CH537933A

CH537933A - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen

Info

Publication number: CH537933A
Application number: CH1796366A
Authority: CH
Inventors: John Ursprung Joseph; Crawford Anthony William
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1965-12-27
Filing date: 1966-12-16
Publication date: 1973-06-15
Also published as: DE1620654C3; NL7605741A; GB1165925A; DE1620654A1; GB1165924A; US3357981A; GB1165926A; DE1620654B2; IL26911A; NL6618213A; FR1510247A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen der Formel
EMI1.1
bzw. deren entsprechenden Tautomeren, wobei in der vorstehenden Formel n die Zahl 1 oder 2, R1 und R2 Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen Aryl-niederalkyl oder gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, wobei an die C-Atome dieses heterocyclischen Rings 0 bis insgesamt 3 Alkylgruppen mit je 1 bis 8 C-Atomen gebunden sind.

Die Gruppe
EMI1.2
ist z. B. Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidino, Hexahydroazepinyl, Cycloheptamethylenimino, Cyclooctamethylenimino, Morpholino oder 4-Niederalkyl-piperazinyl.

In dem durch die Gruppe
EMI1.3
gegebenenfalls gebildeten heterocyclischen Ring können z. B.

zwei Alkylsubstituenten die gleiche Bedeutung haben oder auch verschieden sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
in welcher ni 0 bis 3 und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, mit wenigstens der äquimolaren Menge eines Amins der Formel
EMI1.5
bei einer Temperatur zwischen 100 und 2000C umsetzt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auch durch folgende tautomere Formen der Formeln
EMI2.1
dargestellt werden.

Der Einfachheit halber wird nachstehend nur auf die Formel I bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, dass die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen im allgemeinen Mischungen der beiden tautomeren Formen darstellen, wobei die Zusammensetzungen von der Art des Substituenten R und der Umgebung, in der die Verbindungen vorliegen, abhängt.

In manchen Fällen kann die eine oder andere der beiden tautomeren Formen vorherrschen.

Alkylsubstituenten mit 1-8 C-Atomen sind die Methyl- bis Octylgruppen einschliesslich der isomeren Formen derselben.

Alkenylsubstituenten mit 2-8 C-Atomen sind z. B. Allyl- und 2-Methylallyl-, 2- und 3-Butenyl-1,2- und 1,1 -Dimethylallyl-, 2-Äthylallyl-, 1- und 2-Methyl-2-butenyl-1, 1, 2-Trimethylallyl-, 1,3-Dimethy]- und 1-Äthyl-2-butenyl-, 4-Methyl-2 Äthyl- und 4,4-Dimethyl-2-pentenyl-, 2-Heptenyl-, 2- und 5 Octenyl-, 1,4-Dimethyl-4-hexenylgruppen u.ä.

Gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppen sind unter anderem Cyclopropyl, 2-Methyl-, 2,2-Dimethyl-, 2,3-Diäthyl- und 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methyl-, 3-Propyl- und 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethyl-, 3-Pentyl- und 3-tert Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butyl-, 3-Isopropyl- und 2,2-Dimethyl-cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl u. ä. Arylniederalkylgruppen sind Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenäthyl-, 2 Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 6-Phenylhexyl-, 5-Phenyl-2methylpentyl-, 1-Naphthylmethyl-, 2-( 1-Naphthyl)-äthyl-, 2 (2-Naphthyl)-äthylgruppen u. ä.

Die Gruppe
EMI2.2
kann weiterhin folgende heterocyclische Gruppen bedeuten: 2 Methyl-, 2-Äthyl-, 2-Butyl-, 2,3-Dimethyl- und 2,2-Dimethylaziridinyl; 2- und 3-Methyl-, 2-Octyl-, 2,2-Dimethyl-, 3,3 Diäthyl-, 2,4,4- und 2,3,4-Trimethylazetidinyl; 2-Methyl-, 3 Butyl-, 2-Isohexyl-, 2,3- und 2,3-Dimethyl-, 2,5-Diäthyl-, 3tert-Butyl-, 2,3,5-Trimethyl- sowie 3,4-Dioctyl-pyrrolidinyl; 2-, 3- und 4-Methyl-, 3-Isopropyl-, 4-tert-Butyl-, 2-Methyl5-äthyl-, 3,5-Dipentyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2,6-Dimethyl-4octyl- und 2,3,5 -Triäthylpiperidino; 2-Äthyl-, 4-tert-Butyl-, 3-Heptyl-, 2,4- und 3,3-Dimethyl- sowie 2,4,6-Tripropylhexahydroazepinyl;

2-Methyl-, 5 -Butyl-, 2,4-Diisopropyl-, 3,3-Diäthyl- und 2,5,8-Trimethylheptamethylenimino;
3 -Methyl-, 2,9-Diäthyl- und 4-Isooctylictamethylenimino; 2-Athyl-, 2-Methyl-5-äthyl-, 3,3 -Dimethyl- und 2, 6-ditert-Butylmorpholino; 4-Methyl- und 4-Methyl und 4-Isopropylpiperazinyl u.ä. In allen vorstehend genannten heterocyclischen Gruppen befindet sich die freie Valenz des
Pyrimidinringes bei dem heterocyclischen Stickstoffatom.

Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidine der Formel I sind Amine, die in Abhängigkeit vom pH-Wert der Umgebung sowohl in Form der freien Base (nicht protonierte Form) als auch in Form der Säureanlagerungssalze (protonierte Form) vorliegen können. Beständige Säureanlagerungssalze, nämlich Mono- oder Disalze entstehen insbesondere bei der Neutralisation mit geeigneten Säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glycol-, Bernstein-, Nikotin-, Weinstein-, Malein-, Apfel-, Pamoe-, Methansulfon-, Cyclohexansulfamin-, Pikrin-, Milchsäure u.a. Die Säureanlagerungssalze lassen sich sowohl zur Verbesserung als auch zur Reinigung der freien Basen heranziehen. Die freien Basen selbst sind vor allem wertvolle Säureakzeptoren, die zum Neutralisieren unerwünschter Säure bei chemischen Reaktionen (z.

B. bei der Dehydrohalogenierung, bei welcher Wasserstoff- und Chlor-, Brom- oder Jodatome von benachbarten Kohlenstoffatomen abgespalten werden) eingesetzt werden können.

Die Verbindungen der Formel I bilden z. B. auch Salze mit Kieselfluorwasserstoffsäure, die wertvolle Mottenschutzmittel darstellen (vgl. hierzu USA-Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359). Sie können weiterhin mit Thiocyansäure Salze bilden, die bei der Kondensation mit Formaldehyd in harzartige Materialien übergehen, und die man gemäss den USA Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 als Ätzinhibitoren verwenden kann.

