Cette invention concerne la préparation de composés de
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R, est un radical alcoyle inférieur, et PY est un radical pyridyle-3 ou -4 substitué ou non sur les atomes de carbone de son cycle par un ou deux groupes alcoyle inférieur; des sels cationiques des composés dans lesquels R est de l'hydrogène, et de ses sels d'addition d'acide. Ces composés ont des propriétés antibactériennes, comme il a été déterminé par les méthodes classiques d'évaluation d'activité antibactérienne, et ils sont donc utiles comme agents antibactériens.
Le terme alcoyle inférieur , tel qu'il est utilisé précédemment et tout au long du mémoire descriptif et des revendications, par exemple tel qu'il est utilisé dans la définition de R et R1 de la formule I, représente selon la convention des radicaux alcoyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou ramifiées, parmi lesquels on trouve, ceci indiqué à titre d'illustration, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, 2-butyle, isobutyle et n-hexyle comme radicaux alcoyle inférieur.
On prépare les composés de formule I où PY est défini ci-après, en faisant réagir la 1,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-7-
PY-1,8-naphtyridine correspondante, illustrée par la for
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où R est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, et
PY est un groupement 4(ou 3)-pyridyle substitué ou non sur les atomes de carbone du cycle disponibles par un à deux groupements alcoyle inférieur, avec un agent d'alcoylation fournissant le radical Rl, de préférence un (alcoyl inférieur) ester d'un acide fort, c'est-à-dire un acide qui est pratiquement totalement dissocié en solution aqueuse.
Les composés de départ de formule II existent sous des formes tautomères, c'est-à-dire sous forme de 1,4-dihydro-3- (COOR)-4-oxo-7-PY-1,8-naphtyridines de formule II etlou de 3-(COOR)-4-hydroxy-7-PY- 1, 8-naphtyridines de formule lIA, représentées de la manière suivante
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Les mesures des spectres infrarouges, dans un mélange avec du bromure de potassium. ou en solution chloroformique ou dans une suspension dans l'huile minérale, indiquent une existence prédominante sous forme de la formule développée II et on a préféré utiliser les noms reposant sur la formule développée 1I. mais il est entendu que l'une et l'autre des formules développées sont considérées.
L'invention se réfère aussi à la préparation des sels cationiques d'acide 3-carboxylique des acides l,4-dihydro-l- (alcoyl-inférieur-4-oxo-7-PY- 1 ,8-naphtyridine-3 -carboxyl iques de formule I où R est l'hydrogène. Les types de sels préférés sont ceux possédant des cations qui n'augmentent pas la toxicité du composé dans son ensemble vis-à-vis des organismes animaux. Ils comprennent les sels des métaux alcalins, par exemple les sels de sodium ou de potassium: les sels des métaux alcalino-terreux, par exemples sels de magnésium ou de calcium: et les sels d'ammonium ou d'amine organique. par exemple les sels de diéîhanolamine ou de N-méthylglucamine. Bien que les sels acceptables du point de vue médical aient la préférence. tous les autres sels cationiques peuvent être envisagés.
Tous ces sels, y compris ceux qui possèdent des cations toxiques, sont utiles dans la définition des acides libres et comme intermédiaires dans la purification des acides libres. On peut préparer les sels en partant des acides en utilisant les méthodes illustrées ci-après dans les exemples.
Les composés de formule I sont utiles à la fois sous forme de base libre et sous forme de sels d'addition d'acide ; et les deux formes sont préparées par le procédé de l'invention.
Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode à utiliser: et dans la pratique. I'emploi de la forme sel revient naturellement à l'emploi de la forme base.
Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui. lorsqu'on les combine avec la base libre. produisent des sels acceptables du point de vue médical, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal aux doses médicinales des sels. de sorte que les propriétés antibactériennes favorables inhérentes dans la base libre ne soient pas altérées par les effets secondaires attribuables aux anions. Les sels appropriés acceptables du point de vue médical sont ceux qui dérivent des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique. I'acide iodhydrique, I'acide nitrique, I'acide phosphorique. I'acide sulfamique et l'acide sulfurique: et des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique. I'acide tartrique. I'acide lactique, I'acide méthanesulfonique.
I'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique. I'acide p-toluènesulfonique. l'acide quinique, etc.. en donnant respectivement les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, nitrates, phosphates. sulfamates, acétates, citrates, tartrates, lactates, méthanesulfonates.
éthanesulfonates, benzènesulfonates. p-toluènesulfonates et quinates.
On peut préparer les sels d'addition d'acide desdits composés basiques soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou alcoolique diluée par l'eau contenant l'acide approprié et en insolant le sel en évaporant la solution, soit en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que les sels desdits composés basiques qui sont acceptables du point de vue médical aient la préférence, tous les sels d'addition d'acide peuvent être envisagés. Tous les sels d'addition d'acide sont utiles comme sources de la forme base libre même si l'on ne désire le sel particulier en luimême que comme produit intermédiaire comme c'est le cas par exemple lorsqu'on ne forme le sel qu'à des fins de purification ou d'identification, ou lorsqu'on l'utilise comme intermédiaire pour préparer un sel acceptable du point de vue médical par les méthodes par échanges d'ions.
La manière et la méthode de préparation et d'utilisation des composés de formule I vont être désormais décrites en général de manière à permettre à une personne de l'art de la chimie de préparer et d'utiliser celles-ci comme il suit.
On réalise généralement le procédé de l'invention en faisant réagir le composé de formule II de préférence avec un (alcoyl inférieur)ester d'acide minéral fort ou d'un acide sulfonique organique, ledit ester ayant la formule R1-An, où
An est un anion d'acide minéral fort ou d'acide sulfonique organique, par exemple chlorure, bromure, iodure, sulfate, méthanesulfonate, benzènesulfonate, et para-toluènesulfonate, et Rl est un groupement alcoyle inférieur. On préfère le chlorure, le bromure ou l'iodure parce qu'il est facile de se procurer les halogénures d'alcoyle inférieur nécessaires: et on effectue la réaction de préférence en présence d'un accepteur d'acide.
L'accepteur d'acide est une substance basique qui forme de préférence des sous-produits facilement solubles dans l'eau et aisément séparables du produit de la réaction, par exemple l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcoxydes de sodium, les alcoxydes de potassium,
I'amidure de sodium, etc. Le but de l'accepteur d'acide est d'absorber l'acide halohydrique (ou HAn) qui se dégage au cours de la réaction. On peut effectuer la réaction soit en présence, soit en absence de solvant approprié, mais on l'effectue de préférence dans un solvant tel que alcanol inférieur, acétone, dioxane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphoramide, ou un mélange de solvants, par exemple un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur.
Généralement on effectue la réaction à une température comprise entre environ la température ambiante (environ 25 C) et 150 C, en chauffant de préférence sur un bain de vapeur dans un mélange de diméthylformamide et de carbonate de potassium anhydre sous agitation.
