CH537946A - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der   7-Aminocephalosporansäure    (ACA) der Formel I
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 worin   R1    einen unsubstituierten oder niederalkalysubstituierten Amino-pyridiniumrest bedeutet une R2 Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxy- oder Thiocarbamoylmercaptogruppe ist. Pyridinrest enthält die Aminogruppe in ortho- oder vorzugsweise in para- oder meta-Stellung. Er kann als niedere Alkylgruppen z. B. Methyl- oder   Äthylreste    aufweisen.



   Eine veresterte Hydroxylgruppe R2, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein   k6nnen,    leitet sich von einer Car   bonsäure    ab und ist beispielsweise eine gegebenenfalls z. B.



  durch Halogenatome, besonders Chlor, substituierte Niederalkanoyloxygruppe wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy-Chloracetoxy, insbesondere Acetoxy, oder eine gegebenenfalls z. B. durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder   dicyclische    Arylcarbonyloxyoder -thiocarbonyloxy-, Arylcarbonylmercapto- oder thiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe.



   R2 kann auch eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyloxygruppe, z. B. eine Gruppe der Formel    -O-CO-NH-R3    sein, worin R3 für Wasserstoff steht oder ein aliphatischer,    @romatischer,   araliphatischer oder herteroxyclischer Rest, besonders ein unsubstituierter oder substituierter, vorzugsweise durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-,   Athyl-,    vor allem aber der   ss-Chlor-      äthylrest,    ist.



   R2 kann weiter eine Thiocarbamoylmercaptogruppe der Formel
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 sein worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R4 für Wasserstoff oder R3 steht.



   Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf. Sie sind sowohl   gegeniiber    grampositiven wie vor allem auch   gegeniiber    gramnegativen Bakterien wirksam, z. B. gegen Staphylococcus aureus penicillin-resistent, Escherichia coli,   Klebsielle    pneumoniae und Salmonella typhosa, wie sich auch im Tierversuch, z. B. an   Mäusen,    zeigt.



  an diesen sind bei subcutaner Anwendung, je nach Art der bakteriellen Infektion, 1-1000 mg/kg chemotherapeutisch wirksam. Die Verbindungen können daher zur   Bekimpfung    von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen hervorgerufen werden, verwendet werden, ferner als   Futterzusätze,    zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel. Besonders wertvoll sind Verbindungen, in denen der Aminopyridiniumrest der para-Aminopyridiniumrest und R2 die Acetoxygruppe oder die Methyl-, Athyl- oder ss-Chlor äthylcarbamoyloxygruppe ist.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So werden sie erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel II
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 worin R2 die angegebene Bedeutung hat, durch die Gruppe
R1-CH2-COworin R1 die angegebene Bedeutung hat, acyliert. Wenn erwünscht, können erhaltene Verbindungen, in denen R2 für die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe R2 oder in Verbindungen, welche statt der Acetoxygruppe eine gegebenenfalls N-substituierte Thiocarbamoylmercaptogruppe enthalten, und Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe R2 in Verbindungen, welche eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe enthalten (in der gegebenenfalls Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein   k6nnen)    oder in eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe,

   in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein   kdnnen,      iibergefiihrt    werden.



   Die Acylierung von Verbindung II wird in an sich bekannter, insbesondere in für die Acylierung von schwach basischen Aminogruppen durch Aminosäuren bekannter Weise durchgeführt, z. B. indem man die Verbindung II mit einem Säureadditionssalz, insbesondere dem Salz einer Halogenwasserstoffsäure wie oben erwähnt, z. B. Chlorwasserstoffsäure, des Säurehalogenids wie -fluorids, -bromids, -jodids, in erster Linie -chlorids, einer Säure der Formel    RrCH2COOH     umsetzt. Weiter kann die Acylierung durch Behandeln der Verbindung II mit einem N-Carboxyanhydrid (Leuch'ssches Anhydrid) einer Säure der Formel
R1-CH2-COOH erfolgen.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel II, worin R2 eine andere Estergruppe als die Acetoxygruppe ist, werden vorteilhaft nach dem im französischen Patent 1 588 507 beschriebenen Verfahren hergestellt.



   Die Überführung der Verbindung der Formel I, worin R2 für die Acetoxygruppe oder für eine freie Hydroxylgruppe steht, in Verbindungen, worin R2 für eine andere Gruppe oder für Wasserstoff steht, erfolgt nach bekannten Methoden So kann man eine Verbindung der Formel I, worin R2 für die Acetoxygruppe steht, durch Reduktion in eine Verbindung, die statt der Acetoxygruppe ein Wasserstoffatom enthält,   überführen.    Die Umwandlung einer Acetoxygruppe R2 in eine Hydroxylgruppe erfolgt durch Behandlung mit desacetylierenden Mitteln, z. B. durch enzymatische Desacetylierung mit Citrus-Acetylesterase oder mit Acetylesterase aus Mikroorganismen wie Bacillus subtilis.

  Durch Umsetzung mit einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz eines N-substituierten   Dithiokohlensäureamids    kann man die Acetoxygruppe in eine N-substituierte Thiocarbamoylmercaptogruppe   überführen.   



  Eine freie Hydroxylgruppe R2 wird durch Umsetzung mit einem   Isocyansäureester    in eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe   übergeführt.    Die Veresterung einer freien Hydroxylgruppe R2 mit einer anderen Carbonsäure als   Essigsäure    erfolgt z. B. nach dem im oben genannten   französischen    Patent angegebenen Verfahren.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen   Ausführungsformen    des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den   Reaktionsbedingun-    gen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.



   Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.



   Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel beschrieben.



  Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   In der   Dünnschichtchromatographie    auf Silicagelplatten werden die folgenden Systeme verwendet: System 52A = n-Butanol-Eisessig-Wasser (67:10:23) System 101 = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser  (38:24:8:30) System 101D = n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser  (34:24:12:30) System 110 = Essigester-n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser  (42:21:21:6:

  :10)
Beispiel
Man stellt ein gemischtes Anhydrid aus p-Aminopyridini   umessigsäure    und Trichloressigsäure her, indem man eine Mischung von 0,2 ml Trichloracetylchlorid und 0,5 ml absolutem Dimethylformamid unter Rühren und leichtem Kühlen auf 240 ml p-Aminopyridiniumessigsäure tropft und die gelbe Lösung noch 15 Minuten bei 200   rührt.    Zu dieser Lösung gibt man innerhalb von 15 Minuten tropfenweise unter leichter Kühlung und unter Rühren eine auf 0  abgekühlte Lösung von 365 mg 7-Aminocephalosporansäure und 0,23 ml   Triäthyl-    amin in 2 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird noch 1 Stunde bei 200   gerührt.    Dann   fügt    man 0,05 ml   Triäthylamin    zu und rührt weiter während einer Stunde.

  Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum und dann im Hochvakuum eingedampft. Den   Rückstand    nimmt man in 2 ml Methanol auf, filtriert den Niederschlag ab und versetzt das Filtrat unter Rühren mit 50 ml Essigester. Man rührt eine Stunde bei 0  und nutscht dann den Niederschlag ab. Er wird weiter gereinigt, indem man ihn in 3 ml Methanol suspendiert, mit   2-n.    Salzsäure auf pH 2 ansäuert, mit Aktivkohle behandelt und dann mit   Triäthalamin    auf pH 4 einstellt. Die Lösung wird hierauf langsam und unter Rühren in das   10-fache    Volumen Essigester, der mit Impfkristallen versehen ist, einfliessen gelassen. Dabei scheidet sich die 7-(p-Aminopyridinium)acetylamino-cephalosporansäure in kristallisierter Form ab.



  Im Ultraviolett-Spektrum (in Wasser) ist   fmaX    = 271   m  (#    = 30 900).



  Auf Silicagel   dünnschichtchromatographiert    werden nach Anfärben mit Joddampf folgende Rf-Werte erhalten: Rf52 = 0,08 (für Bromacetyl-7-ACA ist   Rfs2A    = 0,39); Rf101 = 0,37 (für Cephaloridin ist Rf101 =0,39);   Rf,("D    = 0,44 für Cephaloridin ist   RflolD    = 0,44).



   Die p-Aminopyridiniumessigsäure kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 5,9 g Bromessigsäure und 5,5 g N,N-Di-isopropyläthylamin in 8 ml absolutem Methanol wird unter Rühren in eine filtrierte Lösung von 4,0 g Aminopyridin in 10 ml absolutem Methanol eingetropft. Wenige Minuten nach beendeter Zugabe beginnt die   p-Aminopyridiniumessig-    säure auszukristallisieren. Man filtriert, wäscht mit kaltem Methanol und erhält die Säure nahezu quantitativ in praktisch reiner Form. F.   303O      (Zers.)   
In gleicher Weise kann die 7-[(meta-Aminopyridinium)- acetylamino]-cephalosporansäure hergestellt werden.

 

  Im UV-Spektrum (in Wasser) sind   #max    = 256 nm   (#    = 15 500) und   #max    = 328 nm   (#    = 3450). Die optische Dre   hung,[α]20D    =   #    150    #    1  (c = 0,79 in Wasser).



   Im   Dünnschichtchromatogramm    auf Silicagel (mit Jodspray) erhält man folgende Rf-Werte:   Rfs2A    = 0,07 (für Bromacetyl-7-ACA ist   Rfs2A    = 0,39); Rflol = 0,35 (für Cephaloridin ist   Rflol    = 0,39);   RflolD    = 0,43 (für Cephaloridin ist   Rfloo    = 0,44). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH I

   Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansiure der Formel I EMI3.1 worin Rl einen unsubstituierten oder niederalkylsubstituierten Aminopyridiniumrest bedeutet, und R2 Wasserstoff oder eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe oder Thiocarbamoylmercaptogruppe, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 worin R2 die angegebene Bedeutung hat, durch die Gruppe Rl-CH2-CO-, worin R1 die angegebene Bedeutung hat, acy liert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rl der para-Aminopyridiniumrest ist und R2 die angegebene Bedeutung hat.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rl der meta-Aminopyridiniumrest ist und R2 die angegebene Bedeutung hat.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rl die angegebene Bedeutung hat und R2 fir die Acetoxy gruppe steht.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin Rl der para-Aminopyridiniumrest ist und R2 fir die Acetoxy gruppe steht.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene Verbindungen, in denen R2 fdr die Acetoxygruppe steht, in Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe R2 iiberfiihrt.

   6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unter ansprtiche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 fir eine Niederalkylcarbamoyloxygruppe steht.

   7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unter anspriiche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 die angegebene Bedeutung hat und R2 eine Carbamoyloxygruppe der Formel -O-C O-NH-R3 ist, worin R3 ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylrest ist.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung dernach dem Verfahren von Patentanspruch I hergestellten Verbindungen, worin R2 fir eine freie Hydroxylgruppe steht, zur Herstellung von Verbindungen, in denen R2 eine N-substituierte Carbamoyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydroxylverbindung mit einem entsprechenden Isocyansiureester umsetzt.