CH538478A - Verfahren zur Herstellung von Aza-Dibenzo-Cyclohepten-5-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Azo-Dibenzo-Cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aza-Dibenzo-Cyclohepten-5-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Azo-Dibenzo-Cycloheptenen

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CH538478A
CH538478A CH1317067A CH1317067A CH538478A CH 538478 A CH538478 A CH 538478A CH 1317067 A CH1317067 A CH 1317067A CH 1317067 A CH1317067 A CH 1317067A CH 538478 A CH538478 A CH 538478A
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aza
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phenylethyl
cpds
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CH1317067A
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J Villani Frank
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Description


  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von Verbindungen der allgemeinen Formel IIA  
EMI0001.0000     
    in der die punktierte Linie eine fakultative Doppelbin  dung, A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere  der substituenten Halogen, niedriges Alkyl,     Trifluoro-          methyl,    Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellun  gen 6, 7, 8 und/oder 9 und B eine Atomgruppierung,  die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen  sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, bedeuten, da  durch gekennzeichnet, dass eine Styryl- oder     Phenyl-          äthylpyridincarbonsäure    der allgemeinen Formel VIII,  
EMI0001.0005     
    in der die punktierte Linie, A und B oben genannte Be  deutung haben,

   oder ein funktionelles Derivat davon  einer intramolekularen Cyclisierung unterworfen wird.  



  Die Erfindung betrifft auch die- Verwendung der so  erhaltenen Verbindungen der Formel IIA zur Herstellung  von Aza-dibenzo [a,d] cycloheptenen der allgemeinen  Formel  
EMI0001.0006     
         i     worin die punktierte Linie, B und A die oben angegebene  Bedeutung haben dadurch gekennzeichnet, dass die     Ke-          togruppe    zu CH2 reduziert wird.  



  Die Formeln IIA, und IIB umfassen die entsprechen  den 1-aza-, 2-aza-, 3-aza- und 4-aza-Analogen, die alle  unter die gegebene Definition von B fallen.  



  Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur  basiert im wesentlichen auf der durch die  Chemical  Abstracts  für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für  die Bezifferung der Stellungen im dem tricyalischen Sy  stem dient die folgende Formel für 4-aza-10, 11-Dihydro-    -5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on, eine der bevorzugten       erfindungsgemässen    Verbindungen, als Beispiel:  
EMI0001.0011     
    Zur einfacheren Identifizierung werden im folgenden  diejenigen der     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindun  gen, die eine 5ständige Ketogruppe enthalten, mitunter  als  Verbindungen der Formel IIA  die     5-unsubstituier-          ten    dagegen als  Verbindungen der Formel IIB  bezeich  net.  



  In einer bevorzugten Ausführungsform werden die  Verbindungen der Formel IIA durch eine     Friedel-Crafts-          Cyclisierung    einer ortho-Styryl- oder     ortho-Phenyläthyl-          pyridincarbonsäure    (VIII) entsprechend dem folgenden  Reaktionsschema:  
EMI0001.0019     
    hergestellt.  In dem voranstehenden Schema haben A, B und die  punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben beschrie  ben. Die Cyclisierung der orthosubstituierten     Pyridincar-          bonsäure    (VIII) wird vorzugsweise durch Erhitzen mit  Polyphosphorsäure in einem Temperaturbereich von un    gefähr 100 bis 160 C ausgeführt, wodurch das Keton IIA  gebildet wird.

   Die Wahl der Pyridincarbonsäure bestimmt,  welches besondere Isomer gebildet wird. Wenn man z.B.  von einer Verbindung VIIIA, wie 3-Styrylpicolinsäure  oder 3-Phenyläthyl-picolinsäure, ausgeht, dann wird ein       4-aza-Keton        (IIAd)    gewonnen:

    
EMI0001.0024     
    
EMI0002.0000     
    Schwe  felkohlenstoff,  In ähnlicher Weise werden, wenn man von     4-Styryl-          oder    4-Phenyläthylnikotinsäuren (VIIIB) ausgeht, die  entsprechenden 3-aza-Ketone (IIAc) gewonnen; aus     3-          -Styryl-oder    3-Phenyl-äthylisonikotinsäuren (VIIIC) wer  den die 2-aza-Ketone (IIAB) erhalten; und aus     2-Styryl-          oder    2-Phenyläthylenikatinsäuren (VIIID) werden     1-aza-          -Ketone    (IIAa) erhalten.  



  Die oben gezeigte Cyclisierung erfolgt an freien     Py-          ridincarbonsäuren    (VIII). Andere und gleichwertige Me  thoden sind für den Fachmann naheliegend. So kann die  Säure durch eines ihrer funktionellen Derivate     ersetzt     werden, wie einen entsprechenden Ester, ein Amid, Nitril  oder ein isomeres Lacton; oder die Carbonsäure kann  zuerst, z.B. mit Hilfe eines Chlorierungsmittels wie     Thio-          nylchlorid,    Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid, in ein  Säurehalid, z.B.-chlorid, umgewandelt werden, das dann  durch Behandlung mit einem     Friedel-Crafts-          wie    Aluminiumchlorid, zur entsprechenden Verbindung    gemäss Formel IIA cyclisiert wird.

   Die Cyclisierung wird  im allgemeinen entsprechend den Standardmethoden der  Friedel-Crafts-Reaktion ausgeführt, nämlich indem man  die Mischung in einem inerten Lösungsmittel, wie  Petroläther, Benzol *) und dergleichen, er  hitzt und das cyclisierte Produkt daraus isoliert. Andere  Derivate der Pyridincarbonsäuren (VIII), wie gewisse  Lactone, die weiter unten durch Beispiele erläutert sind,  können in gleicher Weise als Ausgangsverbindungen für  die Cyclisierung zu den Zwischenprodukten IIA verwen  det werden.  



  Die als Ausgangsverbindungen verwendeten     Phenyl-          äthylpyridincarbonsäuren    der allgemeinen Formel VIII  können nach bekannten Methoden, wie z.B. durch ka  talytische Hydrierung, aus den entsprechenden     Styryl-          pyridincarbonsäuren    erhalten werden oder durch unab  hängige Synthesen, wie weiter unten auseinandergesetzt  wird. Wie gezeigt wird, werden in gewissen Fällen die  10,11-ungesättigten cyclischen Ketone (IIA) vorzugsweise  aus den 10,11-Dihydroanalogen durch Dehydrierung mit  Selendioxyd odder andere Methoden, die zum gleichen  Ergebnis führen, wie z.B.