Lorsque R est un groupement alcoyle inférieur, c'està-dire lorsque le composé de départ est un 1.4-dihydro-4oxo-7-PY-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'alcoyle inférieur, il est commode d'effectuer la réaction en chauffant l'ester de 1,8-naphtyridine avec un (alcoyl inférieur)ester d'acide fort, de préférence un halogénure d'alcoyle inférieur, dans un sol vant non aqueux, par exemple le diméthylformamide. en présence de carbonate de potassium anhydre pour obtenir le 1,4dihydro-l -(alcoyl inférieur)-4-oxo-7-PY- 1 .8-naphtyridine-3 carboxylate d'alcoyle inférieur correspondant.
Si l'on désire obtenir le produit final sous la forme d'acide (R=H), il est facile d'hydrolyser l'ester obtenu en le chauffant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium ou de sodium pour obtenir le 1,4-dihydro-l-(al coyl inférieur)-4-oxo-7-PY1,8-naphtyridine-3-carboxylate. Sinon, mais avec des rendements plus faibles, on peut alcoyler directement l'acide 1,4 dihydro-4-oxo-7-PY- 1 ,-naphtyridine-3 -carboxyl iq tie comme il est décrit précédemment de préférence en utilisant comme solvant un alcanol inférieur aqueux, par exemple l'éthanol, et un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium.
On peut préparer les acides 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-PY-l ,8- naphtyridine-3-carboxyliques de départ et leurs (alcoyl inférieur)esters de formule II par des méthodes généralement connues, par exemple en faisant tout d'abord réagir la 2amino-6-[4(ou 3)-pyridyl]-pyridine, où le groupement 4(ou 3)pyridyle est substitué ou non par un à deux groupements alcoyle inférieur sur des atomes de carbone du cycle disponibles, avec un éthoxyméthylènemalonate de di-(alcoyl inférieur) pour former le N-(6-[4(ou 3)-pyridyl]-2-pyridyl > amino- méthylènemalonate de di-(alcoyl inférieur) correspondant, que l'on cyclise ensuite par chauffage dans un solvant approprié, par exemple Dowtherm A (mélange eutectique de diphényle et diphényléther) ou huile minérale,
pour former le 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'alcoyle inférieur que l'on peut facilement hydrolyser en acide correspondant soit par hydrolyse acide, soit par hydrolyse alcaline. On prépare les 2-amino-6-[4(ou 3)-pyridyl]-pyridines par les méthodes illustrées ci-après dans les préparations.
On peut établir les structures moléculaires des produits finals et de départ par leur mode de synthèse et on les confirme par correspondance des valeurs calculées et des valeurs trouvées pour les analyses élémentaires pour les exemples représentatifs et par les analyses spectrales infrarouges, ultraviolettes et RMN.
Les acides 1 ,4-dihydro- i -(alcoyl inférieur)-4-oxo-7-PY 1,8-naphtyridine-3-carboxylique et les (alcoyl inférieur)esters de formule I, lorsqu'ils sont testés selon les méthodes classiques d'évaluation bactériologique in vitro possèdent une activité antibactérienne, par exemple, contre les organismes tels que Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeru gin osa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli et Prote us vulgaris, à des concentrations situées dans la gamme d'environ 0,24 à 100 mcg/ml.
De même, lesdits composés, lorsqu'ils ont été testés selon les méthodes classiques d'évaluation bactériologique in vivo, chez la souris, se sont révélés posséder une activité importante vis-à-vis des bactéries, par exemple Staphylococcus aureus, Eschericl,ia coli et Klebsiella pneumoniae, lorsqu'ils sont administrés par voie orale et/ou sous-cutanée à des doses situées dans la gamme d'environ 10 à 200 mg par jour pendant 7 à 13 jours.
La détermination réelle des données numériques antibactériennes définitives pour un composé particulier s'obtient facilement par des méthodes expérimentales classiques connues des techniciens versés dans les méthodes expérimentales antibactériennes, sans la nécessité d'une expérimentation étendue.
On peut préparer les composés pour qu'ils soient utilisés selon des méthodes pharmaceutiques classiques : c'est-à-dire en les dissolvant ou en les mettant en suspension dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, par exemple alcool aqueux, glycol, solution d'huile. ou émulsion huile-eau, pour administration parentérale ou orale; ou en les incorporant dans des formes de dose unitaire telles que comprimés ou gélules pour administration orale, soit seuls. soit associés à des adjuvants classiques. par exemple carbonate de calcium, amidon, lactose, talc, stéarate de magnésium, gomme d'acacia, etc.
Les préparations suivantes vont illustrer la préparation des composés de départ.
On a préparé le 1.4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle de départ en huit étapes en partant de 4-acétylpyridine selon le mode opératoire décrit dans les préparations IB-II.
Préparation IB:
Sel de sodium de l'tsonicorinoylacéraldéhyde.
A 5 litres d'éther sec on a ajouté, en agitant, 302 g de 4-acétylpyridine et 192 g de formate d'éthyle, puis 135 g de méthoxyde de sodium, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant neuf jours sous un condenseur à reflux muni d'un tube desséchant. On a recueilli le solide, on l'a lavé à l'éther et séché dans un four à vide à 400 C pour obtenir 368 g du sel de sodium de l'isonicotinoyl acétaldéhyde.
Préparation 1C: I, 6-Dihydo-6sxo-12, 4'-bipyridine]-5-carbonitrile.
Dans un flacon de 5 litres, on a mélangé, en agitant, des solutions fraîches de 368 g du sel de sodium de l'isonicotinoylacétaldéhyde dans 1,5 litre d'eau et de 180 g de cyanoacétamide dans un litre d'eau. Au mélange agité on a ajouté successivement 500 ml d'eau, 30 ml de pipéridine et 25 ml d'acide acétique. Le pH de la solution résultante était environ 8,5. On a chauffé la solution résultante sur un bain de vapeur en agitant pendant environ six heures au cours desquelles le produit solide s'est séparé. On a ajouté progressivement au mélange réactionnel, en agitant, 60 ml d'acide acétique en même temps qu'un peu de glace pour maintenir le mélange au-dessous de la température d'ébullition.
Avec la dernière addition (environ 5 ml) d'acide acétique, il s'est produit un dégagement considérable de gaz et un moussage du mélange (à une température de réaction d'environ 85 C) et le pH final était d'environ 6. On a recueilli le solide, on l'a lavé successivement à l'eau, et à l'éthanol, et on l'a séché pour obtenir 206 g de 1,6-dihydro-6-oxo-[2,4'-pyridine]-S- carbonitrile, p.f. > 3500 C.
Préparation 1D:
16-(IH)4"-Bipyridin] -2-one.