Die neuen 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidine der Formel I können auch mit Penicillinen Salze bilden. Diese Salze sind infolge ihrer Löslichkeitseigenschaften für die Isolierung und Reinigung der Penicilline, insbesondere Benzylpenicillin, wertvoll. Die Salze können entweder bei der Neutralisation der Verbindungen der Formel I in Form der freien Base mit einem Penicillin in Form der freien Säure gewonnen werden oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes der Formel I, z. B. des Chloridions eines Hydrochlorids durch das Anion des Penicillins.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 1,2-Dihydro-1-hydroxy- pyrimidine der Formel I bilden gewöhnlich bei der Behandlung mit Acylierungsmitteln, wie Carbonsäureanhydriden und Carbonsäurechloriden, Acylate.

Die auf diese Weise gewinnbaren Acylate entsprechen folgender Formel
EMI3.1

In dieser Formel haben Rl und R2 sowie n die bereits angegebene Bedeutung und A ist ein Acylrest.

Die Acylate der Formel II können ebenfalls zur Verbesserung der in Form der freien Base vorliegenden 1,2-Dihydro-1hydroxy-pyrimidin der Formel I verwendet werden. Die letzteren werden in der Regel in das Acylat umgewandelt, welches beispielsweise umkristallisiert oder chromatographiert wird.

Das gereinigte Acylat kann, vorzugsweise durch Alkoholyse, deacyliert werden.

Auch die Verbindungen der Formel II liegen im allgemeinen als eine Mischung tautomerer Formen vor. Die hier und nachfolgend der Einfachheit halber verwandte Formel II soll alle tautomeren Formen einschliessen.

Auch die Acylate der Formel II sind Amine, die in Form der freien Base und in Form der Säureanlagerungssalze existieren können. Die Säureanlagerungssalze bilden sich gewöhnlich bei der Neutralisation mit geeigneten starken Säuren, wie z. B.

Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure u.ä. Die Säureanlagerungssalze dienen im allgemeinen zur Verbesserung und Reinigung der freien Base.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einschlieslich der freien Basen und der Säureanlagerungssalze der Formel I sowie auch die Acylate der Formel II und deren Säureanlagerungssalze besitzen starke pharmakologische Wirkung.

Sie wirken in Vögeln und Säugetieren sowie auch Menschen oral und parenteral verwendet, als blutdrucksenkende Mittel mit gefässerweiternder Wirkung, die zur Behandlung von Bluthochdruck und Schockzuständen verwendet werden. Sie sind ausserdem Antikonzeptionsmittel, sind gegen Viren aktiv, und stellen entzündungshemmende Mittel sowie Stimulatoren für das Zentralnervensystem dar. Die Verbindungen bewirken ausserdem in Laboratoriumsversuchstieren wie Ratten und Hunden eine Zurückhaltung von Elektrolyten und Wasser, so dass diese Tiere grössere Mengen an Natriumionen, Kaliumionen, Chloridionen und Wasser enthalten. Derartige Tiere dienen in der pharmakologischen Forschung zur Prüfung der diurefischen Wirkung neuer Verbindungen sowie der Wirkung bekannter Verbindungen.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 1,2-Dihydro-1hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen. Abgesehen von ihrer Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I besitzen sie selbst pharmakologische Wirkungen, und zwar im wesentlichen dieselben, die vorstehend für die Verbindungen der Formel I aufgezählt worden sind.

Die 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-4-phenoxy-pyrimidine der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Pyrimidin der Formel
EMI3.2
in welcher X, n und nl die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Perbenzoesäuren der Formel
EMI3.3
in welcher Z Halogen, eine Alkyl-, Alkoxygruppe mit je 1-8 C-Atomen oder eine Nitrogruppe bedeutet und n2 eine Zahl von 0 bis 5 ist. Gegebenenfalls kann man auch andere Percarbonsäuren für die Oxidation verwenden, so beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure, Percamphersäure u.ä.; von diesen verwendet man vorzugsweise Peressigsäure.

Pyrimidine der Formel IV werden gewöhnlich hergestellt, indem man ein Pyridimin der Formel
EMI4.1
in welcher n die bereits vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel
EMI4.2
in welcher X und nl die bereits vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel VI sind bekannt. [Vgl. Hull et al., J. Chem. Soc. (London), 362 (1946)].

Die Umsetzung zwischen einem 2-Amino-4-chlor-pyrimidin der Formel VI und dem Phenoxidsalz eines Phenols der Formel VII wird im allgemeinen durchgeführt, indem man eine Mischung aus dem Pyrimidin und Salz auf etwa 90 bis 150 C, vorzugsweise etwa 100oC, erhitzt bis die gewünschte Umlagerung stattfindet. In der Regel reicht eine Erhitzungsdauer von 1 bis 5 Stunden aus; vorzugsweise erhitzt man 3 Stunden auf etwa 100oC.

Alkaliphenoxide, insbesondere Natrium-Kaliumphenoxid, werden bevorzugt, obgleich Phenoxide anderer Metalle, z. B.

Magnesium, Calcium oder Aluminium, auch verwendet werden können. Ein Mol Phenoxidsalz ist gewöhnlich notwendig, um 1 Mol 2-Amino-4-chlorpyrimidin umzusetzen; im allgemeinen liegt kein Grund vor, andere Verhältnisse anzuwenden. Es ist jedoch von Vorteil, das Phenoxidsalz und das 2 Amino-4-chlor-pyrimidin in Gegenwart von etwa 1 bis 10 oder gegebenenfalls noch mehr Mol des dem Phenoxidsalz entsprechenden Phenols zu erhitzen. Das Phenol kann dann als Lösungsmittel und gleichzeitig als Ausgangsmaterial für das Phenoxidsalz dienen. Im letzteren Fall wird insbesondere ein Mol eines Metallhydroxides, welches dem Metall in dem Phenoxidsalz entspricht, z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, zu einer ausreichenden Menge des Phenols der Formel VII zugesetzt, so dass sich die gewünschte Menge des Phenoxidsalzes bilden kann und trotzdem genug Phenol als Lösungsmittel übrig bleibt.

Bei der Herstellung der Mischung des Phenoxidsalzes und des Phenols als Lösungsmittel ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxid in fester Form zuzusetzen und das Wasser durch vorheriges Erhitzen auf etwa 100oC zu entfernen.

Anschliessend kann das Chlorpyrimidin zu der Phenoxid Phenol-Mischung zugesetzt werden.

Andererseits ist es auch möglich, Chlorpyrimidin, Metallhydroxid und soviel Phenol zusammenzumischen und zu erhitzen, dass sich einerseits das Phenoxid bilden kann und andererseits genügend Lösungsmittel übrigbleibt.

Anstelle von Phenol kann auch ein anderes inertes flüssiges Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, für die Reaktion verwendet werden.

Das gewünschte 2-Amino-4-phenoxy-pyrimidin der Formel IV kann in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Zugabe einer ausreichenden Menge einer wässrigen Alkalihydroxidlösung, in welcher sich das Phenol (falls ein solches verwendet wurde) löst. Anschliessend wird gewöhnlich das gewünschte Produkt abfiltriert oder abzentrifugiert. Gegebenenfalls kann das Phenoxypyrimidin durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gereinigt werden.

