CH537388A

CH537388A - Procédé pour la préparation des naphtyridines substitués

Info

Publication number: CH537388A
Application number: CH755271A
Authority: CH
Inventors: Yohe Lesher George; Deane Gruett Monte
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1971-05-24
Filing date: 1971-05-24
Publication date: 1973-05-31

Description


  
 



  Cette invention concerne la préparation de composés de
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 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R, est un radical alcoyle inférieur, et PY est un radical pyridyle-3 ou -4 substitué ou non sur les atomes de carbone de son cycle par un ou deux groupes alcoyle inférieur; des sels cationiques des composés dans lesquels R est de l'hydrogène, et de ses sels d'addition d'acide. Ces composés ont des propriétés antibactériennes, comme il a été déterminé par les méthodes classiques d'évaluation d'activité antibactérienne, et ils sont donc utiles comme agents antibactériens.



   Le terme   alcoyle inférieur  , tel qu'il est utilisé précédemment et tout au long du mémoire descriptif et des revendications, par exemple tel qu'il est utilisé dans la définition de R et R1 de la formule I, représente selon la convention des radicaux alcoyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou ramifiées, parmi lesquels on trouve, ceci indiqué à titre d'illustration, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, 2-butyle, isobutyle et n-hexyle comme radicaux alcoyle inférieur.



   On prépare les composés de formule I où PY est défini ci-après, en faisant réagir la   1,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-7-   
PY-1,8-naphtyridine correspondante, illustrée par la for
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 où R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, et
PY est un groupement 4(ou 3)-pyridyle substitué ou non sur les atomes de carbone du cycle disponibles par un à deux groupements alcoyle inférieur, avec un agent d'alcoylation fournissant le radical   Rl,    de préférence un (alcoyl inférieur) ester d'un acide fort, c'est-à-dire un acide qui est pratiquement totalement dissocié en solution aqueuse.



   Les composés de départ de formule   II    existent sous des formes tautomères, c'est-à-dire sous forme de   1,4-dihydro-3-    (COOR)-4-oxo-7-PY-1,8-naphtyridines de formule   II      etlou    de   3-(COOR)-4-hydroxy-7-PY- 1, 8-naphtyridines    de formule lIA, représentées de la manière suivante
EMI1.3     

 Les mesures des spectres infrarouges, dans un mélange avec du bromure de potassium. ou en solution chloroformique ou dans une suspension dans l'huile minérale, indiquent une existence prédominante sous forme de la formule développée   II    et on a préféré utiliser les noms reposant sur la formule développée 1I. mais il est entendu que l'une et l'autre des formules développées sont considérées.



   L'invention se réfère aussi à la préparation des sels cationiques d'acide 3-carboxylique des acides   l,4-dihydro-l-      (alcoyl-inférieur-4-oxo-7-PY-    1 ,8-naphtyridine-3 -carboxyl iques de formule I où R est l'hydrogène. Les types de sels préférés sont ceux possédant des cations qui n'augmentent pas la toxicité du composé dans son ensemble vis-à-vis des organismes animaux. Ils comprennent les sels des métaux alcalins, par exemple les sels de sodium ou de potassium: les sels des métaux alcalino-terreux, par exemples sels de magnésium ou de calcium: et les sels d'ammonium ou d'amine organique. par exemple les sels de   diéîhanolamine    ou de N-méthylglucamine. Bien que les sels acceptables du point de vue médical aient la préférence. tous les autres sels cationiques peuvent être envisagés.

  Tous ces sels, y compris ceux qui possèdent des cations toxiques, sont utiles dans la définition des acides libres et comme intermédiaires dans la purification des acides libres. On peut préparer les sels en partant des acides en utilisant les méthodes illustrées ci-après dans les exemples.



   Les composés de formule I sont utiles à la fois sous forme de base libre et sous forme de sels d'addition   d'acide ;    et les deux formes sont préparées par le procédé de l'invention.



  Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode à utiliser: et dans la pratique. I'emploi de la forme sel revient naturellement à l'emploi de la forme base.



  Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui. lorsqu'on les combine avec la base libre. produisent des sels acceptables du point de vue médical, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses médicinales des sels. de sorte que les propriétés antibactériennes favorables inhérentes dans la base libre ne soient pas altérées par les effets secondaires attribuables aux anions. Les sels appropriés acceptables du point de vue médical sont ceux qui dérivent des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique. I'acide iodhydrique, I'acide nitrique, I'acide phosphorique. I'acide sulfamique et l'acide sulfurique: et des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique. I'acide tartrique. I'acide lactique, I'acide méthanesulfonique.