A un mélange contenant 155 ml d'eau et 620 ml d'acide sulfurique à 95-97 lo dans un flacon de deux litres, on a ajouté 205 g de 1,6-dihydro-6-oxo-[2,4'-bipyridine]-5-ca nitrile. On a porté la solution résultante au reflux en agitant pendant vingt-quatre heures. A la solution réactionnelle on a ajouté beaucoup de glace et on a neutralisé la solution résultante avec environ 1,8 litre de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 35 Oln. On a recueilli le solide précipité, on l'a trituré avec de l'eau, ensuite on l'a lavé successivement avec de l'eau et environ 50 ml d'éthanol, et on l'a séché dans un four à vide à 700 C.
On a recristallisé le produit tout d'abord dans environ un litre de diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché à 75O C sous vide pour obtenir 121 g de [6-(lH)-4'-bipyridinl-2-one, p.f. 201-2020 C.
Préparation JE:
2-Chloro-6-(4-pyridyl)-pyridine.
On a autoclavé quatre tubes de verre scellés, chacun ayant un volume total d'environ 325 ml et chacun contenant 30 g de [6-(lH)-4'-bipyridin]-2-one et 170 ml d'oxychlorure de phosphore, en secouant pendant six heures à 140-1550 C, puis douze heures à 150-1750 C. On a combiné les quatre solutions réactionnelles et on a filtré le mélange résultant. On a dissous le gâteau de filtration dans l'eau, on a traité la solution aqueuse par du charbon décolorant et on l'a filtrée. On a alcalinisé légèrement le filtrat en ajoutant de l'hydroxyde d'ammonium, à la suite de quoi un solide blanc s'est séparé.
Après repos pendant environ une heure, le mélange était devenu acide, et on l'a de nouveau légèrement alcalinisé à l'aide d'hydroxyde d'ammonium. On a recueilli le solide précipité et on l'a bien lavé à l'eau pour obtenir la première récolte de produit. On a obtenu encore du produit en concentrant le filtrat sous vide pour éliminer l'oxychlorure de phosphore. On a versé la matière sirupeuse résiduelle sur de la glace et on a alcalinisé légèrement le mélange résultant en ajoutant de l'hydroxyde d'ammonium. On a recueilli le solide, on l'a mis en suspension dans l'eau sous forme d'une bouillie claire, et on l'a extrait par le chloroforme. On a séparé la phase chloroformique et on lui a ajouté la première récolte précédente de produit On a séché la solution chloroformique résultante sur carbonate de potassium anhydre et on l'a concentré sous vide pour éliminer le chloroforme.
On a recristallisé le résidu solide dans deux litres de n-heptane et on l'a séché pendant une nuit à 45O C sous vide pour obtenir 70,0 g de 2-chloro-6-(S-pyridyl)-pyridine, p.f. 121,5-122,50 C.
Préparation IF: 2-Hydrazino4-(4-pyridyl)-pyridine.
On a chauffé un mélange contenant 20 g de 2-chloro-6 (4-pyridyl)-pyridine et 200 ml d'hydrate d'hydrazine sur un bain de vapeur sous reflux en agitant pendant quatorze heures et ensuite on a refroidi la solution résultante. On a recueilli le solide cristallin jaune, on l'a bien lavé à l'eau et on l'a séché sous vide à 85o C pendant quatre heures pour obtenir 19,3 g de 2-hydrazino-6-(4-pyridyl)-pyridine, p.f.
146-1480 C.
Préparation 1 G: 2-Amino4-(4-pytidyl)-pyridine.
On a traité un mélange contenant 19,3 g de 2-hydrazino 6-(4-pyridylFpyridine, 290 ml d'éthanol, une portion importante de catalyseur de nickel de Raney sous éthanol et deux gouttes de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium, ceci dans un appareil de Paar avec de l'hydrogène sous pression (3,4 atmosphères) pendant quatre heures à 600 C. On a filtré le mélange réactionnel chaud, à la suite de quoi le solide a commencé à cristalliser dans le filtrat. On a concentré le mélange filtrat à un volume d'environ 150 ml, on l'a refroidi, et on a recueilli le solide pour obtenir 14,3 g de 2-amino-6-(4pyridyl)-pyridine, p.f. 195-1970 C, et une seconde récolte de 1,5 g, p.f. 193-1950 C.
Préparation 1H: N-[6-(4-pyridyl)-2-pyridyl]-aminométhylènemalonate
de diéthyle.
On a chauffé prudemment sur une plaque chauffante un mélange contenant 15,8 g de 2-amino-6-(4-pyridyl)-pyridine et 21,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. La dissolution de la 2-aminopyridine s'est faite en l'espace de trois à quatre minutes à environ 140 C. On a continué à chauffer à environ 140-150' C pendant encore dix minutes pendant lesquelles l'éthanol formé par la réaction s'est éliminé par ébullition. On a refroidi le mélange réactionnel à environ 700 C à la suite de quoi un solide a commencé à se séparer. On a ajouté environ 100 ml d'éthanol au mélange et on a ensuite refroidi la solution résultante.
On a recueilli le solide séparé, on l'a agité avec environ 30 ml d'éther. et on a filtré le mélange et on a séché le solide à 40l) C dans un four à vide pendant quatre heures pour obtenir 25 g de N-[6-(4-pyridyl) 2-pyridyl]-aminométhylènemalonate de diéthyle, p.f. 120,5 121,5 C.
Préparation 11: 1 ,4-Dihyd ro4-oxo-7-(4-pyridyl)-1, , pAtyrid ine-3-
carboxylate d'éthyle.
A 800 ml de Dowtherm A (mélange eutectique de diphényle et de diphényléther) chauffé à environ 200' C, on a ajouté, en agitant, 25 g de N-[6-(4-pyridyl)-2-pyridyl]-aminométhylènemalonate de diéthyle. On a porté le mélange réactionnel au reflux, on l'y a maintenu pendant vingt minutes et ensuite on l'a fait refroidir en agitant à environ 100 C. On a recueilli le solide, on l'a recristallisé dans environ 600 ml de diméthylformamide en utilisant du charbon décolorant, on l'a lavé à l'éther, on l'a séché à 700 C dans un four à vide pour obtenir 12,2 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 2960 C avec décomposition.
On a préparé le 1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle en huit étapes en partant de 3-acétylpyridine selon les méthodes décrites dans les préparations 2B-2I.
Préparation 2B:
Sel de sodium du nicotinoylacétaldéhyde.
On a préparé 618 g de ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1B en utilisant 499 g de 3-acétylpyridine, 258 g de formate de méthyle, 227 g de méthoxyde de sodium, 6 litres d'éther absolu, et une durée de réaction de 20 heures.
Préparation 2C: 1,6-Dihyd ro-6-oxo-[2,3'-bipyridine]-5-carbonitrile.
On a préparé ce composé, 86,5 g, p.f. > 3000 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1C en utilisant 128 g du sel de sodium du nicotinoylacétaldéhyde, 64 g de cyanoacétamide, un litre d'eau, 12 ml de pipéridine et 10 ml d'acide acétique.