Die Umsetzung zwischen dem 2-Amino-4-phenoxy-pyrimidin in der Formel IV und einer Percarbonsäure unter Bildung der 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-4-phenoxy-pyrimidine der Formel III kann durchgeführt werden, indem man die Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in einem inerten flüssigen Lösungsmittel, vermischt. Obwohl man ganz allgemein, wie bereits gesagt, Percarbonsäuren für die Oxidation verwenden kann, setzt man vorzugsweise Perbenzoesäuren der Formel V ein. Säuren der Formel V sind bekannte Verbindungen [vgl. hierzu Braun, Organic Syntheses, Band 1, 2. Ausgabe, 431 (1941) und Silbert et al., J. Org. Chem. 27, 1336 (1962)]. Wenn in den Verbindungen der Formel V n2 die Zahl 2 bedeutet oder grösser ist, können die Z-Substituenten gleich oder verschieden sein. Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Alkylgruppen sind die Methyl- bis Octylgruppen einschliesslich der isomeren Formen derselben. Alkoxygruppen sind Methoxy- bis Octyloxygruppen einschliesslich der isomeren Formen derselben. Zu den geeigneten, bevorzugt verwendeten oxidierenden Säuren der Formel V gehören die Perbenzoesäure selbst, o-, m- und p-Chlor- und Brombenzoesäure sowie 3,5 Dichlor-, Methoxy-, 3-Nitro-, 2,4-Dinitro-, 3-Chlor-4-methoxy-, 3-Chlor-4-nitroperbenzoesäure u.ä.

Die Umsetzung zwischen dem Pyrimidin der Formel IV und der Perbenzoesäure der Formel V wird im allgemeinen so durchgeführt, dass die beiden Reaktionsteilnehmer bei Temperaturen unter 50 C, vorzugsweise etwa - 100 und + 10C, vermischt werden. Gegebenenfalls kann man auch bei höheren oder tieferen Temperaturen arbeiten. In der Regel vermischt man die Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten flüssigen Lösungsmittels und rührt die Mischung solange, bis die Reaktion vollständig ist. Für die Umsetzung sind insbesondere etwa 1 bis 8 Stunden erforderlich. Geeignete Verdünnungs- bzw.

Lösungsmittel sind beispielsweise N-Niederalkyl pyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon, niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und Pentanole, niedere Alkanol- und Glykolester von niederen Alkancarbonsäuren, wie Äthyl-, Butyl- und Pentylacetat, Äthylen- und Diäthylenglykolmonoacetat, Aceton, Äther wie Diäthyl-, Diisopropyl-, Athylenglykolmonoäthyl- und Diäthylenglykolmonobutyläther u.s. Das Molverhältnis des Pyrimidins der Formel IV zu Perbenzoesäure der Formel V kann innerhalb weiter Grenzen verändert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Verhältnissen von etwa 1:1 bis 1:5, vorzugsweise etwa 1:1,5 bis 1:2,5.

Wird anstelle einer Perbenzoesäure eine aliphatische Persäure, z. B. Peressigsäure, für die Oxidation verwendet, so kann die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 30 bis 800C, vorzugsweise 55 bis 65 C, durchgeführt werden. Die Umsetzung erfordert dann vorzugsweise etwa 3 bis 20 Stunden, insbesondere etwa 18 Stunden. Als Lösungsmittel kann man vorzugsweise dieselbe Säure (z. B. Essigsäure)} von der die Persäure abgeleitet ist (z. B. Peressigsäure)lverwenden.

Die 1 ,2-Dihydro- 1-hydroxy-4-phenoxypyrimidine der Formel III können nach der Oxidation aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden, z. B. durch sukzessives Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Lösung der Base der Formel III in wässriger Säure, z. B.

Chlorwasserstoffsäure, Entfernung unerwünschter wasserunlöslicher Nebenprodukte durch Filtrieren, Neutralisation des sauren Filtrates und Abtrennung des Produktes der Formel III durch Filtration, Extraktion oder Chromatographie. Das isolierte Material kann wiederum in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, durch Herstellung des Säureanlagerungssalzes, z. B. des Hydrochlorides oder des sauren Phosphates und Umkristallisation dieses Salzes mit anschliessender Zurückverwandlung des Salzes in die freie Base in üblicher Weise.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer vermischt und dann das Gemisch auf eine Temperatur von 100 bis 200 C, insbesondere 125 bis 1750C, erhitzt. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer wenigstens ist äquimolakularen Mengen. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das Amin im Überschuss, beispielsweise etwa 2 bis 20 Mol Amin pro Mol Pyrimidin, zu verwenden, wobei das überschüssige Amin als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wirkt. Ausserdem kann ein inertes organisches Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch vorhanden sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, insbesondere solche, bei denen die Dialkylsubstituenten dieselben sind wie diejenigen in dem Amin und den Alkanolen.

Besitzt das für die Umsetzung herangezogene Amin einen verhältnismässig niedrigen Siedepunkt, so dass es leicht während der Umsetzung aus dem Kolben entweichen kann, so arbeitet man vorzugsweise in geschlossenen Gefässen, z. B. in dickwandigen, verschlossenen Glasrohren oder in geschlosse nen Metallautoklaven.

Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 20
Stunden. Die gewünschte Umlagerung geht gewöhnlich bei höheren Temperaturen schneller vonstatten als bei niedrigen Temperaturen. Darüber hinaus kann die Umlagerung schneller und bei niedrigeren Temperaturen verlaufen, wenn der Phenoxyrest 2 oder 3 Halogensubstituenten aufweist, d. h. wenn n in der Formel III die Zahl 2 oder 3 ist, als wenn weniger oder gar kein Halogen vorhanden ist. In den letzteren Fällen, insbesondere dann, wenn kein Halogen im Phenoxyrest vorhanden ist, wird die Umlagerung im allgemeinen durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium zum Reaktionsgemisch beschleunigt. Vorzugsweise setzt man ein Atom äquivalent Alkalimetall pro Mol Pyrimidin zu.

Auch die Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure wie Ferrichiorid mit dem Alkalimetall beschleunigt vor allem die Umlagerung oder ermöglicht, dieselbe bei niedrigeren Temperaturen durchzuführen. Etwa 0,01 bis 0,001 Mol-Äquivalente Ferrichlorid pro Atomäquivalent Alkalimetall sind erforderlich.

