CH537386A

CH537386A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Info

Publication number: CH537386A
Application number: CH1035071A
Authority: CH
Inventors: Reynolds Brian; Carson John
Original assignee: Mcneilab Inc
Priority date: 1968-06-05
Filing date: 1969-06-05
Publication date: 1973-05-31

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(3-Aminopropyl)-indol-2-car- bonsäuren bzw. deren Estern und an der Aminogruppe Substituenten tragenden Derivaten. Diese Verbindungen haben wertvolle Eigenschaften und sind als Zwischen produktü, beispielsweise zur Herstellung von 2,3,4,5- Tetrahydro-lH-1,4-diazepino-[1,2a]indolen, geeignet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von Indolderivaten der Formel I
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worin R ein Wasserstoffatom, eine niedereAlkoxygruppe, ein Chloratom oder Fluoratom bedeutet, R' für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenyl- rest steht und R.- ein Wasserstoffatom oder ein organi scher Rest ist. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeich net, dass man ein Indol der Formel 1I
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reduziert.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge stellten Indolderivate der Formel I können beispiels weise zur Herstellung von Indolen der Formel III
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worin R1 für einen niederen Alkyl-, Di-(niederalkyl)- -amino-niederalkyl-, N,N-Di-(niederalkyl)-carbamyl-me- thyl-, den Benzyl- oder den p-Tolylmethylrest steht, dienen,

indem man den Rest R1 mittels N-Alkylierung einführt.

Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestell ten Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Acylderivate. Diese Verwendung ist da durch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel 1 an der NHz-Gruppe acyliert. Vorzugsweise werden bei der erfindungsgemässen Verwendung die ent sprechenden Acetylderivate hergestellt, d.h. man erhält dann 1-(3-Acetamidopropyl)-indolderivate. Wenn man jedoch die an der NH.;

-Gruppe acylierten Derivate der Verbindungen der Formel 1 herstellen will, dann ist es nicht zwingend notwendig, die Acylierung anschliessend an die Reduktion durchzuführen, sondern man kann auch Indolderivate der Formel I gleich während der Reduktionsreaktion acylieren, indem man die Reduktion in Anwesenheit eines Säureanhydrides durchführt.

Bei spielsweise können die entsprechenden 1-(3-Acetamido- propyl)-indolderivate hergestellt werden, indem man ein Indol der Formel 1I in Anwesenheit von Essigsäurean- hydrid unter Verwendung eines Katalysators, insbeson dere Raney Nickel, hydriert.

Die Indolderivate der Formel I können in Säure additionssalze, beispielsweise nichttoxische Säureaddi- tionssalze, übergeführt werden, wobei die Säureaddition an ein Stickstoffatom erfolgt.

In der Folge sind unter dem Ausdruck nieder Al kyh> bzw. nieder Alkoxy und ferner nieder Alkanoyl Reste zu verstehen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf weisen, gesättigt sind. und geradkettig oder verzweigt kettig sein können.

Beispiele für derartige Reste seien genannt der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und ähnliche Alkylreste bzw. die ent sprechenden Alkoxyreste wie z:B. der Methoxy-, Äth- oxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, usw.

Reste, und ausserdem die entsprechenden Alkanoylreste, wie z.B. der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Butyryl- und andere Reste.

Die therapeutisch aktiven nichttoxischen Säureaddi- tionssalze, die sich durch Säureaddition an den basi schen Stickstoffatomen der genannten Verbindungen bilden, werden im allgemeinen durch eine Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anor ganischen Säure oder einer organischen Säure, herge stellt. Als Beispiele für anorganische Säuren seien die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwas- serstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor säure und ähnliche Säuren genannt.

Als Beispiele für verwendbare organische Säuren seien die Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztrauben- säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfel säure, Fumarsäure, Weinsäure, Pamoesäure, Zitronen säure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Cyclo- hexylsulfamsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäu- re,

Salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure und ähnliche Säuren genannt. Andererseits kann die Salzform der Verbindungen der Formel I bzw. HI in üblicherweise in die freie Base übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Alkali.