  I'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique. I'acide   p-toluènesulfonique.    l'acide quinique, etc.. en donnant respectivement les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, nitrates, phosphates. sulfamates, acétates, citrates, tartrates, lactates, méthanesulfonates.



  éthanesulfonates, benzènesulfonates. p-toluènesulfonates et quinates.



   On peut préparer les sels d'addition d'acide desdits composés basiques soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou alcoolique diluée par l'eau contenant l'acide  approprié et en insolant le sel en évaporant la solution, soit en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.



   Bien que les sels desdits composés basiques qui sont acceptables du point de vue médical aient la préférence, tous les sels d'addition d'acide peuvent être envisagés. Tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme sources de la forme base libre même si   l'on    ne désire le sel particulier en luimême que comme produit intermédiaire comme c'est le cas par exemple lorsqu'on ne forme le sel qu'à des fins de purification ou d'identification, ou lorsqu'on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel acceptable du point de vue médical par les méthodes par échanges d'ions.



   La manière et la méthode de préparation et d'utilisation des composés de formule I vont être désormais décrites en général de manière à permettre à une personne de l'art de la chimie de préparer et d'utiliser celles-ci comme il suit.



   On réalise généralement le procédé de l'invention en faisant réagir le composé de formule   II    de préférence avec un (alcoyl inférieur)ester d'acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, ledit ester ayant la formule R1-An, où
An est un anion d'acide minéral fort ou d'acide sulfonique organique, par exemple chlorure, bromure, iodure, sulfate, méthanesulfonate, benzènesulfonate, et para-toluènesulfonate, et   Rl    est un groupement alcoyle inférieur. On préfère le chlorure, le bromure ou l'iodure parce qu'il est facile de se procurer les halogénures d'alcoyle inférieur nécessaires: et on effectue la réaction de préférence en présence d'un accepteur d'acide.

  L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits facilement solubles dans l'eau et aisément séparables du produit de la réaction, par exemple l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcoxydes de sodium, les alcoxydes de potassium,
I'amidure de sodium, etc. Le but de l'accepteur d'acide est d'absorber l'acide   halohydrique    (ou HAn) qui se dégage au cours de la réaction. On peut effectuer la réaction soit en présence, soit en absence de solvant approprié, mais on l'effectue de préférence dans un solvant tel que alcanol inférieur, acétone, dioxane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphoramide, ou un mélange de solvants, par exemple un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur.

  Généralement on effectue la réaction à une température comprise entre environ la température ambiante (environ   25    C) et   150    C, en chauffant de préférence sur un bain de vapeur dans un mélange de diméthylformamide et de carbonate de potassium anhydre sous agitation.



   Lorsque R est un groupement alcoyle inférieur, c'està-dire lorsque le composé de départ est un 1.4-dihydro-4oxo-7-PY-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'alcoyle inférieur, il est commode d'effectuer la réaction en chauffant l'ester de 1,8-naphtyridine avec un (alcoyl inférieur)ester d'acide fort, de préférence un halogénure d'alcoyle inférieur, dans un sol vant non aqueux, par exemple le diméthylformamide. en présence de carbonate de potassium anhydre pour obtenir le 1,4dihydro-l -(alcoyl inférieur)-4-oxo-7-PY-   1 .8-naphtyridine-3    carboxylate d'alcoyle inférieur correspondant.

  Si   l'on    désire obtenir le produit final sous la forme d'acide (R=H), il est facile d'hydrolyser l'ester obtenu en le chauffant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium ou de sodium pour obtenir le   1,4-dihydro-l-(al coyl    inférieur)-4-oxo-7-PY1,8-naphtyridine-3-carboxylate. Sinon, mais avec des rendements plus faibles, on peut alcoyler directement l'acide 1,4   dihydro-4-oxo-7-PY- 1 ,-naphtyridine-3 -carboxyl iq tie    comme il est décrit précédemment de préférence en utilisant comme solvant un alcanol inférieur aqueux, par exemple l'éthanol, et un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium.