Préparation 2D: [6-UH).3'-Bipyndht]-2-one.
On a préparé ce composé, 32 g, p.f. 190-101,50 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1D en utilisant 59 g de 1 ,6-dihydro-6-oxo-[2,3 '-bipyridine]-5-carbo- nitrile, 180 ml d'acide sulfurique à 95-97 O/o et 45 ml d'eau, et en faisant une recristallisation dans le diméthylformamide.
Préparation 2E:
2-Chloro-6-(3-pyridyl)-pyridine.
On a autoclavé quatre tubes de Carius chacun d'un volume total d'environ 325 ml et chacun contenant 30 g de [6-(lH)-3'-bipyridin]-2-one et 170 ml d'oxychlorure de phosphore, en secouant pendant six heures à 175O C. On a répété la réaction en introduisant dans chacun des quatre tubes de Carius 32 g de [6-(lH)-3'.bipyridin]-2-one et 175 ml d'oxy- chlorure de phosphore. On a combiné les huit solutions réactionnelles, on a chassé la plupart de l'oxychlorure de phosphore par distillation sous pression réduite et on a versé le résidu sur de la glace. On a alcalinisé le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium et on a agité le mélange résultant pendant une heure.
On a séparé la couche huileuse plus lourde en décantant la couche aqueuse. On a lavé la couche huileuse deux fois avec de l'eau. On a extrait les liquides de lavage à l'eau par de l'éther (environ 700 ml) et on a versé les liquides de lavage à l'éther dans la couche huileuse en agitant, à la suite de quoi un solide s'est séparé. On a séparé le solide par filtration et on l'a lavé à l'éther. On a séché les liquides de lavage éthérées et le filtrat associés sur sulfate de sodium anhydre et on a concentré sous vide pour éliminer l'éther. La matière huileuse résiduelle s'est solidifiée au refroidissement pour donner 192 g de produit.
On a distillé cette matière sous pression réduite pour obtenir une fraction distillant à 111-112" C sous 0,05 mm de Hg, laquelle s'est solidifiée par refroidissement pour donner 180 g de 2-chloro-6 (3-pyridyl)-pyridine, p.f. 57.590 C.
Préparation 2F:
2-Hydrazino-6-(3-pyridyl)-pyridine.
On a préparé ce composé, 162 g, p.f. 96-97,5t) C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1F en utilisant 179 g de 2-chloro-6-(3-pyridyl)-pyridine et 1500 ml d'hydrate d'hydrazine.
Préparation PG.
2-Amino-6-(3-pyridyl)-pyridine.
On a préparé ce composé, 14,3 g, p.f. 114-1160 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation 1G en utilisant 18,6 g de 2-hydrazino-6-(3-pyridyl)-pyridine, 180 ml d'éthanol, du nickel de Raney comme catalyseur, les mêmes conditions d'hydrogénation catalytique que dans l'exemple 1G, et en faisant une recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Préparation 2H: N-[6-(3-Pyridyl)-2-pyridyl]-anlinométhylènemalonate
de éthyle.
On l'a préparé, 194 g, p.f. 194,5-1960 C, comme dans la préparation 1H, en utilisant 118 g de 2-amino-6-(3-pyridyl)pyridine, 151 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et en faisant une cristallisation à l'aide de 350 mi d'acétate d'éthyle.
Préparation 21: I, 4-Dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-I , 8-naphtyndine-3-
carboxylate d'éthyle.
On a préparé ce composé, 25 g, p.f. 281-2820 C, en suivant le mode opératoire décrit dans la préparation il, en utilisant 36,0 g de N-[6-(3 .pyridyl).2.pyridyl]-aminométhy.
lènemalonate de diéthyle, 530 ml de Dowtherm A, et en faisant une recristallisation tout d'abord dans le diméthylformamide, puis dans l'éthanol.
Les exemples suivants vont illustrer l'invention plus en détail.
Exemple I 1 -Ethyl-1,4-d ihyd ro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1, 8-
na pAthyrid ine-3-carboxylate d'éthyle
On a chauffé sur un bain de vapeur pendant environ trente minutes un mélange contenant 11,7 g de 1,4-dihydro 4-oxo-7-(4-pyridyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle,
10,0 g de carbonate de potassium anhydre et 150 ml de diméthylformamide. Au mélange sous agitation chaufé sur un bain de vapeur, on a ajouté 3,10 ml d'iodure d'éthyle et on a continué à chauffer en agitant sous reflux pendant environ vingt-cinq minutes. On a filtré le mélange réactionnel chaud et on a lavé le gâteau de filtration avec du diméthylformamide. Le produit a cristallisé directement dans le filtrat.
Après refroidissement du mélange, on a recueilli le solide, on l'a lavé légèrement à l'éthanol, on l'a trituré avec de l'eau, et on l'a lavé légèrement avec de l'éthanol. On a séché le solide
à 601C C dans un four à vide, on l'a recristallisé dans le diméthylformamide (environ 70 ml) en utilisant du charbon décolorant, on l'a lavé avec de l'éthanol et on l'a séché comme précédemment pour obtenir 6,42 g de 1-éthyl-1,4- dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, p.f. 235,5-237O C.
Exemple il
Acide I -éthyl-l ,4-d ihyd ro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1, 8 naphtyridine-3-carboxylique
On a chauffé sur un bain de vapeur pendant deux heures, en agitant sous un condenseur à reflux un mélange contenant 8,50 g de 1-éthyl-14-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et 64 mi de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 5 O/o. On a dilué la solution réactionnelle jaune avec de l'eau jusqu'à un volume d'environ 300 ml et on a ajouté lentement à la solution diluée il mi d'acide chlorhydrique 6N en agitant, le pH résul tant étant environ de 6,5 à 7. On a chauffé brièvement au bain de vapeur le mélange résultant contenant le produit précipité.
Ensuite on a recueilli le solide, on l'a lavé successive ment à l'eau et à l'éthanol, et on l'a séché, p.f. 2780 C. On a recristallisé le solide dans le diméthylformamide (environ 100 125 mîl et on a lavé le produit cristallin jaune résultant et on l'a trituré avec de l'éthanol bouillant, et ensuite on l'a séché dans un four à vide à 80 C pendant 90 minutes pour obtenir 7,16 g d'acide 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique, p.f. 277-277,50 C.
Exemple III 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1, , 8-naplityricline-
3-carboxylate d'éthyle
On a préparé ce composé, 22,4 g, p.f. 194-196 C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple I, en utili sast 25 g de 1,4--dillydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8-naphtyritline- 3-carboxylate d'éthyle, 235 g de carbonate de potassium anhydre 3'0 r,! de diméthylformamide, 9,3 mI d'iodure d'éthyle une durée de chauffage de cinq minutes seulement et la méthode d'isolement suivante.
Après la période de chauffage on a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat sous vide à un petit volume. On a versé la solution résiduelle dans environ un litre d'eau. On a recueilli le solide qui a précipité et on l'a purifié comme dans l'exemple I.