Die nach dem erfindung_ sgemässen Verfahren herge stellten Verbindungen der Formel I bzw. die daraus erhältlichen Verbindungen der Formel HI sind neu und besitzen vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere die jenigen der Formel I in denen R' ein Phenylrest ist.

Anhand des folgenden Reaktionsschemas werden be vorzugte Ausführungsarten des erfindungsgemässen Ver fahrens 'bzw. die Herstellung eines speziellen Ausgangs materials veranschaulicht: Die Verbindungen der Formel X können durch re- duktive Amidierung eines nieder-Alkyl-l-(3-cyanoäthyl)- -indol-2-carrboxyiates der Formel IV hergestellt werden,

beispielsweise indem man die zuletzt genannte Verbin dung in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid und unter Verwendung eines Katalysators, beispielsweise Raney- Nickel, hydriert.

Die Verbindungen der Formel XI kön nen durch Reduktion der Nitrilgruppe der Verbindun gen der Formel IV hergestellt werden, beispielsweise indem man diese Reduktion mit Boran in einem ge eigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetra- hydrofuran, durchführt, oder indem man eine Hydrie rung unter Verwendung eines Katalysators, beispiels weise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel, beispiels weise Äthanol sowie in Anwesenheit einer geringen Menge an Ammoniak durchführt.

Die Verbindungen der Formel IV, die für den Fall, dass R' ein Phenylrest ist, ebenfalls neu sind, können hergestellt werden, indem man ein nieder-Alkyl-inddl-2-earboxylat der Formel V mit Acrylnitril unter den Standardbedingungen einer Cyanäthylierung umsetzt. Beispielsweise kann man diese Umsetzung in Dioxanlösung in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, durchführen. Die vorhin erwähnten Reaktionen sollen nun anhand des folgenden Umsetzungs-Schemas näher erläutert werden, wobei die Reste R und R' die anfäng lich angegebene Bedeutung besitzen.

Verschiedene der Verbindungen der Formel V sind bekannt, beispielsweise diejenigen, in denen R ein Was serstoffatom, Chloratom oder eine Alkoxygruppe ist und R' ein Wasserstoffatom bedeutet. Im allgemeinen kön nen die Verbindungen der Formel V nach üblichen Me thoden der Indolsynthese hergestellt werden.

Beispiels weise kann eine angesäuerte Lösung eines geeigneten Phenylamins der Formel VI diazotiert werden, wobei man hiezu salpetrige Säure in der Kälte unter den üb lichen Bedingungen einer Diazotierung verwendet, um bei dieser Reaktion das entsprechende Diazoniumsalz der Formel VII zu erhalten, das dann mit einer Ver bindung der Formel
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behandelt wird.

Die Behandlung mit der Verbindung der Formel VTII erfolgt in wässrigem Äthanol bei Zimmer temperatur während einer Zeit von etwa 2 Stunden in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Natriumacetat oder Natriumhydroxyd.
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Die dabei erhaltene Verbindung der Formel IX wird mit einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise Benzol, extrahiert, wobei man dann das Lösungsmittel im Vakuum abdampft und die Verbindung der Formel IX in Form eines öligen Rückstandes erhält.

Dieser ölige Rückstand wird dann in absolutem Äthanol gelöst, mit einer Lösung v. HCI-Gas in absolutem Äthanol behandelt, vorzugsweise unter Rückfluss und während einer Zeit von 1 bis 5 Stunden, um das gewünschte Indol der Formel V herzustellen.

Die vorhin genannten Reaktionen sollen anhand des folgenden Reaktionsschemas näher erläutert werden: Produkt wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt ist der 1-(3-Acetamidopropyl)- -indol-2-carbonsäureäthylester, der einen Schmelzpunkt von 83,5 ,bis 84,5 C aufweist.