   On peut préparer les acides   1 ,4-dihydro-4-oxo-7-PY-l ,8-    naphtyridine-3-carboxyliques de départ et leurs (alcoyl inférieur)esters de formule   II    par des méthodes généralement connues, par exemple en faisant tout d'abord réagir la 2amino-6-[4(ou 3)-pyridyl]-pyridine, où le groupement 4(ou 3)pyridyle est substitué ou non par un à deux groupements alcoyle inférieur sur des atomes de carbone du cycle disponibles, avec un éthoxyméthylènemalonate de di-(alcoyl inférieur) pour former le N-(6-[4(ou   3)-pyridyl]-2-pyridyl > amino-    méthylènemalonate de di-(alcoyl inférieur) correspondant, que   l'on    cyclise ensuite par chauffage dans un solvant approprié, par exemple   Dowtherm A   (mélange eutectique de diphényle et diphényléther) ou huile minérale,

   pour former le   1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphtyridine-3-carboxylate    d'alcoyle inférieur que   l'on    peut facilement hydrolyser en acide correspondant soit par hydrolyse acide, soit par hydrolyse alcaline. On prépare les   2-amino-6-[4(ou    3)-pyridyl]-pyridines par les méthodes illustrées ci-après dans les préparations.



   On peut établir les structures moléculaires des produits finals et de départ par leur mode de synthèse et on les confirme par correspondance des valeurs calculées et des valeurs trouvées pour les analyses élémentaires pour les exemples représentatifs et par les analyses spectrales infrarouges, ultraviolettes et RMN.



   Les acides   1 ,4-dihydro- i -(alcoyl    inférieur)-4-oxo-7-PY   1,8-naphtyridine-3-carboxylique    et les (alcoyl inférieur)esters de formule I, lorsqu'ils sont testés selon les méthodes classiques d'évaluation bactériologique in vitro possèdent une activité antibactérienne, par exemple, contre les organismes tels que Staphylococcus aureus, Pseudomonas   aeru gin osa,    Klebsiella   pneumoniae,      Escherichia      coli    et Prote us vulgaris, à des concentrations situées dans la gamme d'environ 0,24 à 100 mcg/ml.

  De même, lesdits composés, lorsqu'ils ont été testés selon les méthodes classiques d'évaluation bactériologique in vivo, chez la souris, se sont révélés posséder une activité importante vis-à-vis des bactéries, par exemple Staphylococcus aureus,   Eschericl,ia    coli et   Klebsiella    pneumoniae, lorsqu'ils sont administrés par voie orale et/ou sous-cutanée à des doses situées dans la gamme d'environ 10 à 200 mg par jour pendant 7 à 13 jours.



   La détermination réelle des données numériques antibactériennes définitives pour un composé particulier s'obtient facilement par des méthodes expérimentales classiques connues des techniciens versés dans les méthodes expérimentales antibactériennes, sans la nécessité d'une expérimentation étendue.



   On peut préparer les composés pour qu'ils soient utilisés selon des méthodes pharmaceutiques classiques : c'est-à-dire en les dissolvant ou en les mettant en suspension dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple alcool aqueux, glycol, solution d'huile. ou émulsion huile-eau, pour administration parentérale ou orale; ou en les incorporant dans des formes de dose unitaire telles que comprimés ou gélules pour administration orale, soit seuls. soit associés à des adjuvants classiques. par exemple carbonate de calcium, amidon, lactose, talc, stéarate de magnésium, gomme d'acacia, etc.

 

   Les préparations suivantes vont illustrer la préparation des composés de départ.



   On a préparé le   1.4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-    naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle de départ en huit étapes en partant de 4-acétylpyridine selon le mode opératoire décrit dans les préparations IB-II.  



  Préparation   IB:   
 Sel de sodium de   l'tsonicorinoylacéraldéhyde.   



   A 5 litres d'éther sec on a ajouté, en agitant, 302 g de 4-acétylpyridine et 192 g de formate d'éthyle, puis 135 g de méthoxyde de sodium, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant neuf jours sous un condenseur à reflux muni d'un tube desséchant. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'éther et séché dans un four à vide à 400 C pour obtenir 368 g du sel de sodium de   l'isonicotinoyl      acétaldéhyde.   



  Préparation   1C:       I, 6-Dihydo-6sxo-12, 4'-bipyridine]-5-carbonitrile.   