   Behandlung mit     N-Bromsuccin-          imid    oder Bromierung im Sonnenlicht, gefolgt von     De-          hydrohalogenierung    mittels Triäthylamin, alkoholischem  Kaliumhydroxyd oder anderen bekannten     Dehydrohalo-          genierungsmitteln,    hergestellt.  



  Im besonderen werden die 1-aza-Ketone (IIAa) vor  zugsweise nach einer der Varianten des folgenden Reak  tionsschemas hergestellt.    *) Benzol kann, genau genommen, in einer     Friedel-Crafts-Re-          aktion        nicht    als     ainertr    bezeichnet werden;     praktisch        kann     es jedoch in dem vorliegenden Fall als     inert    betrachtet wer  den.    
EMI0003.0000     
  
       In dem voranstehenden Schema wird die Reaktion  zwischen X und einem 2-Methyl-nikotinsäureester (IX),  wie 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, in siedendem Es  sigsäureanhydrid unter     Rückfluss    ausgeführt und ergibt  ein Lacton (XI).

   Dieses kann durch Erhitzen mit Poly  phosphorsäure direkt in das entsprechende cyclische Ke  ton (IIAaα) umgewandelt werden. Es kann aber auch  indirekt über eine 2-Styryl-nikotinsäure VIIIDa in das  cyclische Keton (IIaα) überführt werden, wie oben ge  zeigt. Reduktion des Lactons (XI) mit Phosphor und  Jod in Wasser (oder mit 57%iger Jodwasserstoffsäure  und Phosphor) oder Reduktion der 2-Styryl-nikotinsäu-    re (VIIIDa) ergibt die entsprechende     2-Phenyläthyl-ni-          kotinsäure    (VIIIDb). Diese wird bei Erhitzen mit Poly  phosphorsäure in das 10,11-Dihydroanaloge (IIAass) von  IIAaα umgewandelt.  



  In der voranstehenden Reaktion ist die chemische  Umwandlung von     IX    in XI für A gleich H seit langem  bekannt, sie ist aber hier angeführt, um eine Basis für  die Herstellung solcher cyclischen Ketone (HAaα) und  ihrer 10,11-Dihydroanalogen (IIAass) zu bilden, bei de  nen A nicht Wasserstoff ist.  



  Die 2-aza-Ketone (IIAb) werden vorzugsweise nach  dem folgenden     Reaktionsschema    hergestellt:  
EMI0004.0005     
  
     In dieser Reaktionsfolge wird ein     4-Methyl-nikotin-          säureester    (XII), wie z.B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylester,  mit einem Phenylacetonitril (XIII), vorzugsweise in Ge  genwart eines basischen Katalysators, wie eines     Alkali-          metallalkoxyds,    z.B. Natriumäthoxy in Äthanol, konden  siert unter Bildung des entsprechenden Ketonitrils (XIV);  es können auch andere Kondensationsmittel, wie     Na-          triumamid    oder Natriumhydroxyd in Benzol oder Toluol  als Lösungsmittel, verwendet werden.

   Umwandlung in  das Keton XV, wird durch Erhitzen von XIV mit einer  starken Mineralsäure,     vorzugsweise    konzentrierte Brom  wasserstoffsäure, erreicht.     (Wahlweise    kann diese Stufe  durch Erhitzen von XIV mit konzentrierter Schwefelsäu  re durchgeführt werden, wobei das entsprechende Säure  amid     entsteht,    welches     hydrolysiert    und     decarboxyliert     werden kann, indem zu der Reaktionsmischung Wasser      hinzugefügt und das Erhitzen fortgesetzt wird). Reduk  tion des Ketons (XV) erfolgt vorzugsweise durch die  wohlbekannte Wolff-Kishner-Reaktion, wobei XV mit  Hydrazinhydrat in einem hochsiedenden polaren Lösungs  mittel, wie Trimethylenglykol in Gegenwart von Alkali,  z.B.

   Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd, erhitzt wird.  Anstelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann die Re  duktion mit Wasserstoff in Gegenwart von     Kupferchro-          mit    in Dioxan bei 160 C unter ungefähr 100 Atmosphä  ren Druck erfolgen. Diese Reduktion ergibt ein     3-Phe-          nyläthyl-4-methylpyridin,    XVI. Diese Verbindung kann  durch Oxydation, z.B. mit Selendioxyd in Pyridin, in die  entsprechende 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure (VIIICb)  umgewandelt werden, welche bei Erhitzen mit Poly  phosphorsäure zum entsprechenden Keton IIAbss     cycli-          siert.     



  Selbstverständlich ergibt ein para-substituiertes     Phe-          nylacetonitril    (XIII) schlussendlich ein cyclisches Keton  (IIAbB), das besagten Substituenten in 7-Stellung enthält.    Aus einem meta-substituierten Phenylacetontril (XIII)  wird eine Mischung von Ketonen (IIAbp) erhalten, von  denen das eine den Substituenten in 6-Stellung und das  andere in 8-Stellung enthält. Diese Ketone können ent  weder in dieser Endstufe getrennt werden, oder die in  einem     beliebig=    Stadium der Reaktionsfolge vorliegen  den isomeren Zwischenprodukte können nach Standard  methoden, wie fraktionierte Destillation, fraktionierte  Kristallisation oder Säulenchromatographie, getrennt wer  den.

      Das 10,11-Dehydroanaloge (IIAbα) von IIAbss wird  vorzugsweise aus diesem durch Dehydrierung, z.B. mit  tels Selendioxyd in Pyridin oder durch Behandlung von  IIAbB mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung  des gebildeten Zwischenproduktes hergestellt.  



  Um die 3-aza-Ketone (IIAc) herzustellen, wird vor  zugsweise die folgende     Reaktionsfolge    angewendet:  
EMI0005.0010     
  
     Dabei wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XII), wie  z.B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylester, dieselbe Ausgangs  verbindung, die in dem obigen bevorzugten Verfahren  zur Herstellung von Verbindungen der 2-aza Reihe ver  wendet wird; mit X in siedendem Essigsäureanhydrid  unter Rückfluss zu einem 4-Styrylnikotinsäureester,  (VIIIBa') umgesetzt. Dessen Reduktion, vorzugsweise  katalytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal  ladium, und anschliessende Hydrolyse der Estergruppe  ergeben eine 4-Phenyläthyl-nikotinsäure (VIIIBb), wel  che durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure zu dem ent  sprechenden 3-aza-Keton (IIAcp) cyclisiert wird.