Beispiele für primäre Amine, die für die Umlagerungsreaktion geeignet sind, sind: Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 2- und 3-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 4 Hexenyl-, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, Benzyl-, Phenäthylamin u. a. Beispiele für geeignete sekundäre Amine sind:

Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyläthyl-, Dipropyl-, N-Äthylisopropyl-, Disek.-butyl-, N-Methylbutyl-, Dipentyl-, N-Äthyl-2,4-dimethylpentyl-N-Methyloctyl-, Diheptyl-, Diallyl-, N-Methylallyl-, Di (1-methyl-allyl)-, Di-(2-methylallyl)-, N-Äthyl-1-methylallyl-, N-Propyl-2-äthylallyl-, Di-(2-pentenyl)-, Di-(3-butenyl)-, Di (4-hexenyl)-, N-Butyl-2-butenyl-, N-Methylcyclohexyl-, Dicyclohexyl-, N-Äthylbenzyl-, Dibenzyl-, Di-(4-methyl-3hexenyl)-anion, Äthylenimin, 2-Methyl- und 2,2-Dimethyl äthylenimin, Trimethylenimin, 2-Äthyl-, 3-Octyl-, 3,3-Dimethyl- und 2,24-Trimethyltrimethylenimin, Pyrrolidin, 2-Propyl-, 3-Butyl-, 2-Isohexyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,2,4-Trimethyl-, 2,5 Diäthyl- und 3,4-Dioctylpyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-, 3 Äthyl-, 4-Butyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2-Methyl-5-äthyl- und 3,5 Dipentylpiperidin, Hexahydroazepin, 2-Äthyl-,

4-tert-Butyl-, 3,3 -Dimethyl- und 2,4,6-Tripropylhexyhydroazepin, Heptamethylenimin, 2-Methyl- und 2 ,4-Diisopropylheptamethyleni- min, Octamethylenimin, 4-Isooctyloctamethylenimin, Morpholin, 2-Athyl-, 2-Methyl-5-äthyl- und 2,6-Dimethylmorpholin, N-Methylpiperazin u.ä.

Die gewünschten 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxypyrimidine der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form der freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch auf etwa 0 bis 250C abkühlt. Die freie Base fällt dann im allgemeinen aus und kann abfiltriert oder abzentrifugiert werden. Ein gegebenenfalls eingesetzter Überschuss eines Amins oder eines anderen Verdünnungsmittels kann durch Destillation oder Verdampfung entfernt werden. Das 1,2-Dihydro-1hydroxy-pyrimidin kann durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion isoliert werden. Das isolierte Pyrimidin kann gegebenenfalls weiter gereinigt werden und zwar durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie. Man kann die freie Base auch in ein Säureanlagerungssalz, z.

B. das Hydrochlorid oder saure Phosphat, umwandeln, welches in üblicher Weise umkristallisiert und dann gegebenenfalls in die freie Base zurückverwandelt wird.

Die 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidine der Formel I lassen sich durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen einer anorganischen und organischen Säure in mono- und dicarbonsaure Salze umwandeln. Die Umwandlung erfolgt gewöhnlich in an sich bekannter Weise, wobei wirtschaftliche tÇberlegun- gen, Löslichkeitseigenschaften des Amins der Formel I, der Säure und des Säureanlagerungssalzes eine Rolle spielen. Ist die Säure in Wasser löslich, so kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser gelöst werden, welches entweder ein oder zwei Mol der Säure enthält; das Wasser wird im allgemeinen anschliessend verdampft. Ist die Säure in einem verhältnismässig nicht polaren Lösungsmittel löslich, z.

B. in Diäthyl äther oder in Diisopropyläther, so können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel I in solchen Lösungsmitteln hergestellt werden, die dann in äquivalenten Mengen zusammengegeben werden, so dass das Säureanlagerungssalz wegen seiner geringen Löslichkeit in nicht polaren Lösungsmitteln ausfällt. Schliesslich ist es auch möglich, die basische Verbindung der Formel I mit der Säure in einem Lösungsmittel mässiger Polarität, z. B. einem niederen Alkanol, einem niederen Alkanon oder einem niederen Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure zu vermischen. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind beispielsweise Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Anschliessende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismässig geringer Polarität, wie z. B.

Diäthyläther oder Hexan, zu der Lösung des Säureanlagerungssalzes führt insbesondere zu einei Ausfällung des letzteren. Je nachdem, ob ein oder zwei äquivalente Säuren verwendet werden, können die Mono- bzw. Dicarbonsäuresalze entstehen.

Die Säureanlagerungssalze der Pyrimidine der Formel I können in andere Säureanlagerungssalze umgelagert werden, und zwar durch metathetischen Austausch des Anions des ursprünglichen Säureanlagerungssalzes, z. B. des Chloridions, gegen ein anderes Anion, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit den Penicillinsalzen beschrieben worden ist.

Die Acylate der Formel II können hergestellt werden, indem man ein erhaltenes 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimidin der Formel I mit der entsprechenden Menge eines Acylierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, versetzt.

An sich kann jedes beliebige Acylierungsmittel verwendet werden, z. B. Anhydride, gemischte Anhydride und Säurechloride von Alkan-, Cycloalkan-, Alken-, Cycloalken- und Aralkancarbonsäuren sowie von aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren. Diese Anhydride und Säurechloride können an jedem beliebigen Kohlenstoffatom (ausser dem Carbonylkohlenstoffatom) substituiert sein, vorausgesetzt, dass die Substituenten mit dem Dihydropyrimidin nicht reagieren.

Beispiele für Substituenten dieser Art sind Alkylgruppen wie Methyl, Butyl und Decyl, Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy und Pentyloxy, Alkylthiogruppen wie Methylthio, Propylthio und Heptylthio, Dialkylaminogruppen wie Dimethylamino, Diäthylamino und Dihexylamino, Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und Nonoxycarbonyl, Acylgruppen wie Acetyl und Butyryl, Carboxamidogruppen wie Benzamido und Acetamido, Nitrogruppen, Fluorgruppen, Cyangruppen u.ä. Chlor, Brom und Jod können ebenfalls als Substituenten am aromatischen Teil von Acylierungsmitteln vorhanden sein.

Beispiele für geeignete Anhydride sind folgende: Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Acryl-, Acroton-, Cyclohexancarbon-, Benzoe, Napthalincarbon-, Furancarbonsäureanhydrid u.ä. sowie die entsprechenden Anhydride, die mit einem oder mehreren der vorstehend genannten Substituenten substituiert sind. Beispiele für geeignete Säurechloride sind Acetyl, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Decanoyl-, Acryloyl-, Crotonoyl-, Cyclohexancarbonyl-, 3-Cyclohexencarbonyl-, Phenylacetyl-, Bernsteinsäure-, Benzoyl-, Naphthoyl-, Furoyl-, 3 Pyridincarbonyl-, Phthaloylchlorid u.ä. sowie die entsprechenden Säurechloride, die einen oder mehrere Substituenten der vorstehend genannten Art tragen. Das Acylierungsmittel sollte wenigstens in äquimolaren Mengen verwendet werden.