   Dans un flacon de 5 litres, on a mélangé, en agitant, des solutions fraîches de 368 g du sel de sodium de l'isonicotinoylacétaldéhyde dans 1,5 litre d'eau et de 180 g de cyanoacétamide dans un litre d'eau. Au mélange agité on a ajouté successivement 500   ml    d'eau, 30 ml de pipéridine et 25 ml d'acide acétique. Le pH de la solution résultante était environ 8,5. On a chauffé la solution résultante sur un bain de vapeur en agitant pendant environ six heures au cours desquelles le produit solide s'est séparé. On a ajouté progressivement au mélange réactionnel, en agitant, 60 ml d'acide acétique en même temps qu'un peu de glace pour maintenir le mélange au-dessous de la température d'ébullition.

  Avec la dernière addition (environ 5   ml)    d'acide acétique, il s'est produit un dégagement considérable de gaz et un moussage du mélange (à une température de réaction d'environ   85     C) et le pH final était d'environ 6. On a recueilli le solide, on l'a lavé successivement à l'eau, et à l'éthanol, et on l'a séché pour obtenir 206 g de   1,6-dihydro-6-oxo-[2,4'-pyridine]-S-    carbonitrile, p.f.  >  3500 C.



  Préparation   1D:   
   16-(IH)4"-Bipyridin]    -2-one.



   A un mélange contenant 155 ml d'eau et 620   ml    d'acide sulfurique à 95-97    lo    dans un flacon de deux litres, on a ajouté 205 g de   1,6-dihydro-6-oxo-[2,4'-bipyridine]-5-ca    nitrile. On a porté la solution résultante au reflux en agitant pendant vingt-quatre heures. A la solution réactionnelle on a ajouté beaucoup de glace et on a neutralisé la solution résultante avec environ 1,8 litre de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 35   Oln.    On a recueilli le solide précipité, on l'a trituré avec de l'eau, ensuite on l'a lavé successivement avec de l'eau et environ 50   ml    d'éthanol, et on l'a séché dans un four à vide à 700 C.

  On a recristallisé le produit tout d'abord dans environ un litre de diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché à   75O    C sous vide pour obtenir 121 g de   [6-(lH)-4'-bipyridinl-2-one,    p.f. 201-2020 C.



  Préparation   JE:   
 2-Chloro-6-(4-pyridyl)-pyridine.



   On a autoclavé quatre tubes de verre scellés, chacun ayant un volume total d'environ 325   ml    et chacun contenant 30 g de   [6-(lH)-4'-bipyridin]-2-one    et 170   ml    d'oxychlorure de phosphore, en secouant pendant six heures à   140-1550    C, puis douze heures à   150-1750    C. On a combiné les quatre solutions réactionnelles et on a filtré le mélange résultant. On a dissous le gâteau de filtration dans l'eau, on a traité la solution aqueuse par du charbon décolorant et on l'a filtrée. On a alcalinisé légèrement le filtrat en ajoutant de l'hydroxyde d'ammonium, à la suite de quoi un solide blanc s'est séparé.



  Après repos pendant environ une heure, le mélange était devenu acide, et on l'a de nouveau légèrement alcalinisé à l'aide d'hydroxyde d'ammonium. On a recueilli le solide précipité et on l'a bien lavé à l'eau pour obtenir la première récolte de produit. On a obtenu encore du produit en concentrant le filtrat sous vide pour éliminer l'oxychlorure de phosphore. On a versé la matière sirupeuse résiduelle sur de la glace et on a alcalinisé légèrement le mélange résultant en ajoutant de l'hydroxyde d'ammonium. On a recueilli le solide, on l'a mis en suspension dans l'eau sous forme d'une bouillie claire, et on l'a extrait par le chloroforme. On a séparé la phase chloroformique et on lui a ajouté la première récolte précédente de produit On a séché la solution chloroformique résultante sur carbonate de potassium anhydre et on l'a concentré sous vide pour éliminer le chloroforme.

  On a recristallisé le résidu solide dans deux litres de n-heptane et on l'a séché pendant une nuit à   45O    C sous vide pour obtenir 70,0 g de   2-chloro-6-(S-pyridyl)-pyridine,    p.f.   121,5-122,50    C.



  Préparation IF:    2-Hydrazino4-(4-pyridyl)-pyridine.   