   Die     l0,-          11-Dehydroanalogen    (IIAcα) von IIAcB werden entwe  der durch Dehydrierung des Ketons (IIAcss) selbst, wie  oben beschrieben, oder durch Hydrolyse von VIIIBa' zu  der entsprechenden freien     Carbonsäure        (VIIIBa)    und de  ren Erhitzen mit Polyphosphorsäure hergestellt. Wenn  die     Cyclisierung        bei    erhöhten Temperaturen im Bereich  von ungefähr 190 C durchgeführt wird, wird vorwiegend       IIAca    erhalten. Bei niedrigeren Temperaturen wird ein      Lacton, das 4-Aralkylisomere von XI, als Nebenprodukt  gebildet.

   Dieses Lacton seinerseits wird, wenn es mit  Polyphosphorsäure entsprechend dem für die 1-aza-Rei-    he beschriebenen Verfahren erhitzt wird, in das cyclische  Keton (IIAcα) übergeführt.  



  Um die 4-aza-Ketone (IIAd) herzustellen, wird vor  zugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet:  
EMI0006.0000     
  
     Dabei wird ein Nikotinsäureester (XVII), vorzugswei  se Nikotinsäureäthylester, analog dem für die entspre  chenden Homoverbindungen bei der Herstellung der     2-          -aza-Reihe    Beschriebenen in ein 3-Phenyläthylpyridin  (XX) umgewandelt. Die Kondensation von XVII mit  einem Phenylacetonitril (XIII) erfolgt vorzugsweise in      Äthanol bei Gegenwart von Natriumäthoxyd oder ande  ren Kondensationsmitteln, wie sie in der oben beschrie  benen Kondensation  XII -f- XIII -> XIV  angewendet  werden.

   Anstelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann  auch die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart con  Kupferchromit in Dioxan bei ungefähr 160 C unter  einem Druck von etwa     100    Atmosphären vorgenom  men werden. Das Phenyläthylpyridin (XX) wird mittels  einer Peroxysäure, wie Wasserstoffperoxyd und Essig  säure, in sein N-Oxyd (XXI) übergeführt. Reaktion von  XXI mit Dimethylsulfat und anschliessend mit wässeri  ger Natriumcyanidlösung ergibt ein     2-Cyano-3-phenyl-          äthyl-pyridin    (XXII).

   Dieses kann durch Erhitzen mit  Polyphosphorsäure direkt zu dem entsprechenden     4-aza-          Keton    (IIadp) cyclisiert werden, oder es kann zuerst zu  der entsprechenden Carbonsäure (VIIIAb) hydrolysiert  werden und diese dann cyclisiert werden. Die     10,11-De-          hydroanalogen    (IIAdα) von IIAdp können durch dessen  direkte Dehydrierung z.B. mit Selendioxyd in Pyridin  oder nach einer der     in    den folgenden Beispielen beschrie  benen Methoden hergestellt werden.  



  Die N-Oxyde XXI sind für die Herstellung der     4-          -aza-Ketone    (IIAd) deswegen besonders wertvoll, weil  sie auch noch anderen Umwandlungen     unterworfen    wer  den können, die schliesslich ebenfalls zu solchen Ketonen  (IIAd) führen. Im besonderen ergibt die Reaktion eines  N-Oxyds (XXI) mit Essigsäureanhydrid das entspre  chende 2-Acetoxy-3-phenyläthyl-pyridin, welches mit  wässriger Mineralsäure, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure,  zu seinem Analogen mit einer freien Hydroxylgruppe in  2-Stellung hydrolysiert werden kann.

   Dessen Hydroxyl  gruppe kann (mit Phosphoroxybromid) durch Brom er  setzt und das so gebildete 2-Brom-3-phenyläthyl-pyridin  durch Umsetzung mit Butyllithium und dann mit Koh  lendioxyd in eine Carbonsäure (VIIIAb) übergeführt  werden, welche zu IIAdp cyclisiert werden kann.  



  Es ist für den Fachmann     offensichtlich,    dass es zahl  lose Variationen der voranstehenden Reaktionen gibt,  welche alle Phenyläthyl- und     Styrylpyrimidincarbonsäu-          ren    ergeben und als den beschriebenen Reaktionen che  misch äquivalent betrachtet werden. So kann z.B. das  Reaktionsschema zur Herstellung der 2-aza-Ketone  (IIAb) für die Gewinnung eines 4-aza-Ketons (IIAd)     an-          gepasst    werden, indem einfach ein 2     Methyl-nikotinsäure-          ester,    wie z.B. 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, als Aus  gangsstoff     verwendet    wird.

   Die enge Analogie zwischen  den Methoden zur Herstellung der 1-aza-Ketone (IIAa)  und der 3-aza-Ketone (IIAc) ist ebenfalls klar ersichtlich.  



  Die Herstellung der aza-Dibenzocycloheptene (IIB)       kann    nach beliebigen bekannten Methoden für die Um  wandlung einer Ketogruppe in eine Methylengruppe er  folgen. Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach der ein Ke  ton (IIA) mit Hydrazin und einem Alkali, wie     Kalium-          hydrokyd.    behandelt wird, ist die bevorzugte Methode.  Andererseits kann die Ketogruppe von IU zuerst zur  Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol  zu der entsprechenden Verbindung IIB weiter reduziert  werden. Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann z.B.

    durch Umsetzung des Ketons (IIA) mit     Lithiumalumi-          niumhydrid,    mit Zinkstaub in Ammoniak oder durch ka  talytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-Nickel  ausgeführt werden. Die so erhaltenen Carbinole können  dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz  des Chloratoms durch Wasserstoff (z.B. durch     Rückflies-          senlassen    des chlorierten Zwischenproduktes in Gegen  wart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die  Methylenverbindungen (IIB) umgewandelt werden; oder    die Carbinole können direkt, zum Beispiel mit Jod und  Phosphor in Eisessig     reduziert    werden. Andere Methoden  können natürlich ebenfalls angewendet werden.