Exemple IV
Acide 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8- iîaph tyriditîe-3-carh oxylique
On a préparé 6,95 g du produit du titre. p.f. > 3000 C, en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple II, en utilisant 8.07 g de 1-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-pyridyl)-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, 25 ml de solution aqueuse d hydroxyde de potassium 2N et 25 ml d'eau. et en faisant une recristallisation dans le diméthylformamide.
En suivant les modes opératoires décrits dans les préparations et dans les exemples I à IV, en utilisant à la place de la 4-acétylpyridine des quantités molaires équivalentes des 4-acétylpyridines alsoylées appropriées, on obtient dans l'étape finale les composés des exemples V à X:
V. Acide I -éthyl-i ,4-dihydro-7-(2-méthyl-4-pyrid yl )-4- oxo-1 naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl2-méthylpyridine.
VI. Acide I -êthyl-l 4-dihydro-7-(3-méthyl-4-pyridyl )-4- oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl 3-méthylpyridine.
VII. Acide éthyl-7-(2-éthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl 2-éthylpyridine.
VI 11. Acide 1-éthyl-7-(3-éthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl3-éthylpyridine.
IX. Acide 1-éthyl-1,4-dihydro-7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)- 4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl-2,6-diméthylpyridine.
X. Acide l-éthyl-1,4-dihydro-7-(3.5-diméthyl-4-pyridyl)- 4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, en partant de 4-acétyl-3,5-diméthylpyridine.
REVENDICATION I
Procédé pour la préparation d'un composé de formule:
EMI5.1
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, Rt est un radical alcoyle inférieur. et PY est un radical pyridyle-3 ou -4 substitué ou non sur les atomes de carbone de son cycle par un ou deux groupes alcoyle inférieur: des sels cationiques des composés dans lesquels R est de l'hydrogène, et de ses sels d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule I comportant à la place du radical R1 un atome d'hydrogène, avec un agent d'alcoylation fournissant le radical R1.
SOUS-REVENDICATION
Procédé selon la revendication I. caractérisé en ce qu'on transforme un composé obtenu de formule I dans laquelle
R = H, en son sel cationique.
REVENDICATION II
Utilisation d'un composé obtenu par le procédé selon la revendication I, de formule I, dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R = H, par hydrolyse.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
This invention relates to the preparation of compounds of
EMI1.1
in which R is hydrogen or a lower alkyl radical, R is a lower alkyl radical, and PY is a pyridyl-3 or -4 radical whether or not substituted on the carbon atoms of its ring by one or two alkyl groups inferior; cationic salts of compounds in which R is hydrogen, and its acid addition salts. These compounds have antibacterial properties, as determined by conventional methods of evaluating antibacterial activity, and therefore are useful as antibacterial agents.
The term lower alkyl, as used above and throughout the specification and claims, for example as used in the definition of R and R1 of formula I, conventionally represents alkyl radicals having from one to six carbon atoms which may be arranged in straight or branched chains, among which there are, this indicated by way of illustration, the radicals methyl, ethyl, n-propyl, 2-butyl, isobutyl and n-hexyl as lower alkyl radicals.
Compounds of formula I where PY is defined below are prepared by reacting 1,4-dihydro-3- (COOR) -4-oxo-7-
Corresponding PY-1,8-naphthyridine, illustrated by the for
EMI1.2
where R is hydrogen or a lower alkyl group, and
PY is a 4 (or 3) -pyridyl group substituted or not on the carbon atoms of the ring available by one to two lower alkyl groups, with an alkylating agent providing the radical Rl, preferably a (lower alkyl) ester d 'a strong acid, that is to say an acid which is substantially completely dissociated in aqueous solution.
The starting compounds of formula II exist in tautomeric forms, that is to say in the form of 1,4-dihydro-3- (COOR) -4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridines of formula II and / or 3- (COOR) -4-hydroxy-7-PY- 1, 8-naphthyridines of formula IIA, represented as follows
EMI1.3
Measurements of infrared spectra, in a mixture with potassium bromide. or in chloroform solution or in a suspension in mineral oil indicate a predominant existence as Structural Formula II and it is preferred to use names based on Structural Formula II. but it is understood that both of the structural formulas are considered.
The invention also relates to the preparation of the cationic 3-carboxylic acid salts of 1,4-dihydro-1- (lower-alkyl-4-oxo-7-PY- 1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids. ics of formula I where R is hydrogen. Preferred types of salts are those having cations which do not increase the toxicity of the compound as a whole to animal organisms. They include the salts of the alkali metals, for example sodium or potassium salts: alkaline earth metal salts, for example magnesium or calcium salts: and ammonium or organic amine salts, for example diehanolamine or N-methylglucamine salts Although medically acceptable salts are preferred, all other cationic salts can be considered.
All of these salts, including those which possess toxic cations, are useful in defining free acids and as intermediates in the purification of free acids. The salts can be prepared starting from the acids using the methods illustrated below in the examples.
The compounds of formula I are useful both in the form of the free base and in the form of acid addition salts; and both forms are prepared by the process of the invention.
Acid addition salts are just a more convenient form to use: and in practice. The use of the salt form naturally amounts to the use of the base form.
The acids which can be used to prepare the acid addition salts preferably include those which. when combined with the free base. produce medically acceptable salts, that is, salts the anions of which are relatively harmless to the animal organism in medicinal doses of the salts. so that the favorable antibacterial properties inherent in the free base are not impaired by side effects attributable to the anions. Suitable salts which are medically acceptable are those which are derived from mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid. Hydriodic acid, nitric acid, phosphoric acid. Sulfamic acid and sulfuric acid: and organic acids such as acetic acid, citric acid. Tartaric acid. Lactic acid, methanesulfonic acid.
Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid. P-toluenesulfonic acid. quinic acid, etc., giving the hydrochlorides, hydrobromides, iodides, nitrates and phosphates respectively. sulfamates, acetates, citrates, tartrates, lactates, methanesulfonates.
ethanesulfonates, benzenesulfonates. p-toluenesulfonates and quinates.
The acid addition salts of said basic compounds can be prepared either by dissolving the free base in an aqueous or alcoholic solution diluted with water containing the appropriate acid and by insolating the salt by evaporating the solution, or by reacting the free base and the acid in an organic solvent, in which case the salt separates directly or can be obtained by concentrating the solution.
Although salts of said basic compounds which are medically acceptable are preferred, all acid addition salts can be envisioned. All of the acid addition salts are useful as sources of the free base form even though the particular salt itself is only desired as an intermediate as is the case, for example, when only the salt is formed. for purification or identification purposes, or when used as an intermediate to prepare a medically acceptable salt by ion exchange methods.
The manner and method of preparing and using the compounds of Formula I will now be described generally so as to enable one skilled in the art of chemistry to prepare and use them as follows.