   On a chauffé un mélange contenant 20 g de 2-chloro-6 (4-pyridyl)-pyridine et 200   ml    d'hydrate d'hydrazine sur un bain de vapeur sous reflux en agitant pendant quatorze heures et ensuite on a refroidi la solution résultante. On a recueilli le solide cristallin jaune, on l'a bien lavé à l'eau et on l'a séché sous vide à   85o C    pendant quatre heures pour obtenir 19,3 g de 2-hydrazino-6-(4-pyridyl)-pyridine, p.f.



     146-1480    C.



  Préparation   1 G:       2-Amino4-(4-pytidyl)-pyridine.   



   On a traité un mélange contenant 19,3 g de 2-hydrazino   6-(4-pyridylFpyridine,    290   ml    d'éthanol, une portion importante de catalyseur de nickel de Raney sous éthanol et deux gouttes de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, ceci dans un appareil de Paar avec de l'hydrogène sous pression (3,4 atmosphères) pendant quatre heures à 600 C. On a filtré le mélange réactionnel chaud, à la suite de quoi le solide a commencé à cristalliser dans le filtrat. On a concentré le mélange filtrat à un volume d'environ 150 ml, on l'a refroidi, et on a recueilli le solide pour obtenir 14,3 g de 2-amino-6-(4pyridyl)-pyridine, p.f. 195-1970 C, et une seconde récolte de 1,5 g, p.f.   193-1950    C.



  Préparation 1H:    N-[6-(4-pyridyl)-2-pyridyl]-aminométhylènemalonate   
 de diéthyle.



   On a chauffé prudemment sur une plaque chauffante un mélange contenant 15,8 g de 2-amino-6-(4-pyridyl)-pyridine et 21,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. La dissolution de la 2-aminopyridine s'est faite en l'espace de trois à quatre minutes à environ   140     C. On a continué à chauffer à environ   140-150'    C pendant encore dix minutes pendant lesquelles l'éthanol formé par la réaction s'est éliminé par ébullition. On a refroidi le mélange réactionnel à environ 700 C à la suite de quoi un solide a commencé à se séparer. On a ajouté environ 100   ml    d'éthanol au mélange et on a ensuite refroidi la solution résultante. 

  On a recueilli le solide séparé, on l'a agité avec environ 30   ml      d'éther.    et on a filtré le mélange et on a séché le solide à   40l) C    dans un four à vide pendant quatre heures pour obtenir 25 g de N-[6-(4-pyridyl)   2-pyridyl]-aminométhylènemalonate    de diéthyle, p.f. 120,5   121,5    C.



  Préparation   11:       1 ,4-Dihyd ro4-oxo-7-(4-pyridyl)-1, , pAtyrid ine-3-   
 carboxylate d'éthyle.



   A 800   ml    de Dowtherm A (mélange eutectique de diphényle et de diphényléther) chauffé à environ   200'    C, on a ajouté, en agitant, 25 g de N-[6-(4-pyridyl)-2-pyridyl]-aminométhylènemalonate de diéthyle. On a porté le mélange réactionnel au reflux, on l'y a maintenu pendant vingt minutes  et ensuite on l'a fait refroidir en agitant à environ 100 C. On a recueilli le solide, on l'a recristallisé dans environ 600   ml    de diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant, on l'a lavé à l'éther, on l'a séché à 700 C dans un four à vide pour obtenir 12,2 g de   1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-    naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 2960 C avec décomposition.



   On a préparé le   1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-    naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle en huit étapes en partant de 3-acétylpyridine selon les méthodes décrites dans les préparations 2B-2I.



  Préparation 2B:
 Sel de sodium du nicotinoylacétaldéhyde.



   On a préparé 618 g de ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1B en utilisant 499 g de 3-acétylpyridine, 258 g de formate de méthyle, 227 g de méthoxyde de sodium, 6 litres d'éther absolu, et une durée de réaction de 20 heures.



  Préparation 2C:    1,6-Dihyd ro-6-oxo-[2,3'-bipyridine]-5-carbonitrile.   



   On a préparé ce composé, 86,5 g, p.f.  >  3000 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1C en utilisant 128 g du sel de sodium du nicotinoylacétaldéhyde, 64 g de cyanoacétamide, un litre d'eau, 12   ml    de pipéridine et 10   ml    d'acide acétique.



  Préparation 2D:    [6-UH).3'-Bipyndht]-2-one.   