   In den  Fällen, in denen das     aza-Dibenzocyclohepten-5-on-Zwi-          schenprodukt    (IIA) Halogen oder Trifluormethyl als  Substituenten im Benzolring enthält, ist es besonders vor  zuziehen, die Wolff-Kishner Reduktionsmethode anzu  wenden.

      <I>Beispiel 1</I>    1-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  und 1 aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on    A.     2-(ss-Hydroxy-p-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelacton-Hy-          drochlorid     Eine Mischung von 65 g     2-Methyhnikotinsäureäthyl-          ester.    57 g Benzoldehyd und 37 ml Essigsäureanhydrid  wird unter Rühren 20     Stunden    lang unter     Rückfluss    zum  Sieden erhitzt; dann wird abgekühlt und die Mischung       in    2,0 n Salzsäure gegossen.

   Nach     Kristallisation    wird der  Feststoff abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, und  man erhält 13,5 g     2-(ss-Hydroxy-B-phenyl)-äthyl-nikotin-          säurelacton-hydrochlorid,    Fp. = 183-185 C.    B. 2-Styrylnikotinsäure:  60 g roter Phosphor und 20 g Jod werden zu 1,5 Li  ter Eisessig gegeben, und zu der so erhaltenen Mischung  werden portionsweise 176 g     2-(ss-Hydroxy-ss-phenyl)-äthyl-          -nikotinsäurelacton-Hydrochlorid    gegeben. Es wird 20  Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt, dann wird die  heisse Lösung durch eine Glassinternutsche filtriert. Das  Filtrat wird in Wasser gegossen und nachdem der Nie  derschlag einige Zeit zur Bildung und Koagulation hatte,  wird er abfiltriert.

   Der abfiltrierte Niederschlag wird in 2  Liter warmer verdünnter, wässriger Ammoniaklösung     (10-          15%ig)    aufgelöst; es wird erneut filtriert und das Filtrat  mit Essigsäure neutralisiert. Es wird abgekühlt und die  ausgefallene 2-Styrylnikotinsäure abfiltriert und aus     Ätha-          nol    umkristallisiert;  Fp. = 219-221 C; Ausbeute: 130 g.  C. 2-Phenyläthyl-nikotinsäure:  (1) In einer Schüttelhydrierapparatur ('Darr) werden  22 g 2-Styrylnikotinsäure, 200 ml Äthanol und 20 ml  25%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gemischt.

   Die       Mischung    wird bei einem Wasserstoffdruck von unge  fähr 3,6 Atmosphären unter     Verwendung    eines     frisch    be  reiteten Raney-Nickel-Katalysators hydriert. Wenn die  theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist (1 Mol  pro Mol Säure), d.h. gewöhnlich nach ungefähr 30 bis 60  Minuten, wird filtriert und das Filtrat durch     Erhitzen     auf einem Dampfbad eingeengt. Der Rückstand wird in  Wasser aufgelöst, mit Essigsäure     angesäuert    und die rohe  Phenyläthyl-nikotinsäure abfiltriert. Nach Umkristallisa  tion aus     Benzol/Hexan    ist der     Schmelzpunkt        Fp.    _  162-163<B>0</B>C.  



  (2) Wahlweise kann die     2-Phenyläthyl-nikotinsäure     wie folgt hergestellt werden:     100    g des     Lactons    aus Teil  A dieses Beispiels werden mit einem Liter     57%iger        Jod-          wasserstoffsäure        erhitzt.    während, über einen Zeitraum  von zwei Stunden verteilt, 60 g roter Phosphor zugegeben  werden. Die Mischung wird 18 Stunden lang unter Rück  fluss gekocht und noch heiss filtriert.

   Der grösste Teil  der überschüssigen     Jodwasserstoffsäure    wird durch Kon  zentrierung entfernt, und die zurückbleibende Lösung  wird mit     wässrigem    Ammoniak     neutralisiert,    wobei     2-          Phenyläthylnikotinsäure    ausfällt.      D.     1-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-          -on     50 g 2-Phenyläthyl-nikotinsäure werden mit 500 g  Polyphosphorsäure gemischt, und fünf bis     sechs    Stunden  lang unter Rühren auf 160-165 C erhitzt.

   Dann     wird    ab  gekühlt und die Mischung in Eiswasser gegossen und mit       wässrigem    Ammoniak neutralisiert. Es wird mit Äther  extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit l0%iger Na  triumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Phase  wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der  aus Hexan kristallisiert wird, um das gewünschte Keton,  Fp. = 62-64 C, zu ergeben.  



  E. 1-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  (1) 20 g des Ketons von Teil D dieses Beispiels werden  in 150 ml Essigsäure gelöst, .und es werden 40 ml 30%iges  Wasserstoffperoxyd hinzugegeben. Es wird in einem Was  serbad, das auf 65-70 C gehalten wird, 24 Stunden lang  erhitzt, dann wird in Eiswasser gegossen. Man neutrali  siert mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung und lässt  kristallisieren. Es wird abfiltriert, aus verdünntem     Ätha-          nol    umkristallisiert und an der Luft getrocknet, man er  hält das N-Oxyd des Ketons von Teil D.  



  (2) Zu 100 ml Essigsäureanhydrid, die am     Rückfluss-          kühler    zum Sieden erhitzt werden, werden 15 g des     N-          Oxyds,    welches entsprechend dem voranstehenden Ab  satz hergestellt wurde, gegeben. Die     Mischung    wird 10  Stunden lang unter     Rückfluss    erhitzt, dann     in    Wasser  gegossen. Es wird mehrere Stunden stehen     gelassen    (um  einen etwaigen Überschuss an Anhydrid zu     hydrolysie-          ren),    dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die  Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Chlo  roformextrakt zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand  wird mit 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 100  ml Essigsäure behandelt, die Mischung wird dann 6 Stun  den lang unter Rückfluss erhitzt. Es wird im Vakuum  eingeengt. der Rückstand in Wasser aufgelöst und die  Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht.  Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der ätheri  sche Extrakt zu einem Rückstand     eingeengt.    welcher aus  Petroläther kristallisiert wird, um     1-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-          -cyclohepten-5-on,    Fp. = 95-96 C, zu ergeben.