The process of the invention is generally carried out by reacting the compound of formula II preferably with a (lower alkyl) ester of a strong mineral acid or of an organic sulfonic acid, said ester having the formula R1-An, where
An is an anion of strong mineral acid or organic sulfonic acid, eg, chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and para-toluenesulfonate, and R1 is a lower alkyl group. Chloride, bromide or iodide is preferred because the necessary lower alkyl halides are readily available: and the reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor.
The acid acceptor is a basic substance which preferably forms by-products which are easily soluble in water and readily separable from the reaction product, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate. sodium, potassium carbonate, sodium alkoxides, potassium alkoxides,
Sodium amide, etc. The purpose of the acid acceptor is to absorb the hydrohalic acid (or HAn) which is given off during the reaction. The reaction can be carried out either in the presence or in the absence of a suitable solvent, but it is preferably carried out in a solvent such as lower alkanol, acetone, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, or a mixture of solvents, for example a solvent. mixture of water and a lower alkanol.
Generally, the reaction is carried out at a temperature between approximately room temperature (approximately 25 ° C.) and 150 ° C., preferably by heating on a steam bath in a mixture of dimethylformamide and anhydrous potassium carbonate with stirring.
When R is lower alkyl group, that is, when the starting compound is 1,4-dihydro-4oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-lower alkyl carboxylate, it is convenient to perform reacting by heating the 1,8-naphthyridine ester with a strong acid (lower alkyl) ester, preferably a lower alkyl halide, in a nonaqueous solvent, for example dimethylformamide. in the presence of anhydrous potassium carbonate to obtain the corresponding 1,4dihydro-1 - (lower alkyl) -4-oxo-7-PY-1 .8-naphthyridine-3 lower alkyl carboxylate.
If it is desired to obtain the final product as an acid (R = H), it is easy to hydrolyze the ester obtained by heating it with an aqueous solution of potassium or sodium hydroxide to obtain the 1 , 4-Dihydro-1- (lower alkyl) -4-oxo-7-PY1,8-naphthyridine-3-carboxylate. Otherwise, but with lower yields, the 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1, -naphthyridine-3 -carboxylic acid can be alkylated directly as described above preferably using as solvent an aqueous lower alkanol, for example ethanol, and an acid acceptor, for example potassium carbonate.
The starting 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and their (lower alkyl) esters of formula II can be prepared by generally known methods, for example by making first react the 2 amino-6- [4 (or 3) -pyridyl] -pyridine, where the 4 (or 3) pyridyl group is or is not substituted by one to two lower alkyl groups on available ring carbon atoms , with a di- (lower alkyl) ethoxymethylenemalonate to form the corresponding di- (lower alkyl) N- (6- [4 (or 3) -pyridyl] -2-pyridyl> amino-methylenemalonate, which is cyclized then by heating in a suitable solvent, for example Dowtherm A (eutectic mixture of diphenyl and diphenyl ether) or mineral oil,
to form the lower alkyl 1,4-dihydro-4-oxo-7-PY-1,8-naphthyridine-3-carboxylate which can be readily hydrolyzed to the corresponding acid either by acid hydrolysis or by alkaline hydrolysis. The 2-amino-6- [4 (or 3) -pyridyl] -pyridines are prepared by the methods illustrated below in the preparations.
The molecular structures of the final and starting products can be established by their mode of synthesis and confirmed by correspondence of calculated values to values found for elemental analyzes for representative examples and by infrared, ultraviolet and NMR spectral analyzes.
The 1,4-dihydro- i - (lower alkyl) -4-oxo-7-PY 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids and the (lower alkyl) esters of formula I, when tested according to the methods classical in vitro bacteriological evaluation possess antibacterial activity, for example, against organisms such as Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeru gin osa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and Prote us vulgaris, at concentrations in the range of about 0, 24 to 100 mcg / ml.
Likewise, said compounds, when they have been tested according to conventional methods of bacteriological evaluation in vivo, in mice, have been found to possess a significant activity against bacteria, for example Staphylococcus aureus, Eschericl, ia coli and Klebsiella pneumoniae, when administered orally and / or subcutaneously at doses in the range of about 10 to 200 mg per day for 7 to 13 days.
The actual determination of definitive antibacterial numerical data for a particular compound is easily achieved by standard experimental methods known to those skilled in antibacterial experimental methods, without the need for extensive experimentation.
The compounds can be prepared for use according to conventional pharmaceutical methods: i.e. by dissolving or suspending them in a pharmaceutically acceptable vehicle, for example aqueous alcohol, glycol, oil solution. . or oil-water emulsion, for parenteral or oral administration; or by incorporating them into unit dose forms such as tablets or capsules for oral administration, either alone. or associated with conventional adjuvants. for example calcium carbonate, starch, lactose, talc, magnesium stearate, acacia gum, etc.
The following preparations will illustrate the preparation of the starting compounds.
The starting ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate was prepared in eight steps starting from 4-acetylpyridine according to the procedure described in IB-II preparations.
Preparation IB:
Sodium salt of tsonicorinoylaceraldehyde.
To 5 liters of dry ether were added, with stirring, 302 g of 4-acetylpyridine and 192 g of ethyl formate, then 135 g of sodium methoxide, and the resulting mixture was stirred at room temperature for nine. days under a reflux condenser fitted with a drying tube. The solid was collected, washed with ether and dried in a vacuum oven at 400 ° C to obtain 368 g of the sodium salt of isonicotinoyl acetaldehyde.
Preparation 1C: I, 6-Dihydo-6sxo-12, 4'-bipyridine] -5-carbonitrile.
In a 5 liter flask, fresh solutions of 368 g of the sodium salt of isonicotinoylacetaldehyde in 1.5 liters of water and 180 g of cyanoacetamide in one liter of water were mixed with stirring. To the stirred mixture were successively added 500 ml of water, 30 ml of piperidine and 25 ml of acetic acid. The pH of the resulting solution was about 8.5. The resulting solution was heated on a steam bath with stirring for about six hours during which time the solid product separated. To the reaction mixture was gradually added, with stirring, 60 ml of acetic acid together with a little ice to keep the mixture below the boiling temperature.
With the last addition (about 5 ml) of acetic acid, considerable gas evolution and foaming of the mixture occurred (at a reaction temperature of about 85 ° C) and the final pH was about 6 The solid was collected, washed successively with water, and with ethanol, and dried to obtain 206 g of 1,6-dihydro-6-oxo- [2,4 ' -pyridine] -S- carbonitrile, mp > 3500 C.
1D preparation:
16- (1H) 4 "-Bipyridin] -2-one.
To a mixture containing 155 ml of water and 620 ml of 95-97 lo sulfuric acid in a two liter flask was added 205 g of 1,6-dihydro-6-oxo- [2,4'- bipyridine] -5-ca nitrile. The resulting solution was refluxed with stirring for twenty-four hours. To the reaction solution was added a lot of ice and the resulting solution was neutralized with about 1.8 liters of aqueous sodium hydroxide solution at 35 μl. The precipitated solid was collected, triturated with water, then washed successively with water and about 50 ml of ethanol, and dried in a vacuum oven at. 700 C.