Die Acylierung verläuft insbesondere bei Temperaturen von etwa - 20 bis + 50OC im allgemeinen schnell. Man kann in geeigneten Lösungsmitteln wie Äther, z. B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Ketonen wie Aceton und Methyläthylketon, Estern wie Methylacetat und Äthylacetat, Acetonitril, Pyridin, Chloroform u.ä. arbeiten. Das Acylat kann sich oft aus dem Reaktionsgemisch in kristalliner Form abscheiden und wird gewöhnlich durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt.

Andernfalls muss in der Regel das Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, verdampft werden. Die Acylate können in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gereinigt werden.

Dihydropyrimidincarboxylate, die in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt worden sind, können in einfacher Weise in die freie Base zurückverwandelt werden, indem man sie in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, erwärmt. Durch gleichzeitige Behandlung mit einer Base, z. B. Ammoniak, oder einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, wird insbesondere die Alkoholyse beschleunigt.

Wie eingangs bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie auch die Verbindungen der Formeln II und III einschliesslich der freien Basen und der Säureanlagerungssalze davon blutdrucksenkende Mittel, Antikonzeptionsmittel, antivirielle Mittel, entzündungshemmende Mittel und Stimulatoren für das Zentralnervensystem von Vögeln und Säugetieren sowie Menschen.

Für die vorstehend genannten Zwecke, insbesondere für die Anwendung als blutdrucksenkende Mittel, können die Verbindungen in der Form der freien Base oder in der Form der Säureanlagerungssalze eingesetzt werden, und zwar in üblichen pharmazeutischen festen oder flüssigen Trägermaterialien, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Körnchen, Sirupen, Elixieren, Suppositorien, sterilen Wasser- oder Pflanzenöldispersionen für parenterale Verabreichung u.ä., allein oder in Kombination mit anderen Pharmazeutika. Für die Kombination kommen beispielsweise Diuretica, das sympathische Nervensystem blockierende Mittel, ganglienblockierende Mittel, periphere Vasodilatoren, Reserpinoide, Beruhigungsmittel, Sedativa, Muskelentspannungsmittel, Antihistamine und andere krampflösende Mittel in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.

Beispiel 1 Herstellung von 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5,6-trime- thylen4-piperidino-pyrimidin, deren Säureanlagerungssalze und
Acylate.

A. Eine Mischung aus 39 g (0,24 Mol) 2,4-Dichlorphenol, 4,0 g (0,06 Mol) 85%igem Kaliumhydroxid und 10,0 g (0,06 Mol) 2-Amino-5,6-trimethylen-4-chlorpyrimidin wurde 2,5 Stunden lang auf 901000C erhitzt. Anschliessend gab man eine Lösung von 18,0 g (0,15 Mol) 85 %igem Kaliumhydroxyd und 150 ml Wasser hinzu und rührte, bis die Mischung 25OC erreicht hatte. Danach wurde die Mischung filtriert. Der auf diese Weise gewonnene feste Niederschlag wurde sorgfältig mit Wasser gewaschen und aus etwa 500 ml 75 %igem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 13,5 g (76% der Theorie) 2-Amino-5,6 -trimethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin mit F. 1801820C.

Analyse für: C13H1iN3OCl2
C H N Cl Berechnet 52,72 3,74 14,19 23,94 Gefunden 52,94 4,03 14,03 24,03 U.V. (Äthanol) Schulter 220 mF (±= 18530); 276 r (=19189);
Schulter 275 nu (E=5350);
286 mF (E=7550).

(0,01 n Schulter 219m,u(e=28,890);
H2SO4)
Schulter 225 mu (E=21625);
Schulter 260 m (e=2665);
Schulter mF (E=7650);
294 m (e=8820).

(0,01n 227 mull (E=17375);
NaOH)
Schulter 277 mii (E=5830);
286 mssu (E= 7605).

I.R. (Hauptbanden; Mineralöl) 3340, 3280, 3180, 3080, 1640, 1605, 1590,1555, 1495, 1230, 1170, 1135, 1095
1025, 830, 780, 755 cm-l.

Arbeitet man in der gleichen Weise, verwendet jedoch anstelle von 2,4-Dichlorphenol Phenol, p-Chlorphenol, p Bromphenol, 2,4-Dibromphenol, m-Fluorphenol u.a., so erhält man jeweils 2-Amino-5,6-trimethylen-4-phenoxy-.

2-Amino-5 ,6-trimethylen-4-(p-chlorphenoxy)-, 2-Amino-5,6-trimethylen-4-(p-bromphenoxy)-, 2-Amino-5 ,6-trimethylen-4-(2,4-dibromphenoxy)- und 2 Amino-5,6-trimethylen-4-(m-fluorphenoxy)pyrimidin.

B. (1) Eine Lösung aus 12,0 g (0,04 Mol) des gemäss Abschnitt A erhaltenen Produkts, 0,06 Mol Peressigsäure und 100 ml Essigsäure wurde 20 Stunden lang auf 580C erhitzt.

Danach wurde die Lösung bei 580C unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der mit 200 ml Wasser verdünnt, geschüttelt und dekantiert wurde. Der Rückstand wurde mit weiteren 200 ml Wasser geschüttelt, filtriert und aus einer kleinen Menge Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 3,0 g (24% der Theorie) 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-(2,4-di- chlorphenoxy)-pyrimidin mit F. 193-194"C.

Analyse für Cl3HllN302Cl2:
C H N O Cl Berechnet 50,02 3,55 13,46 10,25 22,72 Gefunden 49,68 3,46 12,64 9,70 22,35 U.V. (Äthanol) 221 zur (E=28390);
256 mR (E=8485);
283 mW (E=2480); 319 m (E=8390).

(0,01 n Schulter 226 mll (E= 10905);
H2SO4)
259 mF (E=3495);
283 mll (E=5950);
229 mF (E=7490).

(0,01 n 222 m (e=27985);
NaOH)
256 mll (E=8985);
282,5 mF (E=2495);
318 mF (E=8735).

(2) Eine Mischung aus 14,5 g (0,048 Mol) der gemäss Abschnitt A erhaltenen Verbindung, 200 ml Äthanol und 460 ml Äthylenglykol wurde erhitzt, bis die Lösung klar war, Man kühlte schnell auf 0OC ab und versetzte im Verlauf von 1,5 Stunden mit 11,9g (0,075 Mol) m-Chlorperbenzoesäure.

Die so erhaltene Mischung wurde bei 0 bis 5OC vier Stunden lang gerührt, danach in eine Lösung von 5,0 g Kaliumhydroxid und 1000 ml Wasser gegossen, 18 Stunden lang abgestellt und schliesslich filtriert. Der feste Niederschlag wurde aus 700 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 6,0 g (40% der Theorie) der gleichen Verbindung mit F.: 194195 C, wie unter B (1) beschrieben.

Arbeitet man wie im Abschnitt B (2) angegeben, verwendet jedoch anstelle von m-Chlorperbenzoesäure in getrennten Versuchen nacheinander Perbenzoesäure, Perphtahlsäure, 2,4 Dichlor-, p-Methyl-, m-Nitro- und p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man jeweils dasselbe Produkt.