      <I>Beispiel 2</I>    2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a-d]-cyclohepten-5-on  und 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  A.3-Phenyläthyl-isonikotinsäure, hergestellt über     &alpha;-(4-          -Methyl-nikotinoyl)-phenylacetonitril,        Benzyl-(4-me-          thyl-3-pyridyl)-keton    und     3-Phenyläthyl-4-methyl-          -pyridin:     Vorzugsweise wird die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure  wie folgt erhalten:

    (1) Zuerst wird 3-Phenyläthyl-4-methyl-pyridin, aus  gehend von 4-Methyl-nikotinsäureäthylester nach einem  Verfahren analog dem weiter unten in Teil A (1 bis 3) des  Betispiels 4 Beschriebenen über     &alpha;-(4-Methylnikotinoyl)-          -phenylacetonitril    und Benzyl-(4-methyl-3-pyridyl)-keton  hergestellt.  



  (2) Eine Mischung von 8,6 g des so erhaltenen     3-Phe-          nyläthyl-4-methyl-pyridins,    50 ml trockenem Pyridin .und  12 g gepulvertem Selendioxyd werden dann 3 Stunden  lang unter Rückfluss Bekocht, danach mit Chloroform  verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der  Rückstand ;n verdünntem wässrigem Ammoniak aufge  löst. und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Die zu  rückbleibende     wässrige    Phase wird dann     mit    Essigsäure    angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus     Iso-          propyläther    umkristallisiert, und man erhält 3,9 g des ge  wünschten Produktes, Fp. = 99-101 C.  



  B. Wahlweises Verfahren zur Herstellung von     3-Phenyl-          äthylisonikotinsäure     Wahlweise kann 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure durch  die nachstehende Folge von Reaktionsschritten erhalten  werden:  (1) Eine Lösung von 24,2 g     3-Styryl-4-nitro-pyridin-          -N-oxyd    in 250 ml Eisessig wird in einem     Parr-Hydrier-          apparat    in Gegenwart von 10 g eines 5%igen Palladium  -auf-Kohle-Katalysators bei 55-60 C und ungefähr 3,6  Atmosphären Druck hydriert. Die Reduktion erfordert  üblicherweise ungefähr 6 Stunden.

   Dann wird die Mi  schung filtriert, das Filtrat auf einem     Dampfbad    im Va  kuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml 20%iger  Salzsäure aufgelöst. Die saure Lösung wird zur Trockne  eingedampft, und das so erhaltene rohe     3-Phenyläthyl-4-          -amino-pyridiniumchlorid    wird direkt für das Verfahren  des folgenden Abschnitts 2 verwendet.  



  (2) a) Das Produkt des voranstehenden Abschnitts (1)  wird in 100 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst,  und die Lösung wird auf 0-5 C abgekühlt. Dann wird  langsam eine Lösung, die 6,9 g Natriumnitrit in 50 ml  Wasser enthält, zugegeben, wobei die Temperatur auf  0-5 C gehalten wird. Die so gebildete     Diazoniumsalzlö-          sung    wird eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Zwi  schenzeitlich wird eine Lösung von 0,3 Mol     Kupfer-I-cya-          nid    nach der in  Organic Synthesis  Vol. 1. p. 500, gege  benen     Vorschrift    hergestellt, langsam auf 0 C abgekühlt  und zu der obigen. gekühlten Diazoniumsalzlösung gege  ben. Dann lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen  und rührt eine weitere Stunde lang.

   Danach wird unter  gründlicher Kühlung in einer Eis/Salz-Mischung die Lö  sung durch vorsichtige Zugabe einer 50%igen wässrigen  Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das so ge  bildete 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyridin wird mit Chloroform  extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser ge  waschen, und das Chloroform wird abgedampft.  



  (b) Wahlweise kann die Diazoniumsalzlösung des vor  anstehenden Unterabschnittes (a) zuerst durch Erhitzen  mit     25%iger    wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss in  das 3-Phenyläthyl-4-hydroxypyridin umgewandelt wer  den; dieses wird durch sechsstündiges Erhitzen auf     160-          165 C    mit der dreifachen Menge seines Gewichtes an  Phosphoroxybromid in einem mit Glas ausgekleideten  Autoklaven in sein 4-Bromanaloges umgewandelt, wel  ches isoliert wird. indem man die     Reaktionsmischung        in     Eiswasser giesst, mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit  Chloroform extrahiert und den Extrakt durch Eindamp  fen vom Lösungsmittel befreit.

   Die so erhaltene     4-Brom-          verbindung    wird weiter umgewandelt, indem sie in der  vierfachen Menge ihres Gewichtes an wasserfreiem     Pyr-          idin    aufgelöst, mit einer äquivalenten Menge     Kupfer-I-          cyanid    versetzt, vorsichtig auf 110-115 C erhitzt wird,  bis die anfänglich exotherme Reaktion vorüber ist, .und  schliesslich im Vakuum bei einer Badtemperatur von 200  bis 220 C erhitzt wird, wobei das     3-Phenyläthyl-4-cyan-          -pyridin        abdestilliert,    so wie es sich bildet.  



  (c) Wegen eines weiteren wahlweisen Weges, um     3-          -Phenyläthyl-4-cyan-pyridin    zu erhalten, siehe weiter un  ten. am Ende des Unterabschnittes (a) in     Teil    A(5) des       Beispiels    4.  



  (3) Eine Lösung, die 20,8 g     3-Phenvläthyl-4-cyan-pyr-          id@n.    40     g        Kaliumhydroxyd.    60 ml Wasser und 150     ml     Äthanol enthält, wird unter Rühren 24 Stunden lang am      Rückflusskühler gekocht, bis die Entwicklung von Am  moniak aufhört. Die Hälfte des Volumens wird abge  dampft und der     Rückstand    in Wasser gegossen. Die ent  standene Lösung wird abgekühlt und     mit    Äther extra  hiert.

   Die     wässrige    Lösung wird     sorgfältig    mit Essigsäure  neutralisiert, um die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure zur  Kristallisation zu bringen, welche dann abfiltriert und aus  Äthanol     umkristallisiert    wird.  