The product was first recrystallized from about one liter of dimethylformamide using decolourising charcoal, washed with water and dried at 75O C under vacuum to afford 121 g of [6- (1H) -4'-bipyridinl-2-one, mp 201-2020 C.
Preparation I:
2-Chloro-6- (4-pyridyl) -pyridine.
Four sealed glass tubes were autoclaved, each having a total volume of approximately 325 ml and each containing 30 g of [6- (1H) -4'-bipyridin] -2-one and 170 ml of phosphorus oxychloride, by shaking for six hours at 140-1550 C, then twelve hours at 150-1750 C. The four reaction solutions were combined and the resulting mixture was filtered. The filter cake was dissolved in water, the aqueous solution was treated with decolourising charcoal and filtered. The filtrate was slightly basified by adding ammonium hydroxide, whereupon a white solid separated.
After standing for about an hour, the mixture had become acidic, and was again slightly basified with ammonium hydroxide. The precipitated solid was collected and washed well with water to obtain the first crop of product. Further product was obtained by concentrating the filtrate in vacuo to remove phosphorus oxychloride. The residual syrupy material was poured onto ice and the resulting mixture was slightly basified by adding ammonium hydroxide. The solid was collected, suspended in water as a clear slurry, and extracted with chloroform. The chloroform phase was separated and the previous first crop of product added. The resulting chloroform solution was dried over anhydrous potassium carbonate and concentrated in vacuo to remove chloroform.
The solid residue was recrystallized from two liters of n-heptane and dried overnight at 45O C under vacuum to obtain 70.0 g of 2-chloro-6- (S-pyridyl) -pyridine, m.p. 121.5-122.50 C.
Preparation IF: 2-Hydrazino4- (4-pyridyl) -pyridine.
A mixture containing 20 g of 2-chloro-6 (4-pyridyl) -pyridine and 200 ml of hydrazine hydrate was heated on a steam bath under reflux with stirring for fourteen hours and then the resulting solution was cooled. . The yellow crystalline solid was collected, washed well with water and dried under vacuum at 85o C for four hours to obtain 19.3 g of 2-hydrazino-6- (4-pyridyl) -pyridine, pf
146-1480 C.
Preparation 1 G: 2-Amino4- (4-pytidyl) -pyridine.
A mixture containing 19.3 g of 2-hydrazino 6- (4-pyridylFpyridine, 290 ml of ethanol, a large portion of Raney's nickel catalyst was treated under ethanol and two drops of aqueous potassium hydroxide solution, this in a Paar apparatus with hydrogen under pressure (3.4 atmospheres) for four hours at 600 C. The hot reaction mixture was filtered, after which the solid began to crystallize in the filtrate. Concentrated the filtrate mixture to a volume of about 150 ml, cooled, and the solid collected to obtain 14.3 g of 2-amino-6- (4pyridyl) -pyridine, mp 195-1970 C , and a second crop of 1.5 g, mp 193-1950 C.
Preparation 1H: N- [6- (4-pyridyl) -2-pyridyl] -aminomethylenemalonate
of diethyl.
A mixture containing 15.8 g of 2-amino-6- (4-pyridyl) -pyridine and 21.5 g of diethyl ethoxymethylenemalonate was carefully heated on a hot plate. Dissolution of the 2-aminopyridine took place within three to four minutes at about 140 ° C. Heating was continued at about 140-150 ° C. for another ten minutes during which the ethanol formed by the reaction was eliminated by boiling. The reaction mixture was cooled to about 700 ° C after which a solid began to separate. About 100 ml of ethanol was added to the mixture and then the resulting solution was cooled.
The separated solid was collected, stirred with about 30 ml of ether. and the mixture was filtered and the solid was dried at 401) C in a vacuum oven for four hours to obtain 25 g of diethyl N- [6- (4-pyridyl) 2-pyridyl] -aminomethylenemalonate, m.p. 120.5 121.5 C.
Preparation 11: 1, 4-Dihyd ro4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,, pAtyrid ine-3-
ethyl carboxylate.
To 800 ml of Dowtherm A (eutectic mixture of diphenyl and diphenyl ether) heated to about 200 ° C was added, with stirring, 25 g of N- [6- (4-pyridyl) -2-pyridyl] -aminomethylenemalonate. diethyl. The reaction mixture was refluxed, held there for twenty minutes and then cooled with stirring to about 100 ° C. The solid was collected, recrystallized from about 600 ml of dimethylformamide. using decolourising charcoal, washed with ether, dried at 700 C in a vacuum oven to obtain 12.2 g of 1,4-dihydro-4-oxo-7- (4 -pyridyl) -1,8- ethyl naphthyridine-3-carboxylate, mp 2960 C with decomposition.
Ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate was prepared in eight steps starting from 3-acetylpyridine according to the methods described in the preparations. 2B-2I.
Preparation 2B:
Sodium salt of nicotinoylacetaldehyde.
618 g of this compound were prepared following the procedure described in Preparation 1B using 499 g of 3-acetylpyridine, 258 g of methyl formate, 227 g of sodium methoxide, 6 liters of absolute ether, and a 20 hour reaction time.
Preparation 2C: 1,6-Dihyd ro-6-oxo- [2,3'-bipyridine] -5-carbonitrile.
This compound was prepared, 86.5 g, m.p. > 3000 C, following the procedure described in preparation 1C using 128 g of the sodium salt of nicotinoylacetaldehyde, 64 g of cyanoacetamide, one liter of water, 12 ml of piperidine and 10 ml of acetic acid.
Preparation 2D: [6-UH) .3'-Bipyndht] -2-one.
This compound was prepared, 32 g, m.p. 190-101.50 C, following the procedure described in Preparation 1D using 59 g of 1,6-dihydro-6-oxo- [2,3 '-bipyridine] -5-carbonitrile, 180 ml of sulfuric acid at 95-97 O / o and 45 ml of water, and recrystallization from dimethylformamide.
Preparation 2E:
2-Chloro-6- (3-pyridyl) -pyridine.
Four tubes of Carius each with a total volume of about 325 ml and each containing 30 g of [6- (1H) -3'-bipyridin] -2-one and 170 ml of phosphorus oxychloride were autoclaved, in shaking for six hours at 175O C. The reaction was repeated by introducing into each of the four Carius tubes 32 g of [6- (1H) -3'.bipyridin] -2-one and 175 ml of oxychloride. phosphorus. The eight reaction solutions were combined, most of the phosphorus oxychloride removed by distillation under reduced pressure, and the residue poured onto ice. The mixture was basified with ammonium hydroxide and the resulting mixture was stirred for one hour.