Arbeitet man gemäss (1) und (2) des Abschnitts B, verwendet jedoch anstelle der dort verwendeten Verbindung 2-Amino-5,6-trimethylen-4-phenoxy-, 2-Amino-5,6-trimethylen-4-(p-chlorphenoxy)-, 2-Amino-5,6-trimethylen-4-(p-bromphenoxy)-, 2-Amino-5,6-trimethylen-4-(2,4-dibromphenoxy) und 2 Amino-5,6-trimethylen-4-(m-fluorphenoxy)-pyrimidin, so erhält man jeweils ein 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5 ,6-trimethylen-4-(Y)-pyri- midin in welchem (Y) entweder (phenoxy), (p-chlorphenoxy), (pbromphenoxy), (2,4-dibromphenoxy) oder (m-fluorphenoxy)bedeutet.

Durch Zugabe von absolutem Äthanol, welches ein Äquivalent Chlorwasserstoff enthält, zu einer Lösung der Verbindung (1B) oder eines anderen in 4-Stellung substituierten 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-pyrimidins (s. im gleichen Abschnitt B) in absolutem Athanol und anschliessende Zugabe von etwa 4 Volumenteilen Diäthyläther erhält man die entsprechenden 1 ,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimdin- hydrochloride. In gleicher Weise lassen sich mit Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Bernsteinsäure die entsprechenden Säureanlagerungssalze der 1,2-Dihydro-1-hydroxy-pyrimdine erhalten.

C. Eine Mischung aus 1,2 g (0,0038 Mol) der gemäss Abschnitt B erhaltenen Verbindung und 10 ml Piperidin werden bei einer Ölbadtemperatur von 1480C 2,5 Stunden lang erhitzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch lang sam auf etwa 25oC abkühlen, filtriert und wäscht den erhaltenen Niederschlag erst mit Piperidin und dann mit Äther. Auf diese Weise erhält man 0,5 g (56% der Theorie) der Verbindung 1 2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-4-piperidinopyrimidin mit F.: 206-2090C.

Analyse für Cl2HlsN4O:
C H N Berechnet 61,51 7,74 23,91 Gefunden 60,99 8,16 22,39 U.V. (Äthanol) 214 mol (E=19400);
268 my (E=9665);
325 mlr (E=9520).

(0,01 n Schulter 214 my (e=20360);
H2SO4)
255 mii (o=11325);
Schulter 288 m,u (E= 11325);
296 mu (E= 12565);
Schulter 307 mu (E= 9045).

(0,01 n 268 mii (E= 12565);
NaOH)
324 mii (±= 12050).

I.R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3410, 3330, 2730, 2670 1645,1585,1550, 1475, 1260, 1210,1165, 1115, 1045,
1025 cm-'.

Gibt man eine Lösung von 1 Äquivalent Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung in absolutem Äthanol und versetzt anschliessend mit etwa 4 Volumenteilen Diäthyläther, so erhält man das entsprechende Monohydrochlorid. Verwendet man 2 Äquivalente Chlorwasserstoff, so erhält man das entsprechende Dihydrochlorid. Mit Benzoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure lassen sich ebenfalls die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.

Ersetzt man bei der gleichen Arbeitsweise das Piperidin durch Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, N-Methylbutylamin, N-Äthylhexylamin, Butylamin, Octylamin, Diallylamin, Dicrotylamin, Di-2(2-hexenyl)amin, N-Methylallylamin, Allylamin, 2-Octenylamin, Dibenzylamin, Diphenyläthylamin, N-Methylbenzylamin, N-Äthyl-(1 -naphthylmethyl)amin, Benzylamin, 3 -Phenylpropylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Cyclobutylamin, N-Methyl-(4-tert-butylcyclohexyl)- amin, Trimethylenimin, Pyrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3 Äthylpyrrolidin, 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2-Methyl-5-äthylpiperidin, 3-Isopropylpiperidin, 2,4,6-Trimethylpiperidin, Hexahydroazepin, 4-tert-Butylhexahydroazepin, Heptamethylenimin, Octamethylenimin, Morpholin, 2-Äthylmorpholin oder N-Methylpiperazin,

so erhält man jeweils ein 1,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-5,6- trimethylen-4-(X)-pyrimidin, wobei der (Y)-Substituent dem für die Umsetzung verwandten Amin entspricht, d. h. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dibutylamino- usw. (entsprechend der vorstehenden Aufzählung der Amine) ist.

Wie oben beschrieben, können die so gewonnenen 1,2 Dihydro-1-hydroxy-pyrimidine mit den bereits mehrfach genannten Säuren in die entsprechenden Säureanlagerungssalze umgewandelt werden.

Verwendet man bei der Arbeitsweise dieses Beispiels anstelle von Piperidin andere primäre und sekundäre Amine, so erhält man jeweils die entsprechenden in 4-Stellung monooder disubstituierten 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5,6- trimethylen-pyrimidine.

D. Eine Mischung der gemäss Abschnitt C erhaltenen Verbindung (4,1 g), Essigsäureanhydrid (4,0 ml) und Diäthyläther (200 ml) wird bei 25C 60 Stunden lang gerührt. Danach wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus 400 ml Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise die Verbindung 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-acetylimino-5,6trimethylen-4-piperidino-pyrimidin .

Arbeitet man wie vorstehend angegeben, verwendet jedoch Acetylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man dasselbe Produkt. Verwendet man anstelle von Essigsäureanhydrid Propion-, Croton- oder Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Isobutyryl-, Decanoyl oder Phenylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhydrid, p-tert-Butylcyclohexancarbonylchlo- rid oder p-Nitrophenylacetylchlorid, so erhält man jeweils ein in 2-Stellung substituiertes 1,2-Dihydro-1-hydroxy-5,6-trime- thylen-4-piperidino-pyrimidin, wobei der Substituent in 2 Stellung Propionylimino, Crotonylimino usw. (in der Reihenfolge der vorstehend aufgeführten Säureanhydride und -chloride).

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäss diesem Abschnitt D anstelle der gemäss C erhaltenen Verbindung die anderen erwähnten in 4-Stellung mono- oder disubstituierten 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5,6-trimethylen-pyrimidine, so erhält man die entsprechenden 2-Acetyliminopyrimidine mit dem genannten Substituenten in 4-Stellung.

Das gleiche gilt, wenn die in 4-Stellung mono- oder disubstituierten Pyrimidine mit den übrigen genannten Säureanhydriden und -chloriden umgesetzt werden.