   On a préparé ce composé, 32 g, p.f. 190-101,50 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1D en utilisant 59 g de   1 ,6-dihydro-6-oxo-[2,3 '-bipyridine]-5-carbo-    nitrile, 180   ml    d'acide sulfurique à 95-97 O/o et 45   ml    d'eau, et en faisant une recristallisation dans le diméthylformamide.



  Préparation 2E:
 2-Chloro-6-(3-pyridyl)-pyridine.



   On a autoclavé quatre tubes de Carius chacun d'un volume total d'environ 325   ml    et chacun contenant 30 g de   [6-(lH)-3'-bipyridin]-2-one    et 170   ml    d'oxychlorure de phosphore, en secouant pendant six heures à   175O    C. On a répété la réaction en introduisant dans chacun des quatre tubes de Carius 32 g de   [6-(lH)-3'.bipyridin]-2-one    et 175   ml      d'oxy-    chlorure de phosphore. On a combiné les huit solutions réactionnelles, on a chassé la plupart de l'oxychlorure de phosphore par distillation sous pression réduite et on a versé le résidu sur de la glace. On a alcalinisé le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium et on a agité le mélange résultant pendant une heure.

  On a séparé la couche huileuse plus lourde en décantant la couche aqueuse. On a lavé la couche huileuse deux fois avec de l'eau. On a extrait les liquides de lavage à l'eau par de l'éther (environ 700   ml)    et on a versé les liquides de lavage à l'éther dans la couche huileuse en agitant, à la suite de quoi un solide s'est séparé. On a séparé le solide par filtration et on l'a lavé à l'éther. On a séché les liquides de lavage éthérées et le filtrat associés sur sulfate de sodium anhydre et on a concentré sous vide pour éliminer l'éther. La matière huileuse résiduelle s'est solidifiée au refroidissement pour donner 192 g de produit.

  On a distillé cette matière sous pression réduite pour obtenir une fraction distillant à   111-112"    C sous 0,05 mm de Hg, laquelle s'est solidifiée par refroidissement pour donner 180 g de 2-chloro-6 (3-pyridyl)-pyridine, p.f.   57.590    C.



  Préparation 2F:
 2-Hydrazino-6-(3-pyridyl)-pyridine.



   On a préparé ce composé, 162 g, p.f.   96-97,5t)    C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1F en utilisant 179 g de 2-chloro-6-(3-pyridyl)-pyridine et   1500 ml    d'hydrate d'hydrazine.



  Préparation   PG.   



      2-Amino-6-(3-pyridyl)-pyridine.   



   On a préparé ce composé, 14,3 g, p.f. 114-1160 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1G en utilisant 18,6 g de 2-hydrazino-6-(3-pyridyl)-pyridine, 180   ml    d'éthanol, du nickel de Raney comme catalyseur, les mêmes conditions d'hydrogénation catalytique que dans l'exemple 1G, et en faisant une recristallisation dans l'acétate d'éthyle.



  Préparation 2H:    N-[6-(3-Pyridyl)-2-pyridyl]-anlinométhylènemalonate   
 de   éthyle.   



   On l'a préparé, 194 g, p.f. 194,5-1960 C, comme dans la préparation 1H, en utilisant 118 g de 2-amino-6-(3-pyridyl)pyridine, 151 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et en faisant une cristallisation à l'aide de   350 mi    d'acétate d'éthyle.



  Préparation 21:    I, 4-Dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-I , 8-naphtyndine-3-   
 carboxylate d'éthyle.



   On a préparé ce composé, 25 g, p.f. 281-2820 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation   il,    en utilisant 36,0 g de   N-[6-(3 .pyridyl).2.pyridyl]-aminométhy.   



  lènemalonate de diéthyle, 530   ml    de Dowtherm A, et en faisant une recristallisation tout d'abord dans le diméthylformamide, puis dans l'éthanol.



   Les exemples suivants vont illustrer l'invention plus en détail.



   Exemple I    1 -Ethyl-1,4-d ihyd ro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1, 8-   
   na pAthyrid ine-3-carboxylate    d'éthyle
 On a chauffé sur un bain de vapeur pendant environ trente minutes un mélange contenant 11,7 g de 1,4-dihydro   4-oxo-7-(4-pyridyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylate    d'éthyle,
 10,0 g de carbonate de potassium anhydre et 150   ml    de diméthylformamide. Au mélange sous agitation chaufé sur un bain de vapeur, on a ajouté 3,10   ml    d'iodure d'éthyle et on a continué à chauffer en agitant sous reflux pendant environ vingt-cinq minutes. On a filtré le mélange réactionnel chaud et on a lavé le gâteau de filtration avec du diméthylformamide. Le produit a cristallisé directement dans le filtrat.