Beispiel 2 Es werden 29g (0,12 Mol) N-(ss-Cyanoäthyl)-indol- -2-carbonsäureäthylester in 200m1 Tetrahydrofuran ge löst und mit 90m1 (0,09 Mol) einer lmolaren Boran- lösung in Tetrahydrofuran behandelt. Die Reaktions mischung wird mehrere Stunden lang bei Zimmertem-
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Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.

Präparat 1 9,84 g (0,052 MoI) Indol-2-carbonsäureäthylester wer den in 150m1 Dioxan gelöst. 3,11 g (0,0588 Mol) Acryl- nitril und 2 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (Triton B) werden zugegeben und man erwärmt die Mischung unter Rühren bei einer Temperatur von 50 bis 55 C während einer Zeit von #/4 Stunden. Dann kühlt man die Lösung auf Zimmertemperatur und rührt über Nacht.

Die Reaktionsmischung wird zu 500 ml Wasser zu gegeben, die 3 ml Eisessig enthalten. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit 2 X je 25 ml Wasser gewaschen und über Magne- siumsulfat getrocknet. Dann entfernt man das Lösungs mittel unter vermindertem Druck. Das zurückbleibende öl wird in Äther gelöst und durch Aluminiumoxyd fil triert, wobei Äther als Elutionsmittel verwendet wird. Beim Abdampfen des Äthers erhält man einen Feststoff.

Das dabei erhaltene Produkt ist N-(,#-Cyanoäthyl)-indol- -2-carbonsäureäthylester, der einen Schmelzpunkt von 84 bis 86 C aufweist.

Beispiel 1 Eine Menge von 2,42 g (0,01 Mol) eines N-(ss-Cyano- äthyl)-indol-2-carbonsäureäthylesters wird in 20 ml Es sigsäureanhydrid suspendiert. Die suspendierte Verbin dung wird auf einer Parr-Schüttelmaschine in Anwesen heit von Raney-Nickel hydriert. Die Aufnahme an Was serstoff ist nach 1 V2 Stunden vollständig. Das gewonnene peratur gerührt und dann wird das überschüssige Boran durch sorgsame Zugabe von absolutem Äthanol zersetzt.

Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trock ne eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand in absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure behandelt und unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Dann dampft man die Lösung zur Trockne ein und löst den Rückstand in Was ser. Die wässrige, saure Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert und die organischen Lösungen werden verworfen. Die wässrige Lösung wird dann durch Zu gabe von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformextrakte trocknet man über Magnesiumsulfat, entfernt das Lösungsmittel, wobei man ein Öl erhält, und bestimmt das Infrarot spektrum, das keine Nitril-A'bsorptionbanden zeigt. Das so erhaltene Produkt ist der 1-(3-Aminopropyl)-indol-2- -carbonsäureäthylester.

Nach einem anderen Verfahren werden 35,2g (0,145 Mol) N-(ss-Cyanoäthyl)-indol-2-carbonsäureäthylester in 900 ml 57oigem ammoniakalischem Äthanol suspendiert und auf einer Parr-Schüttelmaschine in Anwesenheit von Raney=Nickel hydriert. Das Produkt wird in Form eines Öles gewonnen, das keine Nitrilabsorption im Infrarot spektrum zeigt. Das erhaltene Produkt ist der 1-(3-Ami- nopropyl)-indol-2-carbonsäureäthylester.

Präparat Il 11 g (0,05 Mol) 5-Methoxyindol-2-carbonsäureäthyl- ester und 3,0 g Acrylnitril werden in 125 ml Dioxan ge löst. Man gibt 2 ml Triton B zu und rührt die Mi schung bei 55 C während 3/ Stunden. Dann wird die Mischung auf Zimmertemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird in 500 ml Wasser, das 2 ml Eisessig enthält, eingegossen.

Die wässrige Mischung wird 3mal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden ein mal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert schliesslich aus Benzol-Hexan um.

Das dabei erhaltene Produkt weist einen Schmelzpunkt von 108 bis 109 C auf, und es ist 5 - Methoxy -N - (ss - cyanoäthyl)-indol-2-ca#bonsäure- äthylester. Dieses Produkt wird auf Aluminiumoxyd aufgebracht und aus Chloroform-Äther umkristallisiert, wobei es nachher einen Schmelzpunkt von 1l2 bis 112,5 C besitzt.