Beispiel 2 Herstellung von 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5,6-tetrame- thylen4-piperidino-pyrimidin, deren Säureanlagerungssalze und
Acylate
A. Eine Mischung aus 9,5 g (0,055 Mol) 2-Amino-5,6tetramethylen-4-chlorpyrimidin, 39,0 g (0,24 Mol) 2,4 Dichlorphenol, und 4,0 g (0,06 Mol) 85 %igem Kaliumhydroxid wurde 2,5 Stunden lang auf 90-100oC erhitzt. Anschliessend setzte man eine Lösung von 18 g Kaliumhydroxid und 150 ml Wasser zu, rührte die Mischung 20 Minuten lang und liess dann abkühlen. Der feste Niederschlag wurde aus dem Gemisch abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen, Anschliessend wurde aus 75 %igem Äthanol umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man 10,5 g (62% der Theorie) der Verbindung 2-Amino-5,6-tetramethylen-4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin mit F.: 1631640C.

Analyse für Cl4Hl3N3OCl2:
C H N Cl Berechnet 54,21 4,22 13,55 22,86 Gefunden 54,67 4,43 13,07 23,34 U.V. (Äthanol) Schulter 220 mit (e= 19300);
225 mit (E= 19550);
Schulter 259 mF (e=2070);
Schulter 275 mit (e=5550);
285 mit (e=7280).

(0,01 n 218 mit (e=25200);
H2SO4)
Schulter mF (e=22600);
Schulter 259 m (e=2950);
Schulter 275 mai (e=6170);
Schulter 283 mp (e=7740);
289 mit (e=8950).

(0,01 n Schulter 260 mm (e=2675);
NaOH)
Schulter 277 mit (e=6180);
285 mit (E=8840).

I.R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3470, 3380, 3300, 3160,
1640, 1605, 1590, 1565, 1480, 1255, 1230, 1105, 1070, 830, 790 cm-a.

Ersetzt man bei der gleichen Arbeitsweise 2,4-Dichlorphenol durch Phenol, p-Chlorphenol, p-Bromphenol, 2,4-Dibromphenol oder m-Fluorphenol, so erhält man 2-Amino-5,6tetramethylen-pyrimidine, die in 4- Stellung einen Phenoxy-, p-Chlorphenoxy-, p-Bromphenoxy-, 2,4-Dibromphenoxyoder m-Fluorphenoxysubstituenten tragen.

B. Eine Mischung aus 43,5 g (0,14 Mol) 2-Amino-5,6-tetra- .

methylen-4-(2,4-dichiorphenoxy)pyrimidin, 1200 ml Äthylen- glykol und 800 ml Äthanol wurde erhitzt, bis die Lösung klar war; diese Lösung wurde schnell auf 0-5OC abgekühlt und mit 25,7 g (0,225 Mol) m-Chlorperbenzoesäure im Verlauf von einer 3/4Stunde versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5OC 4 Stunden lang gerührt, dann in eine Lösung von 15,0 g Kaliumhydroxid in 4000 ml Wasser gegossen, zum Absetzen abgestellt und filtriert. Der feste Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und aus 1000 ml Acetonitril umkristallisiert.

Man erhält auf diese Weise 19,9 g (43% der Theorie) der Verbindung 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen- 4-(2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin mit F. 198-2000C.

Analyse für Cl4Hl3N302Cl2:
C H N Cl Berechnet 51,55 4,02 12,88 21,74 Gefunden 51,63 3,90 13,07 21,55 U.V. (Äthanol) 219 mit (e=29000);
256 m (e=8700);
283 mit (e=2510);
321 mit (e=8150); (0,01 n Schulter 220 mit (e=25750);
H2SO4)
Schulter 226 mp (e= 22900);
Schulter 275 mw (e=4500);
Schulter 283 mit (e=6100);
296 mit (e=7350).

(0,01 n 223 mit (e=28200);
NaOH)
256 mit (e= 9300);
283 mit (e=2300);
321 na (E=8800).

I.R. (Hauptbanden, Mineralölnebel) 3330, 3000 (weit), 1650, 1625, 1585, 1570, 1480, 1225, 1100,1090,1060,880,
870, 850, 815-' cm.

Arbeitet man in der gleichen Weise, verwendet jedoch anstelle von m-Chlorperbenzoesäure in getrennten Versuchen Perbenzoe-, Perphthal-, Peressig-, 2,4-Dichlorperbenzoe-, p Methylperbenzoe-, m-Nitroperbenzoe- oder p-Methoxyperbenzoesäure, so erhält man jeweils dasselbe Produkt.

Verwendet man anstelle von 2-Amino-5,6-tetramethylen-4 (2,4-dichlorphenoxy)-pyrimidin ein 2-Amino-5,6-tetramethylenpyrimidin, welches in 4-Stellung einen Phenoxy-, p Chlorphenoxy-, p-Bromphenoxy-, 2,4-Dibromphenoxy- oder m-Fluorphenoxysubstituenten trägt, so erhält man ein 1,2 Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-pyrimidin, welches ebenfalls in 4-Stellung den jeweils gleichen Substituenten trägt.

Auch von den oben genannten in 4-Stellung verschieden substituierten Pyrimidinen lassen sich mit Chlorwasserstoff (oder einer anderen geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils-die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.

C. Eine Mischung aus 10,0 g (0,03 Mol) der Verbindung (2B) und 100 ml Piperidin wurde in einem geschlossenen Gefäss im Ölbad zunächst 2,5 Stunden auf 1400C und dann 3 Stunden lang auf 1560C erhitzt. Danach liess man auf 250C abkühlen. Es wurde ein Niederschlag von 4,8 g abfiltriert, der aus 500 ml Acetonitril umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 3,7 g (50% der Theorie) 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5 ,6-tetramethylen- 4-piperidino-pyrimidin mit F.: 212-2140C.

Analyse für Cl3H20N40:
C H N O Berechnet 62,87 8,12 22,56 6,66 Gefunden 62,59 8,25 21,42 5,92 U.V. (Äthanol) 216 my(E=22350);
Schulter 247 m,u(e=6600);
271 mR (e=9900);
329 m,u (e= 12100).

(0,01 n 216 m,u (E=20550);
H2SO4)
Schulter 238 m,u (e=9300);
Schulter 261 mit(s=8450);
301 m,u (E= 13000).

(0,01 n 217,5 mit (E=20600);
NaOH)
Schulter 243 mu(E=7250);
270 mit(±=9950);
328 m,u (E= 12000).

I.R. Hauptbanden, Mineralölnebel) 3340, 3300, 2740, 1635,
1585, 1540, 1215, 1115 cm-'.

Auch von den oben genannten in 4-Stellung verschieden substituierten Pyrimidinen lassen sich mit 1 oder 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff (oder einer anderen geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.

Ersetzt man bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1, Abschnitt C, Piperidin durch andere Amine, z. B. die dort aufgezählten Amine, so erhält man jeweils ein in 4-Stellung substituiertes 1,2-Dihydro- l-hydroxy-2-imino-5 ,6-tetramethylen-pyrimidin, wobei der Substituent in 4-Stellung dem jeweils aus der aufgeführten Reihe ausgewählten Amin entspricht.