The heavier oily layer was separated by decanting the aqueous layer. The oily layer was washed twice with water. The water washings were extracted with ether (about 700 ml) and the ether washings were poured into the oily layer with stirring, whereupon a solid formed. separate. The solid was filtered off and washed with ether. The ethereal washings and the associated filtrate were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to remove the ether. The residual oily material solidified on cooling to give 192 g of product.
This material was distilled under reduced pressure to obtain a fraction distilling at 111-112 "C under 0.05 mm Hg, which solidified on cooling to give 180 g of 2-chloro-6 (3-pyridyl) - pyridine, mp 57,590 C.
Preparation 2F:
2-Hydrazino-6- (3-pyridyl) -pyridine.
This compound was prepared, 162 g, m.p. 96-97.5t) C, following the procedure described in Preparation 1F using 179 g of 2-chloro-6- (3-pyridyl) -pyridine and 1500 ml of hydrazine hydrate.
PG preparation.
2-Amino-6- (3-pyridyl) -pyridine.
This compound was prepared, 14.3 g, m.p. 114-1160 C, following the procedure described in preparation 1G using 18.6 g of 2-hydrazino-6- (3-pyridyl) -pyridine, 180 ml of ethanol, Raney nickel as catalyst, the same catalytic hydrogenation conditions as in Example 1G, and recrystallization from ethyl acetate.
Preparation 2H: N- [6- (3-Pyridyl) -2-pyridyl] -anlinomethylenemalonate
ethyl.
It was prepared, 194 g, m.p. 194.5-1960 C, as in preparation 1H, using 118 g of 2-amino-6- (3-pyridyl) pyridine, 151 g of diethyl ethoxymethylenemalonate and crystallizing using 350 mi ethyl acetate.
Preparation 21: I, 4-Dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -I, 8-naphthyndine-3-
ethyl carboxylate.
This compound was prepared, 25 g, m.p. 281-2820 C, following the procedure described in preparation II, using 36.0 g of N- [6- (3 .pyridyl) .2.pyridyl] -aminomethy.
diethylenemalonate, 530 ml of Dowtherm A, and recrystallizing first from dimethylformamide, then from ethanol.
The following examples will illustrate the invention in more detail.
Example I 1 -Ethyl-1,4-d ihyd ro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1, 8-
na pAthyrid ethyl ine-3-carboxylate
A mixture containing 11.7 g of ethyl 1,4-dihydro 4-oxo-7- (4-pyridyl) - 1,8-naphthyridine-3-carboxylate was heated on a steam bath for about thirty minutes,
10.0 g of anhydrous potassium carbonate and 150 ml of dimethylformamide. To the stirred mixture heated on a steam bath, 3.10 ml of ethyl iodide was added and heating continued with stirring under reflux for about twenty-five minutes. The hot reaction mixture was filtered and the filter cake washed with dimethylformamide. The product crystallized directly from the filtrate.
After cooling the mixture, the solid was collected, washed lightly with ethanol, triturated with water, and washed lightly with ethanol. The solid was dried
at 601C C in a vacuum oven, recrystallized from dimethylformamide (about 70 ml) using decolourising charcoal, washed with ethanol and dried as before to obtain 6, 42 g of ethyl 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylate, mp 235.5-237O C.
Example he
I -ethyl-1,4-d ihyd ro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1, 8 naphthyridine-3-carboxylic acid
A mixture containing 8.50 g of 1-ethyl-14-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -1.8 was heated on a steam bath for two hours with stirring under a reflux condenser. - ethyl naphthyridine-3-carboxylate and 64 ml of 5 O / o aqueous potassium hydroxide solution. The yellow reaction solution was diluted with water to a volume of about 300 ml and to the dilute solution of 6N hydrochloric acid was slowly added with stirring, the resulting pH being about 6. 5-7. The resulting mixture containing the precipitated product was briefly heated in a steam bath.
Then the solid was collected, washed successively with water and ethanol, and dried, m.p. 2780 C. The solid was recrystallized from dimethylformamide (about 100125 ml and the resulting yellow crystalline product was washed and triturated with boiling ethanol, and then dried in a vacuum oven. at 80 C for 90 minutes to obtain 7.16 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) - 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, mp 277- 277.50 C.
Example III 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,, 8-naplityricline-
Ethyl 3-carboxylate
This compound was prepared, 22.4 g, m.p. 194-196 C, following the procedure described in Example I, using 25 g of 1,4 - dillydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyritline- 3- ethyl carboxylate, 235 g of anhydrous potassium carbonate 3'0 r ,! of dimethylformamide, 9.3 ml of ethyl iodide, a heating time of only five minutes and the following isolation method.
After the heating period, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to a small volume. The residual solution was poured into about one liter of water. The solid which precipitated was collected and purified as in Example I.
Example IV
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-iîaph tyriditîe-3-carh oxylic acid
6.95 g of the title product was prepared. m.p. > 3000 C, following the procedure described in Example II, using 8.07 g of 1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl) -1,8-naphthyridine-3 -ethylcarboxylate, 25 ml of aqueous 2N potassium hydroxide solution and 25 ml of water. and recrystallization from dimethylformamide.
By following the procedures described in the preparations and in Examples I to IV, using in place of 4-acetylpyridine equivalent molar amounts of the appropriate 4-alkylpyridines, the compounds of Examples V are obtained in the final step. to X:
V. I -ethyl-i, 4-dihydro-7- (2-methyl-4-pyrid yl) -4-oxo-1 naphthyridine-3-carboxylic acid, starting from 4-acetyl2-methylpyridine.
VI. I -ethyl-l 4-dihydro-7- (3-methyl-4-pyridyl) -4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, starting from 4-acetyl 3-methylpyridine.
VII. Ethyl-7- (2-ethyl-4-pyridyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, starting from 4-acetyl 2-ethylpyridine.
VI 11. 1-Ethyl-7- (3-ethyl-4-pyridyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, starting from 4-acetyl3-ethylpyridine.
IX. 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (2,6-dimethyl-4-pyridyl) - 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, starting from 4-acetyl-2,6- dimethylpyridine.
X. 1-Ethyl-1,4-dihydro-7- (3.5-dimethyl-4-pyridyl) - 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, starting from 4-acetyl-3,5- dimethylpyridine.
CLAIM I
Process for the preparation of a compound of the formula:
EMI5.1
in which R is hydrogen or a lower alkyl radical, Rt is a lower alkyl radical. and PY is a pyridyl-3 or -4 radical substituted or not on the carbon atoms of its ring by one or two lower alkyl groups: cationic salts of compounds in which R is hydrogen, and its salts addition of acid, characterized in that a compound of formula I comprising a hydrogen atom in place of the radical R1 is reacted with an alkylating agent providing the radical R1.
SUB-CLAIM
Process according to Claim I. characterized in that a compound obtained of formula I in which
R = H, in its cationic salt.
CLAIM II
Use of a compound obtained by the process according to claim I, of formula I, in which R is a lower alkyl radical. to prepare a compound of formula I, wherein R = H, by hydrolysis.
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