  C. 2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     5-          -o2:     (1) Vorzugsweise wird     2-aza-10,11-Dihydro-5H-di-          benzo=[a,d]-cyclohepten-5-on    durch Erhitzen von     3-Phe-          nyläthylisonikotinsäure    mit Polyphosphorsäure, in analo  ger Weise wie in Teil D des Beispiels 1 beschrieben, her  gestellt.  



  (2) Wahlweise werden zu 20,8 g     3-Phenyläthyl-isoni-          kotinsäure    50 ml gereinigtes Thionylchlorid gegeben. Die  Mischung wird auf einem Dampfbad eine halbe Stunde  lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im  Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 2 Litern  wasserfreiem Petroläther (Kp. 60-90 C) suspendiert. Un  ter heftigem Rühren werden langsam 26g wasserfreie  Aluminiumchloridkörnchen zugegeben. Die entstandene  Mischung wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur  gerührt und dann in eine Mischung von 2 kg Eis und 25  ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der  Petroläther wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige  Lösung wird auf 5-10 C abgekühlt und mit 50%iger  wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht.

   Das  Produkt     2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohep-          ten-5-on,    wird mit Chloroform extrahiert, und das Chlo  roform wird entfernt. Der Rückstand wird nach Verrei  ben mit eiskaltem Petroläther aus einer Mischung von  Benzol/Hexan umkristallisiert.  



  D. 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on:  (1) Vorzugsweise wird     2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclo-          hepten-5-on    durch Dehydrierung seines     10,11-Dihydro-          analogen    (erhältlich nach Teil C dieses Beispiels) in ana  loger Weise. wie weiter unten in Teil C, Absatz (1), des  Beispiels 4 beschrieben, hergestellt.  



  (2) Wahlweise kann die besagte Dehydrierung wie  folgt ausgeführt werden: Eine Lösung von 19,7 g     2-aza-          -10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on    in 150  ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird langsam und  unter heftigem Rühren zu einer Suspension von<B>17,8</B> g  N-Bromsuccinimid in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, die  0,1g Benzoylperoxyd enthält, gegeben. Nachdem die an  fängliche exotherme Reaktion beendet ist, wird weitere  3 Stunden lang unter Rühren am Rückflusskühler ge  kocht; das so gebildete Succinimid wird durch Filtration  abgetrennt und die Tetrachlorkohlenstofflösung zur  Trockne eingedampft. Es werden 300 ml Triäthylamin  zu dem Rückstand gegeben und auf einem Dampfbad 18  bis 20 Stunden lang erwärmt.

   Es wird filtriert, und das  Filtrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der in  Wasser gegossen wird. Die erhaltene Mischung wird mit  Chloroform extrahiert, das     2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cy-          clohepten-5-on    aus dem Extrakt isoliert und durch Um  kristallisation aus verdünntem Alkohol     gereinigt.     



  <I>Beispiel 3</I>  3-aza     10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on-          und    3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  A. 4-Styryl-nikotinsäureäthylester:  Eine Mischung von 165 g     4-Methyl-nikotinsäure-          äthylester,    106 g Benzaldehyd und 1 Liter Essigsäurean-    hydrid wird vier Stunden lang unter Rühren am     Rück-          flusskühler    gekocht. Es wird auf Eis gegossen, filtriert  und aus     Benzol    zu dem gewünschten Ester     umkristalli-          siert.     



  B. 4-Phenyläthyl-nikotinsäure:  (1) Eine Mischung von 50 g des     Esters    von Teil A  dieses Beispiels, 50 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser  und 200 ml Äthanol wird 6 Stunden lang unter     Rück-          fluss    gekocht.

   Es wird     eingedampft,    um die Lösungs  mittel zu     entfernen    und der     Rückstand    wird     in    200 ml  Wasser aufgelöst:     Man.        neutralisiert        mit    Essigsäure, lässt       kristallisieren,        filtriert    ab und trocknet; dann werden  22 g der so erhaltenen 4-Styryl-nikotinsäure in analoger  Weise wie in Teil C des Beispiels 1 hydriert.  



  (2)     Wahlweise    werden 20,2 g des Esters von Teil A  dieses     Beispiels        in    200     ml    'Äthanol gelöst und in Gegen  wart von 5 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Kataly  sators bei Zimmertemperatur unter ungefähr 3,6 Atmo  sphären     Wasserstoffdruck    hydriert. Der so erhaltene     4-          P.henyläthyl-nikotinsäureäthylester    wird in     herkömmlicher     Weise verseift.

      C. 3-aka-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-    -on:  80 g 4-Phenyläthyl-nikotinsäure und 1 kg Polyphos  phorsäure werden     gemischt        und    nach einem Verfahren,  welches dem in     Teil    D des Beispiels 1 beschriebenen Ver  fahren analog ist, umgesetzt. Es wird aus Benzol/Petrol  äther umkristallisiert; Fp. = 66-67 C.  



  D. 3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on:  (1) 50 g 4-Styryl-nikotinsäure [die Verbindung die in  Absatz 1 des Teils B dieses Beispiels vor dem Hydrie  rungsschritt erwähnt ist] werden mit 1 kg Polyphosphor  säure     gemischt    und nach dem Verfahren des Teils D des  Beispiels 1 verarbeitet: Umkristallisation erfolgt aus     Ben-          zol/Hexan;    Fp. = 157-158 C.  



  (2) Wahlweise kann     3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclo-          hepten-5-on    durch Dehydrierung der entsprechenden 10,  11-Dihydroverbindung (Produkt des Teils C dieses Bei  spiels) in einer Weise, die der     in        Absatz    2 des Teils D  des Beispiels 2 beschriebenen analog ist, erhalten wer  den.

      <I>Beispiel 4</I>  4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  und 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on    A. 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin über     &alpha;-Nikotinoyl-phe-          nyl-acetonitril,    Benzyl-(3-pyridyl)-keton,     3-Phenyl-          äthyl-pyridin-N-oxyd:     (1) Zu einer unter     Rückfluss        siedenden    Lösung von  34 g     metallischem    Natrium in 500 ml     absolutem    Ätha  nol wird tropfenweise eine Mischung von 260 -g     Niko-          tinsäureäthylester    und 133 g Phenylacetonitril gegeben.