Beispiel 3 15,0g (0,055 Mol) 5-Methoxy-N-(u3-cyanoäthyl)-in- dol-2-carbonsäureäthylester werden in 125m1 Essigsäu- reanhydrid suspendiert und auf einer Parr-Schüttelma- schine in Anwesenheit von Raney-Nickel hydriert. Die Aufnahme an Wasserstoff hört nach 5 Stunden auf. Der Katalysator wird durch Abfiltrieren entfernt und man wäscht mit 200m1 absolutem Äthanol. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in Chloroform und wäscht mit Natrium hydroxydlösung und Wasser.

Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lö sungsmittel im Vakuum entfernt. Dann wird der Rück stand aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei man 1- -(3 -Acetamidopropyl) - 5 - methoxy-indol- 2 -carbonsäure- äthylester erhält. Dieses Produkt weist einen Schmelz punkt von 95,5 bis101 C auf.

Beispiel 4 Es werden 5,44g (0,02 Mol) N-(ss-Cyanoäthvl)-5- -methoxyindol-2-carbonsäureäthylester in 35m1 Tetra- hydrofuran gelöst. Eine Lösung von 16m1 lmolarem Boran in Tetrahydrofuranlösung wird langsam zugesetzt und die erhaltene Mischung wird mehrere Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Boran wird durch sorgsame Zugabe von absolutem Äthanol zersetzt.

Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Man löst den öligen Rückstand mit abso lutem Äthanol. Die Lösung wird mit ätherischem Chlor wasserstoff behandelt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lö sung extrahiert man mit Äther. Die organischen Ex trakte werden verworfen. Die wässrige Lösung macht man mit Natrium'bicarbonat alkalisch und extrahiert mit Chloroform.

Die Chloroformextrakte werden über Ma gnesiumsulfat getrocknet und man entfernt das Lö- sunasm.ittel im Vakuum. Das Infrarotspektrum zeigt keine Absorptionsbande für Nitril. Das dabei erhaltene Produkt ist der 1-(3-Aminopropyl)-5-methoxy-indol-2- -carbonsäureäthylester.

Präparat 111 5 g (0,0224 Mol) 5-Chlorindol-2-carbonsäureäthyl- ester und 1,5 g (0,028 Mal) Acrylnitril werden mit 30 ml Dioxan vermischt. Man gibt 0,5 ml (Triton B zu und rührt die Mischung bei 5'6c> bis 55 C während l V" Stun den. Dann wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung giesst man in Wasser und säuert mit Eisessig an.

Die wässrige Mi schung wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und trocknet schliesslich über Magnesiumsulfat. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rück stand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wo bei man den 5-Chlor-N-(ss-cyanoäthyl)-indol-2-carbon- säureäthylester erhält,

der einen Schmelzpunkt von 91,5 bis 93 C aufweist.

Beispiel 5 Eine Menge von 2,76g (0,0l Mol) 5-Chlorindol-N- -(ss-cyanoäthyl)-2-carbonsäureäthylester wird in 20 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wird auf einer Parr-Schüttelmaschine in Anwesenheit eines Ra- ney-Nickel-Katalysators hydriert. Die Aufnahme an Was serstoff ist nach 2Y2 Stunden vollständig.

Das gewonnene Material wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt ist der 1-(3-Acetamidopropyl)- -5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester, der einen Smp. von 130,5 bis 131,5 C aufweist.

Beispiel 6 2,76g (0,01 Mol) N-(ss-Cyanoäthyl)-5-chlorindol-2- -carbonsäureäthylester werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit 10m1 eines lmolaren Borans in Tetrahydrofuranlösung behandelt. Die Mi schung wird noch 2 Stunden lang gerührt und der Über- schuss an Boran mit absolutem Äthanol zersetzt.

Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgelöst und mit Äther extrahiert. Die orga nischen Extrakte werden verworfen. Die wässrige Lö sung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das U sungsmittel im Vakuum entfernt. Das Infrarotspektrum zeigt keine Nitrilabsorption. Das dabei erhaltene Pro dukt ist der 1-(3-Aminopropyl)-5-chlorindol-2-car'bon- säureäthylester.

Präparat IV A. 27,9 g (0.3 Mol) Anilin werden in 300 ml 150/0i,-er Salzsäure gelöst und 300g Eis zugesetzt und dann wird mit einer Lösung von 22,5 g Natriumnitrit in 60 ml Eiswasser diazotiert. Das Diazoniumsalz wird rasch zu einer gerührten Mischung von 50,6 g (0,32 Mo1) ,x-Äthyl- acetoessi,usäureäthvlester, 300g Eis, 300 ml absolutem Äthanol sowie 246g wasserfreiem Natriumacetat gege ben.

Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zu- rückbleibende Öl wird in 60m1 absolutem Äthanol ge löst und mit 150m1 äthanolischer Salzsäurelösung be handelt. Sobald die exotherme Reaktion nachgelassen hat, wird die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.

Die Msschung wird mit Wasser verdünnt und der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und mit Chloroform ange rieben. Die Chloroformmischung wird getrocknet und eingedampft, wobei man 3-Methylindol-2-carbonsäure- äthylester in Form eines schmutzigen weissen Feststoffes erhielt, der einen Schmelzpunkt von 134,5 bis 136 C aufwies.

B. Die Arbeitsweise des Präparats IV A wurde wie derholt, mit Ausnahme dessen. dass eine äquivalente Menge an x-Benzylacetoessigsäureäthylester bzw. an a- Propylacetoessigsäureäthylester anstelle des @ss-Äthylace- toessigsäureacetylesters verwendet wurde, wobei als Pro- dukte der 3-Phenylindol-2-carbonsäureäthylester und der 3-Äthylindol-2-carbonsäureäthylester erhalten wur den.

Präparat V A. 39,1 g (0,192 Mol) 3-Methylindol-2-carbonsäure- äthylester werden in 250m1 Dioxan gelöst und dann gibt man 12g (0,22 Mol) Acrylnitril und 5 ml Triton B zu. Die Mischung wird bei 50 bis 60 C 7 Stunden lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur über Nacht. Die Reaktionsmischung wird in Wasser einge gossen und durch die Zugabe von Essigsäure sauer gemacht.

Diese Mischung extrahiert man dann mit Chlo roform und der Chloroformextrakt wird mit Natrium bicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird kristallisieren gelassen und man kristallisiert es aus wässrigem Äthanol um, wobei man den N-(ss-Cyano- ätllyl)-3-methylindol - 2 - carbonsäureäthylester in Form eines blassgelben Feststoffes erhält, der einen Schmelz punkt von 56,5 bis 58 C aufweist.

B. Indern man eine äquivalente Menge jedes der Ester, die nach Präparat IV B erhalten wurden, bei der in Präparat V A beschriebenen Cyanoäthylierung ein setzt. dann erhält man als Produkte die 3-Phenyl- bzw. die 3-Äthylderivate des N-(@-Cyanoäthyl)-indol-2-car- bonsäureätlhylesters.

Beispiel 7 A. 58,0g (0,22 Mol) an 3-Methyl-N-(ss-eyanoäthyl)- -indol-2-carbonsäureäthylester werden in 400m1 Essig säureanhydrid suspendiert und auf einer Parr-Schüttel- maschine über kaney-Nickel hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme nachlässt, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und mit absolutem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chlo roform gelöst und mit Natriumhydroxyd gewaschen, damit alle zurückbleibende Essigsäure entfernt wird, und dann nochmals mit Wasser gewaschen.

