CH536309A - Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Pyridyl-dihydroisochinolinen    der Formel 1
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 in der der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinoliring in 1-Stellung verknüpft ist,   Rl    und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind niedere Alkylreste, R3 ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Halogenatom und R4 und Rs, die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind Wasserstoffatome und/oder niedere Alkylreste, bedeuten das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Alkylbenzole der Formel 2
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 in der   Rl'    ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und mit   Rl    durch die Beziehung   Rl      CH2-Rl'    verbunden ist, und R2,

   R3 und Rs die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit 3- oder 4-Cyanpyridinen der Formel 3
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 oder mit deren mineralsauren Salzen, in Gegenwart saurer Kondensationsmittel in beliebiger Reihenfolge vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 500 und 1800C und vorteilhaft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.



   Als saure Kondensationsmittel können starke Säuren, vorzugsweise konzentrierte Schwefelsäure, verwendet werden.



  Andere geeignete saure Kondensationsmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Bortrifluorid ätherat in Gegenwart katalytischer Mengen Wasser, aromatische oder aliphatische Sulfonsäuren, Zinkchlorid in Gegenwart von Eisessig und komplexe Halogensäuren, die aus Metallhalogeniden und wasserfreien Halogenwasserstoffen in situ erzeugt werden. Als Metallhalogenide kommen z.B. wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid,   Antimontrichlorid,    Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid,   Eisen(III)chlorid    oder Zinkchlorid in Betracht.



   Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel dienen z.B. Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen, Diphenyläther, Diäthyläther, Essigsäure oder dergleichen. Die Reaktion lässt sich aber auch ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchführen.



   Man kann entweder ein Cyanpyridin der Formel 3 oder sein Salz, z.B. sein Hydrogensulfat, zunächst mit dem sauren Kondensationsmittel versetzen und dann eine Verbindung der Formel 2 eintragen oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel 2 und 3 vorlegen und nachträglich das saure Kondensationsmittel hinzufügen oder in das vorgelegte, gegebenenfalls auf die erforderliche Umsetzungstemperatur vorgewärmte saure Kondensationsmittel ein Gemisch von Verbindungen der Formeln 2 und 3 eintragen.



   Bei Verwendung einer komplexen Halogenosäure als saures Kondensationsmittel wird zweckmässig zunächst aus einem Cyanpyridin der Formel 3 und einem geeigneten Metallhalogenid der entsprechende Nitrilmetallhalogenidkomplex hergestellt und dieser ohne weitere Reinigung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 bei Temperaturen zwischen 50 und 1800C, vorzugsweise zwischen 100 und 1700C, unter Einleiten von Halogenwasserstoff zu einem Dihydroisochinolin der Formel 1 umgesetzt.



   Die Umsetzung des   Cyanpyridins    der Formel 3 mit der äquimolaren Menge eines Metallhalogenids erfolgt nach an sich üblichen Methoden, beispielsweise nach der von Klages und Grill, Liebigs   Ann.    Chem. Bd. 594, 29 (1955), beschriebenen Methode. Es ist dabei von Vorteil, wenn in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und bei Temperaturen von 0700C gearbeitet wird.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel 1 können nach an sich üblichen Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden.



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Allylbenzole der Formel 2 sind grösstenteils bekannt (Christoph Rüchardt, Chem. Ber. Bd. 94, 2606, 2622, 2623 [1961]; J. F. Bunnett, George T. Davis und Hiroshi Tanida, J. Amer. chem. Soc.



  Bd. 84, 1607 [1962]; Percy Warrick, Jr. und William H. Saunders, Jr., J. Amer. chem. Soc. Bd. 84, 4098 [1962]) oder können in Analogie zu den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden.



   Die Verbindungen der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie zeigen insbesondere gute antiphlogistische und antipyretische, ferner analgetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit.



   Die nachfolgenden Beispiele mögen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-   1(4-pyridyl)-isocliinolin   
5,2 g 4-Cyanpyridin versetzt man unter guter Kühlung mit 20 ml konz. Schwefelsäure und gibt dann unter Rühren 6,6 g (2-Methyl-allyl)-benzol auf einmal zu. Hierbei steigt die Temperatur auf etwa   90oC.    Man rührt noch eine Stunde unter Einhaltung dieser Temperatur, schüttet auf Eis, macht natronalkalisch, nimmt die abgeschiedene Substanz in Chloroform  auf, schüttelt dieses mit Wasser aus, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.



  Man erhält 8,0 g des Verfahrensproduktes vom Schmelzpunkt   1710C    (aus Essigester). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 15680C.



   Beispiel 2
3,4-Dihydro-3,3-dimethyl- 1(3-pyndyl)-isochinolin
Die Lösung von 5,2 g Cyanpyndin in 10 ml Dichlorbenzol wird bei einer 10oC nicht überschreitenden Temperatur tropfenweise mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man gibt dann 6,6 g (2-Methylallyl)-benzol unter Rühren auf einmal zu, wobei die Temperatur bis auf 700C ansteigt, rührt eine Stunde bei 800C weiter, giesst den Ansatz auf Eis und schüttelt mehrfach mit Äther aus. Die Ätherlösungen werden verworfen. Die saure, wässerige Phase wird natronalkalisch gestellt, das abgeschiedene Rohprodukt in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird aus Benzin umkristallisiert.

  Man erhält 7,5 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   92oC.    Ähnliche Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen, Chlorbenzol, Diphenyläther oder Eisessig als Lösungsmittel.



