CH508637A - Verfahren zur Herstellung neuer, halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer, halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline    Die Erfindung. betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline der  Formel 1  
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    worin Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasser  stoff- oder ein Chlor- oder Bromatom und RZ einen     ge-          radkettigen    oder verzweigten niederen Alky-, einen     Hy-            droxyalkyl-,    Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-,     Cycloal-          kyl-,    Hydroxy-cycloalkyl-, Pyridylalkyl- oder Aralkylrest  bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen       Säureadditionssalzen    mit anorganischen oder organischen  Säuren.  



  Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man  eine Verbindung der Formel II  
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    mit Metallhydriden, beispielsweise     Lithiumaluminiumhy-          drid,    reduziert.  



  Die Reduktion wird zweckmässig in inerten organi  schen Lösungsmitteln durchgeführt, als solche eignen sich  z. B. Äther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion verläuft  im allgemeinen besonders rasch bei der Siedetemperatur  des verwendeten Lösungsmittels. Nach Beendigung der  Reaktion wird das überschüssige Metallhydrid zersetzt  und das Reaktionsprodukt     nach    an sich üblichen Metho  den isoliert.  



  Die erhaltenen Verbindungen können mit anorgani  schen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in  ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze über  führt werden.  



  Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Brom  wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milch  säure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure  als geeignet erwiesen.  



  Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich  nach literaturbekannten Methoden darstellen. Zu ihrer  Darstellung eignet sich z. B. der von B.R. Baker et a1. in  J. Org. Chem. 17, 48 (1952) beschriebene Weg über     An-          thranilsäureamide,    welche mit Carbonsäuren .unter was  serabspaltenden Bedingungen ringgeschlossen werden.  Einen anderen Weg beschrieb Marchetti et a1. in Ann.  Chim. (Rom) 52, 836 (1962). Hierbei werden     2-Methyl-          -3,1-benzoxazin-4-one    mit Aminen umgesetzt, wobei die  sich dabei bildenden Zwischenprodukte mittels wasserab  spaltender Mittel cyclisiert werden.  



  Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenen  falls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise,  z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kri  stallisation aufgespalten werden; falls Gemisch von     Di-          astereomeren    entstehen, können diese gegebenenfalls, zum  Beispiel durch chromatographische Methoden, aufgespal  ten werden.      Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen wei  sen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie  zeigen neben einer antipyretischen insbesondere eine sehr  gute hustenstillende und sekretolytische Wirkung.  



  Das nachstehende Beispiel soll die Erfindung näher  erläutern:  <I>Beispiel</I>  6-Chlor-3-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  Zu einer siedenden Suspension von 4,5 g     Lithium-          aluminiumhydrid    in 100 cms  absolutem Tetrahydrofuran  tropft man unter Rühren im Verlauf von zwei Stunden  eine Lösung von 10 g     6-Chlor-3-cyclohexyl-3,4-dihydro-          -chinazolon-(4).    Nachdem man dann noch eine Stunde  gekocht hat, zersetzt man überschüssiges Reduktionsmit  tel durch Zugabe von Essigester. Anschliessend lässt man  4,5 cm  Wasser, 4,5 cm  2n-Natronlauge ,und wieder  14 cm  Wasser zufliessen, saugt von anorganischem Hy  droxyd ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein.

   Den  Rückstand löst man in Cyclohexan, woraus das als Ne  benprodukt entstandene     2-Methylamino-5-chlor-benzoe-          säurecyclohexylamid    (Schmelzpunkt 1810 C) kristallin  ausfällt. Die Mutterlauge davon wird wieder eingedampft  und der Rückstand zwischen 2n-Salzsäure und Äther ver  teilt. Aus der salzsauren Phase kristallisiert das     Hydro-          chlorid    von     6-Chlor-3-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-chin-          azolin    aus, welches durch Umkristallisieren aus     Alkohol-          Äther    gereinigt wird. Schmelzpunkt: 180  C.  



  Auf die gleiche Art und Weise lassen sich folgende  Verbindungen herstellen:       6,8-Dibrom-3-(trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetra-          hydro-chinazolin     Smp. des Hydrochlorids: 214 - 216  C (Zers.)       6,8-Dibrom-3-(trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetra-          hydro-chinazolin     Smp. des Hydrochlorids: 219 - 2210 C (Zers.)       6,8-Dibrom-3-(cis-m-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4-tetra-          hydro-chinazolin     Smp. des Hydrochlorids: 223,5 - 225  C (Zers.)       6,8-Dibrom-3-(trans-m-hydroxy-cyclohexyl)-1,2,3,4)-te-          trahydro-chinazolin     Smp. des Hydrochlorids:

   214 - 216  C (Zers.)  6-Chlor-3-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  Smp. des Oxalats: 188 - 189  C  3-Benzyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  Smp. des Oxalats: 180  C  3-Äthyl-7-chlor=2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  Smp. des Hydrochlorids: 173 - 176  C       6,8-Dibrom-3-@-methoxypropyl-1,2,3,4-tetrahydro-          -chinazolin     Smp. des Hydrobromids: 169 - 173  C       6,8-Dibrom-3-3-hydroxyäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-chin-          azolin     Smp. des Hydrobromids: 175 -180  C (Zers.)       3-3-N,N-Diäthylaminoäthyl-6,8-dibrom-1,2,3,4-tetrahy-          dro-chinazolin       Smp. des Dihydrochlorids:

   217 - 219,5  C (Zers.)  6,8-Dibrom-3-@&alpha;picolyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  Smp. des Hydrochlorids: 189 - 192  C (Zers.)  7-Chlor-2-methyl-2-n-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  Smp. des Hydrochlorids: 179 - 189  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer halogensubstituierter Tetrahydrochinazoline der Formel 1 EMI0002.0028 worin Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasser stoff- oder ein Chlor- oder Bromatom, R einen gerad- kettigen oder verzweigten niederen Alkyl-, einen Hy- droxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cyclo- alkyl-, Hydroxy-cycloalkyl-, Pyridylalkyl- oder Aralkyl- rest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten,

   sowie deren physiologisch Säureadditionssalzen mit anorganischen oder orga nischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der II ' EMI0002.0042 mit Metallhydriden reduziert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der For mel I durch Behandeln mit anorganischen oder organi schen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säure additionssalze überführt.