Die Chloro- formschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurück bleibende Material wird in 50 ml Benzol gelöst und auf neutralem Aluminiumoxyd von Woelm chromatogra- phiert. Beim Eluieren mit einer Mischung aus Benzol und Chloroform 1 : 1 erhält man den 1-(3-Acetamido- propyl)-3-methyl-2-carbonsäureäthylester, in Form eines weissen Feststoffes, der einen Schmelzpunkt von l10 bis 113 C aufweist.

B. Das reduktive Amidierunasverfahren, das in Bei- srsIel 7 A beschrieben wird, wird wiederholt, wobei man eine äquivalente Menge jedes der Produkte einsetzte, das nach Präparat V B erhalten wurde, und dadurch, das 3-Phenyl- bzw. das 3 _Äthylderivat der 1-(3-Acet- amidopropyl)-indol-2-carbonsäureäthylester erhielt.

Präparat V1 Indem man das in Präparat IV A beschriebene Ver fahren wiederholt, mit Ausnahme dessen, dass das in diesem Beispiel verwendete Anilin durch eine entspre chende Menge Chloranilin ersetzt wird, erhält man den 5-Chlor-3-methyl-indol-2-earbonsäureäthylester als Pro dukt. Dieses weist einem Schmelzpunkt von 163,5 bis 165 C auf.

Präparat VII 38 g (0,16 Mol) 5-Chlor-3-methylindol-2-carbonsäure- äthylester werden in 300m1 Dioxan gelöst, worauf man 10,8g (0,19 Mol) Acrylnitril sowie 5 ml Triton B zugibt. Die Mischung wird 4V2 Stunden lang bei 50 bis 60 C gerührt und dann über Nacht bei Zimmer temperatur.

Die Reaktionsmischung wird in Wasser ge gossen und mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Natriumbicarbonat und Was ser gewaschen. Dann trocknet man sie über Natrium sulfat und dampft im Vakuum ein. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird kristallisieren gelassen und auf Äthanol umkristallisiert, wobei man den 5-Chlor-N-(;3- -cyanoäthyl)-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester in Form eines schmutzigen weissen Feststoffes erhielt, der einen Schmelzpunkt von 103 bis 105 C aufwies.

Beispiel 8 Das Verfahren des Beispiels 7A wird wiederholt, wobei der Unterschied darin besteht, dass 24- (0,083 Mal) an 5-Chlor-N-(ss-cyanoäthyl)-3-methylindol-2-car- bonsäureäthylester in 250m1 Essigsäureanhydrid suspen diert werden. Die Aufnahme an Wasserstoff ist nach 5!/2 Stunden vollständig. Die Aufarbeitung der Reak tionsmischung ergab ein öl, das aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wurde, wobei man den 1-(Acetamido- propyl)-5-chlor-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester in Form eines weissen Feststoffes erhielt.

Die Ausbeute betrug etwa 80 j, und das Produkt hatte einen Schmelz punkt von 112 bis 114 C.

Präparat VIII Die Arbeitsweise der Indolsv_ nthese, die in Präparat IV A beschrieben wurde, kann angewandt werden, um Verbindungen der Formel V herzustellen.

Dementspre chend kann man durch Verwendung äquivalenter Men gen eines in geeigneter Weise substituierten Anilins und eines geeigneter Weise substituierten Acetoacetates die folgenden Indole herstellen: 5-Fluorindol-2-carbonsäuremethylester, 5-Fluor-3-methylindol-2-carbonsäureäthylester, 5-Chlor-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester, 5-Äthoxy-3-äthylindol-2-carbonsäuremethylester, 5-Methoxy-3-phenylindol-2-carbonsäureäthylester und 5-Fluor-3-äthylindol-2-carbonsäuremethylester.

Präparat IX Indem man eine äquivalente Menge jedes der In- dole, die nach Präparat VIII hergestellt wurden, bei dem Cyanoäthylierungsverfahren einsetzt, das in Präparat V A beschrieben wurde, erhält man die in der Folge ange gebenen Produkte:

N-(@-Cyanoäthyl)-5-fluorindol-2-carbonsä"iremethyl- ester, N-((3-Cyanoäthyl)-5-fluor-3-methylindol-2-carbonsäure- äthylester, N-(ss-Cyanoäthyl)-5-chlor-3-phenylindol-2-carbonsäure- äthylester, N-(;ss-Cyanoäthyl)-5-äthoxy-3-äthylindol-carbonsäure- methylester.