  Après refroidissement du mélange, on a recueilli le solide, on l'a lavé légèrement à l'éthanol, on l'a trituré avec de l'eau, et on l'a lavé légèrement avec de l'éthanol. On a séché le solide
 à   601C    C dans un four à vide, on l'a recristallisé dans le diméthylformamide (environ 70   ml)    en utilisant du charbon décolorant, on l'a lavé avec de l'éthanol et on l'a séché comme précédemment pour obtenir 6,42 g de   1-éthyl-1,4-       dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylate    d'éthyle, p.f.   235,5-237O    C.

 

   Exemple   il   
 Acide   I -éthyl-l ,4-d ihyd ro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1, 8       naphtyridine-3-carboxylique   
 On a chauffé sur un bain de vapeur pendant deux heures, en agitant sous un condenseur à reflux un mélange contenant 8,50 g de   1-éthyl-14-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-    naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et   64 mi    de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 5 O/o. On a dilué la solution réactionnelle jaune avec de l'eau jusqu'à un volume d'environ 300   ml    et on a ajouté lentement à la solution diluée   il mi    d'acide chlorhydrique 6N en agitant, le pH résul  tant étant environ de 6,5 à 7. On a chauffé brièvement au bain de vapeur le mélange résultant contenant le produit précipité.

  Ensuite on a recueilli le solide, on l'a lavé successive   ment    à l'eau et à l'éthanol, et on l'a séché, p.f. 2780 C. On a recristallisé le solide dans le diméthylformamide (environ 100   125      mîl    et on a lavé le produit cristallin jaune résultant et on l'a   trituré    avec de l'éthanol bouillant, et ensuite on l'a séché dans un four à vide à 80  C pendant 90 minutes pour obtenir 7,16 g d'acide 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-   1,8-naphtyridine-3-carboxylique,    p.f.   277-277,50    C.



   Exemple III    1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1, , 8-naplityricline-   
 3-carboxylate   d'éthyle   
 On a préparé ce composé, 22,4 g, p.f.   194-196 C,    en suivant le mode   opératoire    décrit dans l'exemple I, en utili   sast    25 g de   1,4--dillydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphtyritline-    3-carboxylate   d'éthyle, 235    g de carbonate de potassium anhydre   3'0 r,!    de diméthylformamide,   9,3 mI    d'iodure   d'éthyle    une durée de chauffage de cinq minutes seulement et   la    méthode d'isolement suivante.

  Après la période de   chauffage    on a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat sous vide à un petit volume. On a versé la solution résiduelle dans environ un litre d'eau. On a recueilli le solide qui a précipité et on l'a purifié comme dans l'exemple I.



   Exemple IV
   Acide    1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-    iîaph tyriditîe-3-carh oxylique   
 On a préparé   6,95 g    du produit du titre. p.f.  >  3000 C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple II, en utilisant 8.07 g de 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-   naphtyridine-3-carboxylate      d'éthyle,      25 ml    de solution aqueuse d hydroxyde de potassium 2N et 25 ml d'eau. et en faisant une recristallisation dans le diméthylformamide.



   En suivant les modes opératoires décrits dans les préparations et dans les exemples I à IV, en utilisant à la place de la 4-acétylpyridine des quantités molaires équivalentes des 4-acétylpyridines   alsoylées    appropriées, on obtient dans l'étape finale les composés des exemples V à X:
 V. Acide   I -éthyl-i      ,4-dihydro-7-(2-méthyl-4-pyrid yl )-4-      oxo-1      naphtyridine-3-carboxylique,    en partant de 4-acétyl2-méthylpyridine.



   VI. Acide   I -êthyl-l 4-dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl )-4-    oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl    3-méthylpyridine.



   VII. Acide éthyl-7-(2-éthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-    oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl   2-éthylpyridine.   



     VI 11.    Acide 1-éthyl-7-(3-éthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-   oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique,    en partant de 4-acétyl3-éthylpyridine.



   IX. Acide   1-éthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)-    4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl-2,6-diméthylpyridine.