   Beispiel 3
3,4-Dihydro-1(4-pyridyl)-3,3,7-trimethyl-isochinolin
Unter Einhaltung einer Temperatur von 0 bis   10oC    tropft man zu der Lösung von 5,2 g   4-Cyanpyndin    in 15 ml Äther 20 ml konzentrierte Schwefelsäure. Nach Zugabe von 7,4 g p(2-Methyl-allyl)-toluol   (kr12    76-770C) erwärmt man 1 Stunde auf 75-800C. Man arbeitet wie in Beispiel 2 auf und erhält 6,7 g der obigen Substanz vom Schmelzpunkt 1101110C (aus Petroläther). Aus der ätherischen Lösung der Base kann man ihr Dihydrochlorid fällen, das, aus Alkohol/Essigsäureäthylester-Gemisch umkristallisiert, bei   265-2670C    schmilzt.



   Beispiel 4    3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-1(4-pyridyl)-isochinolin    a) Man erhält die Verbindung nach der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift aus 5,2 g 4-Cyanpyridin und 7,3 g 1-Phenyl2-methyl-2-buten (Gemisch von zwei geometrischen Isomeren von   Kpll      73-870C)    in Gegenwart von 15 ml o-Dichlorbenzol und 25 ml konzentrierter Schwefelsäure. Ausbeute: 8,6 g vom Schmelzpunkt   950C.    Das Dihydrochlorid schmilzt bei 230   233OC.   



   b) Statt 1-Phenyl-2-methyl-2-buten kann man auch 2 Benzyl-1-buten   (Kp20    74-790C) verwenden. Ausbeute an Verfahrensprodukt: 8,2 g vom Schmelzpunkt   95-960C.   



   Beispiel 5    3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1(4-pyridyl)-isochinolin   
Zu der Lösung von 5,2 g 4-Cyanpyridin in 10 ml o-Dichlorbenzol werden nacheinander unter Rühren 30 ml Bortrifluoriddiäthylätherat, 0,5 ml Wasser und 6,6 g (2-Methyl-allyl)benzol gegeben. Die Mischung wird 7 Stunden auf   95-100 C    erhitzt und nach dem Erkalten auf ein Gemisch von 100 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure gegossen. Man arbeitet wie in Beispiel 2 weiter und isoliert 2,0 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   170-1720C.   



   Beispiel 6    3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1(4-pyridyl)-isochinolin   
Zu 5,2 g 4-Cyanpyridin in 20 ml o-Dichlorbenzol tropft man unter Rühren 20 ml Methansulfonsäure, gibt 6,6 g (2 Methyl-allyl)-benzol   zü,    erhitzt 3 Stunden auf   95-100oC    und arbeitet wie in Beispiel 2 auf. Man erhält 4,4 g an Kristallen vom Schmelzpunkt 170-172bC.



   Beispiel 7    3,4-Dihydro-3  > 3-dimethyl- 1 (4-pyridyl)-isochinolin   
5,2 g 4-Cyanpyndin in 50 ml o-Dichlorbenzol erhitzt man mit 6,6 g (2-Methyl-allyl)-benzol und 100 g Polyphosphorsäure 5 Stunden auf 90 bis   95 C.    Aufarbeitung wie in Beispiel 2. Ausbeute: 2,1 g vom Schmelzpunkt 170-1710C.



   Beispiel 8    3 ,4-Dihydro-3 3 -dimethyl- 1 (4-pyridyl) -isochinolin   
Die Lösung von 5,2 g 4-Cyanpyridin in 15 ml wasserfreiem o-Dichlorbenzol versetzt man tropfenweise mit 13,0 g Zinntetrachlorid und leitet 5 Minuten lang trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Man gibt 6,6 g (2-Methyl-allyl)-benzol zu, wobei die Temperatur der Mischung auf 65 bis   700C    ansteigt, und erwärmt anschliessend unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoff 10 Stunden auf 130-1400C. Man   lässt    erkalten, schüttet auf 200 g Eis und arbeitet wie in Beispiel 2 weiter.

 

  Man erhält 2,8 g an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt   170-1720C.   



   Bei Verwendung von 6,65 g Aluminiumchlorid an Stelle von 13,0 g Zinntetrachlorid erhält man 1,9 g der gleichen Verbindung.



   Beispiel 9
3,4-Dihydro-7-chlor-3,3-diäthyl
1-(4-pyridyl)-isochinolin
Man erhält die Verbindung nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift aus 5,2 g 4-Cyanpyridin und 9,7 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-äthyl-2-buten   (Kpl2    126-1290C) in Gegenwart von 20 ml konz. Schwefelsäure. Ausbeute: 3,5 g vom   Kpo,os    160   161oC;    das Dihydrochlorid schmilzt bei   237-238 C.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Pyridyl-dihydro-isochinoline der Formel 1 EMI2.1 worin der Pyridinrest in 3- oder 4-Stellung mit dem Isochinolinring in 1-Stellung verknüpft ist und Rl und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, niedere Alkylreste, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, R4 und Rs, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Allylbenzole der Formel 2 EMI2.2 in der Rt' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und mit Rt durch die Beziehung Rl = CH2 -Rt' verbunden ist,

   mit 3- oder 4-Cyanpyridinen der Formel 3 EMI3.1 oder mit deren mineralsauren Salzen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln in beliebiger Reihenfolge umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50o und 1800C ausführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel ausführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Kondensationsmittel konzentrierte Schweoelsäure verwendet.