N-(ji-Cyanoäthyl)-5-methoxy-3-phenylindol-2-carbon- säureäthylester und N-(iss-Cyanoäthyl)-5-fluor-3-äthylindol-2-carbonsäure- methylester. Beispiel 9 Die reduktive Amidierung, die in Beispiel 7 A be schrieben wurde, kann durchgeführt werden, um die Acetamidopropylindole der Formel II herzustellen.

Wenn man beispielsweise als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge jedes der Indolester verwendet, die nach Präparat IX hergestellt wurden, dann erhält man die in der Folge angegebenen Produkte: 1-(3-Acetamidopropyl)-5-fluorindol-2-carbonsäure- methylester, 1-(3-Acetamidopropyl)-5-fluor-3-methylindol-2-carbon- säureäthylester, 1-(3,Acetamidopropy1)-5-chlor-3-phenylindoi-2-ca rbon- säureäthylester, 1-(3-Acetamidopropyl)-5-äthoxy-3-äthylindol-carbon- säuremethylester,

1-(3-Acetamidopropyl)-5-methoxy-3-phenylindol-2-car- bonsäureäthylester und 1-(3-Acetamidopropyl)-5-fluor=3-äthylindol-2-carbon- säuremethylester.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der Formel I EMI0006.0022 worin R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygrup- pe, ein Chloratom oder Fluoratom bedeutet, R' für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Phenylrest steht und R=. ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indol der Formel Il EMI0006.0033 reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindun gen der Formel 1I durchführt, indem man die Verbin dungen der Formel 1I mit Boran reduziert. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formei II in Anwesenheit eines Katalysators, insbesondere Raney- Nickel, hydriert. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass die Hydrierung in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls einer geringen Menge an Ammoniak durchgeführt wird. 4.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R, für einen niederen Alkylrest, insbesondere den Ä,thyl- rest, steht. 5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen R' einen Phenylrest bedeutet. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I her stellt, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet. 7.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterialien zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens N-(ss-Cyanoäthyl)-5-fluorindol-2-carbonsäuremethyl- ester, N-(ss-Cyanoäthyl)-5-fluor-3-methylindol-2-ca.rbonsäure- äthylester, N-(ss-Cyanoäthyl)-5-chlor-3-phenylindol-2-ca.rbonsäure- äthylester, N-(ss-Cyanoäthyl)-5-äthoxy-3-äthylindol-carbonsäure- methylester, N-(P-Cyanoäthyl)

-5-methoxy-3-phenylindol-2-carbon- säureäthylester und N-(j3-Cyanoäthyl)-5-fluor-3-äthylindol-2-ca rbonsäure- methylester, verwendet. B. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I her stellt, in denen R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkoxygruppe und R' ein Wasserstoffatom ist.

PATENTANSPRUCH H Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Acylderivate, da durch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I an der NH-Gruppe acyliert. UNTERANSPRÜCHE 9. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Acetylderivate ver wendet. 10.

Verwendung nach Unteranspruch 9, dadurch ge kennzeichnet, dass man die folgenden Acetamidoderiva- te herstellt: 1-(3-Acetamidopropyl)-5-fluorindol-2-carbonsäure- methylester, 1-(3-Acetamidopropyl)-5-fluor-3-methylindol-2-carbon- säureäthylester, 1-(3-Acetamidopropyl)-5-chlor-3-phenylindod-2-carbon- säureäthylester, 1-(3-Acetamidopropyl)-5-äthoxy-3-äthylindol-carbon- säuremethylester, 1-(3-Acetamidopropyl)

-5-methoxy-3-phenylindol-2-car- 'bonsäureäthylester oder 1-(3-Acetamidopropyl)-5-fluor-3-äthylindol-2-catbon- säuremethylester.