   X. Acide   l-éthyl-1,4-dihydro-7-(3.5-diméthyl-4-pyridyl)-    4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl-3,5-diméthylpyridine.



   REVENDICATION I
 Procédé pour la préparation d'un composé de formule:
EMI5.1     
 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur,   Rt    est un radical alcoyle inférieur. et PY est un radical   pyridyle-3    ou -4 substitué ou non sur les atomes de carbone de son cycle par un ou deux groupes alcoyle inférieur: des sels cationiques des composés dans lesquels R est de l'hydrogène, et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule I comportant à la place du radical   R1    un atome d'hydrogène, avec un agent d'alcoylation fournissant le radical   R1.   

 

   SOUS-REVENDICATION
 Procédé selon la revendication I. caractérisé en ce qu'on transforme un composé obtenu de formule I dans laquelle
R = H, en son sel cationique.



   REVENDICATION   II   
 Utilisation d'un composé obtenu par le procédé selon   la    revendication I, de formule I, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R = H, par hydrolyse.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

**ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. tant étant environ de 6,5 à 7. On a chauffé brièvement au bain de vapeur le mélange résultant contenant le produit précipité. Ensuite on a recueilli le solide, on l'a lavé successive ment à l'eau et à l'éthanol, et on l'a séché, p.f. 2780 C. On a recristallisé le solide dans le diméthylformamide (environ 100 125 mîl et on a lavé le produit cristallin jaune résultant et on l'a trituré avec de l'éthanol bouillant, et ensuite on l'a séché dans un four à vide à 80 C pendant 90 minutes pour obtenir 7,16 g d'acide 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique, p.f. 277-277,50 C.

Exemple III 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1, , 8-naplityricline- 3-carboxylate d'éthyle On a préparé ce composé, 22,4 g, p.f. 194-196 C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple I, en utili sast 25 g de 1,4--dillydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphtyritline- 3-carboxylate d'éthyle, 235 g de carbonate de potassium anhydre 3'0 r,! de diméthylformamide, 9,3 mI d'iodure d'éthyle une durée de chauffage de cinq minutes seulement et la méthode d'isolement suivante.

Après la période de chauffage on a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat sous vide à un petit volume. On a versé la solution résiduelle dans environ un litre d'eau. On a recueilli le solide qui a précipité et on l'a purifié comme dans l'exemple I.

Exemple IV Acide 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8- iîaph tyriditîe-3-carh oxylique On a préparé 6,95 g du produit du titre. p.f. > 3000 C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple II, en utilisant 8.07 g de 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 25 ml de solution aqueuse d hydroxyde de potassium 2N et 25 ml d'eau. et en faisant une recristallisation dans le diméthylformamide.

En suivant les modes opératoires décrits dans les préparations et dans les exemples I à IV, en utilisant à la place de la 4-acétylpyridine des quantités molaires équivalentes des 4-acétylpyridines alsoylées appropriées, on obtient dans l'étape finale les composés des exemples V à X: V. Acide I -éthyl-i ,4-dihydro-7-(2-méthyl-4-pyrid yl )-4- oxo-1 naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl2-méthylpyridine.

VI. Acide I -êthyl-l 4-dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl )-4- oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl 3-méthylpyridine.

VII. Acide éthyl-7-(2-éthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl 2-éthylpyridine.

VI 11. Acide 1-éthyl-7-(3-éthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl3-éthylpyridine.

IX. Acide 1-éthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)- 4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl-2,6-diméthylpyridine.

X. Acide l-éthyl-1,4-dihydro-7-(3.5-diméthyl-4-pyridyl)- 4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl-3,5-diméthylpyridine.

REVENDICATION I Procédé pour la préparation d'un composé de formule: EMI5.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Rt est un radical alcoyle inférieur. et PY est un radical pyridyle-3 ou -4 substitué ou non sur les atomes de carbone de son cycle par un ou deux groupes alcoyle inférieur: des sels cationiques des composés dans lesquels R est de l'hydrogène, et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule I comportant à la place du radical R1 un atome d'hydrogène, avec un agent d'alcoylation fournissant le radical R1.

SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication I. caractérisé en ce qu'on transforme un composé obtenu de formule I dans laquelle R = H, en son sel cationique.

REVENDICATION II Utilisation d'un composé obtenu par le procédé selon la revendication I, de formule I, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R = H, par hydrolyse.