky Ltd Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyridin-11-one
US6267986B1 (en) 1999-09-24 2001-07-31 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2003084931A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-16 Merck & Co., Inc. 5h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine nmda/nr2b antagonists
ATE472329T1 (de) * 2002-08-30 2010-07-15 Nycomed Gmbh Verwendung der kombination von ciclesonid und antihistaminika zur behandlung von allergischer rhinitis
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
WO2004080461A2 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
NL1026634C2 (nl) * 2004-07-12 2006-01-16 Willem Jacob Van Der Burg Psychofarmaceutisch preparaat en werkzame stof daarin.
ATE524445T1 (de) 2005-06-23 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Benzocycloheptapyridine als inhibitoren der tyrosinkinase met
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
JP2009513580A (ja) * 2005-10-21 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
ES2391585T3 (es) 2006-06-01 2012-11-28 Msd Consumer Care, Inc. Formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende fenilefrina
TW200813021A (en) * 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
CN101951886A (zh) * 2007-12-21 2011-01-19 先灵-普劳健康护理产品公司 增强羟甲唑啉的光稳定性
CN102993172B (zh) * 2012-12-19 2014-04-02 天津大学 具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途
GB202103803D0 (en) 2021-03-18 2021-05-05 Queens Univ Of Belfast Anti-viral therapy
CN112898268A (zh) * 2021-04-07 2021-06-04 深圳振强生物技术有限公司 一种地氯雷他定杂质的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB858186A (en) * 1958-04-03 1961-01-11 Hoffmann La Roche Novel dibenzoheptaenes and salts thereof and a process for the manufacture of same
GB858187A (en) * 1958-04-03 1961-01-11 Hoffmann La Roche Novel dibenzocycloheptaenes and salts thereof and a process for the manufacture of same
US3014911A (en) * 1958-09-29 1961-12-26 Merck & Co Inc Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
US3073847A (en) * 1959-02-12 1963-01-15 Hoffmann La Roche 9-(3-amino-1-propynyl) derivatives of 9-xanthenols and 9-thioxanthenols and a process for their preparation
DE1160442B (de) * 1959-03-18 1964-01-02 Degussa Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethylphenthiazinen
US3086972A (en) * 1960-03-24 1963-04-23 Sandoz Ag Aza-thiaxanthene derivatives
US3127409A (en) * 1962-08-08 1964-03-31 Olin Mathieson Novel dihydropyridobenzoxazepines and dihydropyridobenzthiazepines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208855A1 (de) * 1985-05-13 1987-01-21 Schering Corporation Verfahren zur Herstellung von Piperidyliden-dihydrodibenzo(a,d)zykloheptenen und deren Azoderivate, so hergestellte Verbindungen und ihre Anwendung zur Vorbereitung von Heilmitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DE1795744A1 (de) 1974-11-21
NO120935B (de) 1970-12-28
US3366635A (en) 1968-01-30
FI52220B (de) 1977-03-31
JPS4840356B1 (de) 1973-11-30
NL6404490A (de) 1964-10-26
IT1149233B (it) 1986-12-03
GB1065191A (en) 1967-04-12
FI52220C (fi) 1977-07-11
DK125421B (da) 1973-02-19
NL132137C (de)
NO121949B (de) 1971-05-03
JPS5030078B1 (de) 1975-09-29
CH544091A (de) 1973-12-28
US3326924A (en) 1967-06-20
SE347745B (de) 1972-08-14
DE1695853B2 (de) 1976-06-16
CY543A (en) 1970-06-26
SE338317B (de) 1971-09-06
DE1695853A1 (de) 1972-03-02
DE1795745A1 (de) 1974-08-29
NO120938B (de) 1970-12-28
SE379765B (de) 1975-10-20
DE1795745B2 (de) 1976-04-08
SE349030B (de) 1972-09-18
MY7000130A (en) 1970-12-31
JPS5030077B1 (de) 1975-09-29
FR4013M (de) 1966-03-21
IL21208A (en) 1968-10-24
DK125133B (da) 1973-01-02
BR6458580D0 (pt) 1973-09-11
IT1123902B (it) 1986-04-30
BE647043A (de) 1964-10-26
US3357986A (en) 1967-12-12

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