    Nach vier Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen  und mit Äther     extrahiert.    Die wässrige Phase wird mit  Essigsäure     neutralisiert,    und man lässt das Produkt kri  stallisieren. Es     wird    filtriert, mit     Wasser        gewaschen    und  an der Luft getrocknet. Das so erhaltene     a-Nikotinoyl-          -phenylacetonitril        (Fp.    =     137-141"C)    wird ohne weitere       Reinigung    in der nächsten Stufe (2) verwendet.  



  (2) Das nach dem     Verfahren    des     voranstehenden    Ab  satzes (1) erhaltene     Nitril    wird 16 Stunden lang     mit    1,4  Liter konzentrierter     Bromwasserstoffsäure    unter     Rück-          fluss    gekocht. Die     Mischung    wird über Eis gegossen, und      man lässt kristallisieren. Das bromwasserstoffsaure Salz  wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit     Natrium-          carbonatlösung    neutralisiert.

   Man     lässt        kristallisieren,    fil  triert und trocknet an der Luft, um 126 g     Benzyl-(3-pyri-          dyl)-keton,    Fp. = 53-56 C, zu erhalten.  



  (3) 26 g das     nach    dem     Verfahren    des vorangehenden  Absatzes (2) erhaltenen Ketons, 11g Natriumhydroxyd,  11 ml 85%iges Hydrazinhydrat und 175 ml     Diäthylen-          glykol    werden gemischt.

   Die Mischung wird in eine     De-          stillationsapparatur        eingefällt    und drei bis vier Stunden  auf     235-240 C    erhitzt; wobei nach     Belieben    Destillation       erfolgen        kann.    Dann wird abgekühlt und die     Mischung     und das     Destillat    mit     Benzol    extrahiert. Die vereinigten  Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und     @im     Vakuum     destilliert,        wobei    die Fraktion mit einem Sie  depunkt von 120-128 C/1 Torr aufgefangen wird; Aus  beute 21 g.  



  (4) Eine Mischung von 183 g 3-Phenyläthyl-pyridin  [das Produkt des voranstehenden Absatzes (3)], 120 ml       30%igem    Wasserstoffperoxyd und 300 ml Eisessig wer  den 20 bis 24 Stunden lang auf 60-65 C erhitzt. Dann  wird in Eiswasser gegossen und mit wässrigem Ammo  niak auf einen pH von 8 bis 9 eingestellt. Es wird abfil  triert und der Niederschlag in Hexen aufgelöst; man er  hält 150-158 g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd; Fp. =     82-          89 C.     



  (5) a) 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin wird vorzugs  weise aus dem N-Oxyd des voranstehenden Abschnitts  (4) wie folgt hergestellt: Unter Rühren werden 75,6 g     Di-          methylsulfat    tropfenweise zu 118,8 g     3-Phenyläthyl-pyri-          din    N-oxyd gegeben. Die Mischung wird drei Stunden  lang auf 85 C erhitzt. Es wird abgekühlt und in 180 ml       Wasser    aufgelöst.

   Die wässrige     Lösung    wird     tropfenweise     unter Rühren zu einer Lösung von 88,2 g Natriumcyanid  in 250     ml    Wasser gegeben; es wird unter einer Schutz  gasatmosphäre von Stickstoff gearbeitet und die Reak  tionstemperatur im Bereich von 0-5 C     gehalten.    Es wird  sechs Stunden lang bei 0 C gerührt. Dann lässt man die  Mischung über Nacht stehen, wobei sie sich auf Zimmer  temperatur erwärmt. Es wird     mit    Chloroform extrahiert,  die Extrakte     werden    mit Wasser gewaschen und im Va  kuum destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 160  und 167 C bei 0,8 Torr destilliert, aufgefangen wird.

    (Eine höher siedende Fraktion, 190-195 C/1,5 Torr, ent  hält das 4-Cyanisomere, welches als Zwischenprodukt bei  der Herstellung der 2-aza-Ketone von Nutzen ist; ver  gleiche Teil B des Beispiels 2).  



  (b) Wahlweise werden 98 g     3-Phenyläthyl-pyridin-N-          -oxyd    zu 1 Liter Essigsäureanhydrid gegeben und 20  Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die überschüssi  gen Lösungsmittel werden abgedampft und der Rück  stand in Wasser gegossen. Die Mischung wird mit einer  Base neutralisiert und das Produkt mit Chloroform  extrahiert. Das     Chloroform    wird abgedampft, dann wer  den zu dem Rückstand 200 ml 20%iger Natriumhy  droxydlösung gegeben, und die entstandene Lösung wird  sechs Stunden lang unter     Rückfluss    gekocht. Es wird       abgekühlt,        mit        Essigsäure    neutralisiert und kristallisie  ren gelassen.

   Das so erhaltene     2-Hydroxy-3-phenyläthyl-          pyridin    wird weiter in sein 2-Brom- und schliesslich in  sein 2-Cyananaloges umgewandelt, analog der zweiten  und dritten Stufe des Unterabschnitts b) von Teil B (2)  des Beispiels 2.  



  B.     4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-          -on     (1) 99 g 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin und 5 kg Poly  phosphorsäure werden unter Rühren 20 bis 24     Stunden       lang auf 180 C     erhitzt.    Es wird auf Eis gegossen, mit  50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisier  und     mit    Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rück  stand eingedampft, der mit Hexen verrieben und fil.  triert wird, und man erhält das gewünschte Keton, Fp  = 68-73 C.    (2) Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufer  wie folgt erreicht werden:    (a) Eine Mischung die 25 g 2-Cyan-3-phenyläthyl.

    pyridin, 25 g Kaliumhydroxyd (in 50 ml Wasser gelöst  und     100        ml    Äthanol enthält, wird 24 Stunden lang     au:     Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird in analoge;       Weise,    wie in Teil B (3) des Beispiels 2 beschrieben,     wei.     ter verfahren, um 3-Phenyläthyl-picolinsäure zu erhalten  (b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthyl-picolinsäure  und 200 g     Polyphosphorsäure        wird        sechs    Stunden lang  auf 105-110 C erhitzt und in analoger Weise, wie in  Teil D des Beispiels 1     beschrieben,    aufgearbeitet.  