Die 1 ,2-Dihydro- 1-hydroxypyrimidine lassen sich ebenfalls in der oben beschriebenen Weise in Säureanlagerungssalze, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure, umwandeln.

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 anstelle von Piperidin andere primäre und sekundäre Amine, so erhält man jeweils die entsprechenden in 4-Stellung monooder disubstituierten 1,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-pyrimidine.

D. Eine Mischung aus 1,3-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6- tetramethylen-4-piperidino-pyrimidin (4,1 g), Essigsäureanhydrid (4,0 ml) und Diäthyläther (200 ml) wird 60 Stunden lang bei 25C gerührt. Der gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus 400 ml Dimethylformamid umkristallisiert, Man erhält so die Verbindung 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-acetylamino-5,6- tetramethylen-4-piperidino-pyrimidin.

Verwendet man Acetylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man dasselbe Produkt. Verwendet man anstelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Isobutyrylchlorid, Decanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhydrid, p-tert.-Butylcyclohexancarbonylchlorid oder p Nitrophenylacetylchlorid so erhält man jeweils das entsprechende 2-acetylsubstituierte Piperidinopyrimidin.

Verwendet man anstelle der gemäss Beispiel 2, Abschnitt D, erhaltenen Verbindung die anderen erwähnten in 4-Stellung mono- oder disubstituierten 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino5,6-tetramethylen-pyrimidine so erhält man die entsprechenden 2-Acetyliminopyrimidine mit dem genannten Substituenten in 4-Stellung.

Das gleiche gilt, wenn die in 4-Stellung mono- oder disubstituierten Pyrimidine mit den übrigen genannten Säureanhydriden bzw. -chloriden umgesetzt werden.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Dihydro-1hydroxy-pyrimidinen der Formel
EMI10.1
bzw. deren entsprechenden Tautomeren, wobei in der vorstehenden Formel n die Zahl 1 oder 2, R1 und R2 Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen, Aryl-niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, wobei an die C-Atome dieses heterocyclischen Rings 0 bis insgesamt 3 Alkylgruppen mit je 1 bis 8 C-Atomen gebunden sind, bedeuten und R1 oder R2 auch Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 1 ,2-Dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-5 ,6-tetramethylen- 4-piperidino-pyrimidin mit F.: 212-2140C.

Analyse für Cl3H20N40: C H N O Berechnet 62,87 8,12 22,56 6,66 Gefunden 62,59 8,25 21,42 5,92 U.V. (Äthanol) 216 my(E=22350); Schulter 247 m,u(e=6600); 271 mR (e=9900); 329 m,u (e= 12100).

(0,01 n 216 m,u (E=20550); H2SO4) Schulter 238 m,u (e=9300); Schulter 261 mit(s=8450); 301 m,u (E= 13000).

(0,01 n 217,5 mit (E=20600); NaOH) Schulter 243 mu(E=7250); 270 mit(±=9950); 328 m,u (E= 12000).

I.R. Hauptbanden, Mineralölnebel) 3340, 3300, 2740, 1635, 1585, 1540, 1215, 1115 cm-'.

Auch von den oben genannten in 4-Stellung verschieden substituierten Pyrimidinen lassen sich mit 1 oder 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff (oder einer anderen geeigneten Säure) in absolutem Äthanol in der bereits beschriebenen Weise jeweils die entsprechenden Säureanlagerungssalze herstellen.

Ersetzt man bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1, Abschnitt C, Piperidin durch andere Amine, z. B. die dort aufgezählten Amine, so erhält man jeweils ein in 4-Stellung substituiertes 1,2-Dihydro- l-hydroxy-2-imino-5 ,6-tetramethylen-pyrimidin, wobei der Substituent in 4-Stellung dem jeweils aus der aufgeführten Reihe ausgewählten Amin entspricht.

Die 1 ,2-Dihydro- 1-hydroxypyrimidine lassen sich ebenfalls in der oben beschriebenen Weise in Säureanlagerungssalze, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Bernsteinsäure, umwandeln.

Verwendet man bei der Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 anstelle von Piperidin andere primäre und sekundäre Amine, so erhält man jeweils die entsprechenden in 4-Stellung monooder disubstituierten 1,2-Dihydro- 1-hydroxy-2-imino-5,6-tetramethylen-pyrimidine.

D. Eine Mischung aus 1,3-Dihydro-1-hydroxy-2-imino-5,6- tetramethylen-4-piperidino-pyrimidin (4,1 g), Essigsäureanhydrid (4,0 ml) und Diäthyläther (200 ml) wird 60 Stunden lang bei 25C gerührt. Der gebildete feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus 400 ml Dimethylformamid umkristallisiert, Man erhält so die Verbindung 1,2-Dihydro-l-hydroxy-2-acetylamino-5,6- tetramethylen-4-piperidino-pyrimidin.

Verwendet man Acetylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man dasselbe Produkt. Verwendet man anstelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid, Crotonsäureanhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Isobutyrylchlorid, Decanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, 3-Methoxybuttersäureanhydrid, p-tert.-Butylcyclohexancarbonylchlorid oder p Nitrophenylacetylchlorid so erhält man jeweils das entsprechende 2-acetylsubstituierte Piperidinopyrimidin.

Verwendet man anstelle der gemäss Beispiel 2, Abschnitt D, erhaltenen Verbindung die anderen erwähnten in 4-Stellung mono- oder disubstituierten 1,2-Dihydro-1-hydroxy-2-imino5,6-tetramethylen-pyrimidine so erhält man die entsprechenden 2-Acetyliminopyrimidine mit dem genannten Substituenten in 4-Stellung.

Das gleiche gilt, wenn die in 4-Stellung mono- oder disubstituierten Pyrimidine mit den übrigen genannten Säureanhydriden bzw. -chloriden umgesetzt werden.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Dihydro-1hydroxy-pyrimidinen der Formel EMI10.1 bzw. deren entsprechenden Tautomeren, wobei in der vorstehenden Formel n die Zahl 1 oder 2, R1 und R2 Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 8 C-Atomen, Aryl-niederalkyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, wobei an die C-Atome dieses heterocyclischen Rings 0 bis insgesamt 3 Alkylgruppen mit je 1 bis 8 C-Atomen gebunden sind, bedeuten und R1 oder R2 auch Wasserstoff sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI11.1

in welcher nl die Zahl 0 bis 3 und X Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, mit wenigstens der äquimolaren Menge eines Amins der Formel EMI11.2 bei einer Temperatur zwischen 100 und 200C umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass als Amin ein mit 0-3 Alkylgruppen mit 1 bis 8. C- Atomen substituiertes Aziridin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexahy droazepin, Cycloheptamethylenimin, Cyclooctamethylenimin, Morpholin, oder 4-Niederalkyl-piperazin verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI11.3 worin A ein Acylrest ist, sowie der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid acyliert.

UNTERANSPRUCH 3. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Verbindungen in Form von Säureadditionssalzen anorganischer oder organischer Säuren anfallen.