  C. 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on:  (1) Eine Mischung von 15 g     des    nach Teil B diese;  Beispiels erhaltenen Ketons, 15 g Selendioxyd und 60 m  Pyridin wird vier Stunden lang unter Stickstoff am Rück       flusskühler    gekocht. Es wird abgekühlt,     filtriert,    und de:  Niederschlag wird mit Äthanol gewaschen. Das     Filtre     und die Äthanol-Waschflüssigkeiten werden vereinigt u  im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Das Fil  trat wird mit wässrigem  alkalisch gemach  und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung  wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand  eingedampft. Es wird aus Isopropyläther oder Benzol,  Hexen kristallisiert; Fp. = 118-119 C.  



  (2) Wahlweise kann die Dehydrierung in folgende  Weise     ausgeführt    werden: Zu     einer    Lösung von 50 g 4  -aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on in  150 ml wasserfreiem Cymol werden 30 g eines 5%iges  Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben und 24 Stun  den lang unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Mi  schung wird abgekühlt und vom Palladium und von de  Kohle abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml 10%ige  Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Cymolphase wir(  abgetrennt und verworfen.     .Die        zurückbleibende    saun  Lösung. wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und  das     entstandene    öl wird mit Chloroform extrahiert.

   Da  Chloroform wird entfernt und das Produkt aus verdünn  tem Alkohol umkristallisiert.  



  Die voranstehenden Beispiele zeigen Methoden zu  Synthetisierung von Ketonen der Formel IIA. Alle dies  Beispiele ergeben aza-Dibenzocycloheptenone, die in  Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben festge  stellt, braucht man, um Ketone herzustellen, die eine  Substituenten in einer oder mehreren der 6-, 7-, 8- und  9-Stellungen haben, nur die entsprechend substituierte  Reaktanten zu verwenden. Die Beispiele 1 und 3 verwen  den Benzaldehyd als einen der Ausgangsstoffe, währen  die Beispiele 2 und 4 Phenylacetonitril verwenden. Fall  diese Reaktanten substituiert sind, bleibt der Substituen  bis zu dem entsprechenden aza-Dibenzocycloheptenon ei       halten,    wobei die Stellung von seiner Stellung in der  Ausgangsstoff abhängt.

   Zum Beispiel ergibt ein p-Sub  stituent in dem Ausgangsstoff schliesslich ein 7-substi  tuiertes aza-Dibenzocycloheptenon; ein o-Substituent ei  scheint in der 9-Stellung; während ein m-Substituent ei  Gemisch aus einem 6-substituierten und einem 8-substi       tuierten        aza-Dibenzocycloheptenon    ergibt.

   (Zur     Trennun     eines     Gemisches    von 6- und     8-substituierten        aza-Dibenzc         cycloheptenonen wird vorzugsweise die Säulenchromato  graphie verwendet, wobei die Mischung an Tonerde ad  sorbiert und mit Benzol/Hexan-Gemischen wechselnder  Mengenverhältnisse eluiert wird;

   die Vereinigung glei  cher Eluate, die durch Infrarot-, Ultraviolett- und     Dünn-          schichtchromatographie-Methoden        festgestellt    werden, er  möglicht die Trennung und     Isolierung    der     entsprechen-          den    Isomeren.) Der Ausgangsstoff, d.h. das Benzalde  hyd oder das Phenylacetonitril, kann also einen o-,     m-          oder    p-Substituenten, wie z.B.

   Methyl, Chlor, Brom,     Tri-          fluormethyl,    Methoxy und dergleichen, enthalten, der       dann    in die     entsprechende    Stellung des     sich    bildenden  aza-Dibenzocycloheptenons gelangt.

   Die substituierten  Ausgangsstoffe, wie p-Chlor-phenylacetonitril oder     p-Tri-          fluormethyl-benzaldehyd    sind entweder bekannte Ver  bindungen oder     sind        nach        bekannten    Methoden leicht       erhältlich.       <I>Beispiel 5</I>  4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten    Eine Mischung von 40 g     4-aza-10,11-Dihydro-5H-di-          benzo-[a,d]-cyclohepten-5-on,    50 g Kaliumhydroxyd,  100 g Hydrazinhydrat und 350 ml Trimethylenglykol  wird 24 Stunden lang unter     Rückfluss    gekocht.

   Es wird  im     Vakuum    auf     300/o    des     Ausgangsvolumens    eingeengt  und der     Rückstand    in Eiswasser     gegossen.    Es wird mit  Äther     extrahiert,    die     Ätherlösung    wird mit     Wasser    ge  waschen und zu     einem        Rückstand    eingedampft. Es wird       aus        wässrigem        Methanol        kristallisiert.     



       In    ähnlicher Weise können     durch    Verwendung     belie-          biger    Ketone nach den Beispielen 1 bis 4 oder deren  Substitutionsprodukten, wie in dem voranstehenden Ab  schnitt beschrieben, und durch Umsetzung solcher Ke  tone, wie in Beispiel 5 beschrieben, die entsprechenden  aza-Dibenzocycloheptene erhalten werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II A EMI0011.0041 in der die punktierte Linie eine fakultative Doppelbin dung, A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, niedriges Alkyl, Trifluoro- methyl, Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellun gen 6, 7, 8 und/oder 9 und B eine Atomgruppierung, die zusammen mit den Kahlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Styryl- oder Phenyläthylpyri- dincarbonsäure der allgemeinen Formel VIII,
    Verbindungen EMI0011.0047 in der die punktierte Linie, A und B oben genannte Be deutung haben, oder ein funktionelles Derivat davon einer intramolekularen Cyclisierung unterworfen wird. II.
    Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel II A zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIB <I>Eigentum:</I> im Geltungsbereich EMI0011.0054 worin die punktierte Linie, A und B wie im Patentan spruch I definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass die 5-Ketogruppe in einer Verbindung der Formel II A zu CH2 reduziert wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass als funktionelles Derivat einer Säure der Formel VIII ein Säurehalid, Ester, Amid, Nitril oder isomeres Lacton verwendet wird. 2. Verfahren nach Unteranspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass als Derivat der Säure ein Nitrit verwendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die Säure der Formel VIII mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt wird. 4.
    Verfahren nach einem der Unteransprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure der Formel VIII oder ein entsprechendes Nitrit mit Polyphosphor säure behandelt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(11)-ungesättigte Verbindung zu der entsprechenden 10(11)-gesättigten Verbindung hydriert wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(11)-gesättigte Verbindung zu der entsprechenden 10(11)-ungesättigten Verbindung dehydriert wird.
    Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der Patentan- spruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen des Patenfies massgebend ist.
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