CH538478A - Cpds. of general formulae I and II, and intermediates of general formula III where A = H or one or more of the following:- halogen, lower alkyl, -CF - Google Patents

Cpds. of general formulae I and II, and intermediates of general formula III where A = H or one or more of the following:- halogen, lower alkyl, -CF

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CH538478A
CH538478A CH1317067A CH1317067A CH538478A CH 538478 A CH538478 A CH 538478A CH 1317067 A CH1317067 A CH 1317067A CH 1317067 A CH1317067 A CH 1317067A CH 538478 A CH538478 A CH 538478A
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aza
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cpds
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J Villani Frank
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Abstract

Cpds. of general formulae I and II, and intermediates of general formula III - where - A = H or one or more of the following:- halogen, lower alkyl, -CF3, OH, Oalkyl, O-lower acyl, in any positions but pref. 7 and 8. - B = a pyridine nucleus residue - U = a monovalent residue contng. an amino group at least 2C atoms distant from the tricyclic nucleus e.g. 3- or 4-piperidyl, or -X-NR'R2 - V = a divalent residue contng. an amino group at least 2C atoms distant from the tricyclic nucleus, e.g. 3- or 4-piperidylidene, or =Y-NR'R2 - W = H or OH - R' and R2 independently = H or lower alkyl, or together with the N atom, C atoms and not more than one other N or O, form a 5 or 6 membered hetero cyclic ring. - X and Y = (2-9C) hydrocarbon residues - Antihistamines, antiseratonins, antianaphylactics. Dose 0.1-15 mg./kg./day. - I and II-4 aza cpds. and II (V=piperidylidene) are partic. active antihistamines. - II (V= =CH.CH2CH2NMe2) are C.N.S. active cpds. I and II-3 aza cpds. are antihypertensives.

Description

  

  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von Verbindungen der allgemeinen Formel IIA  
EMI0001.0000     
    in der die punktierte Linie eine fakultative Doppelbin  dung, A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere  der substituenten Halogen, niedriges Alkyl,     Trifluoro-          methyl,    Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellun  gen 6, 7, 8 und/oder 9 und B eine Atomgruppierung,  die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen  sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, bedeuten, da  durch gekennzeichnet, dass eine Styryl- oder     Phenyl-          äthylpyridincarbonsäure    der allgemeinen Formel VIII,  
EMI0001.0005     
    in der die punktierte Linie, A und B oben genannte Be  deutung haben,

   oder ein funktionelles Derivat davon  einer intramolekularen Cyclisierung unterworfen wird.  



  Die Erfindung betrifft auch die- Verwendung der so  erhaltenen Verbindungen der Formel IIA zur Herstellung  von Aza-dibenzo [a,d] cycloheptenen der allgemeinen  Formel  
EMI0001.0006     
         i     worin die punktierte Linie, B und A die oben angegebene  Bedeutung haben dadurch gekennzeichnet, dass die     Ke-          togruppe    zu CH2 reduziert wird.  



  Die Formeln IIA, und IIB umfassen die entsprechen  den 1-aza-, 2-aza-, 3-aza- und 4-aza-Analogen, die alle  unter die gegebene Definition von B fallen.  



  Die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur  basiert im wesentlichen auf der durch die  Chemical  Abstracts  für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für  die Bezifferung der Stellungen im dem tricyalischen Sy  stem dient die folgende Formel für 4-aza-10, 11-Dihydro-    -5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on, eine der bevorzugten       erfindungsgemässen    Verbindungen, als Beispiel:  
EMI0001.0011     
    Zur einfacheren Identifizierung werden im folgenden  diejenigen der     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbindun  gen, die eine 5ständige Ketogruppe enthalten, mitunter  als  Verbindungen der Formel IIA  die     5-unsubstituier-          ten    dagegen als  Verbindungen der Formel IIB  bezeich  net.  



  In einer bevorzugten Ausführungsform werden die  Verbindungen der Formel IIA durch eine     Friedel-Crafts-          Cyclisierung    einer ortho-Styryl- oder     ortho-Phenyläthyl-          pyridincarbonsäure    (VIII) entsprechend dem folgenden  Reaktionsschema:  
EMI0001.0019     
    hergestellt.  In dem voranstehenden Schema haben A, B und die  punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben beschrie  ben. Die Cyclisierung der orthosubstituierten     Pyridincar-          bonsäure    (VIII) wird vorzugsweise durch Erhitzen mit  Polyphosphorsäure in einem Temperaturbereich von un    gefähr 100 bis 160 C ausgeführt, wodurch das Keton IIA  gebildet wird.

   Die Wahl der Pyridincarbonsäure bestimmt,  welches besondere Isomer gebildet wird. Wenn man z.B.  von einer Verbindung VIIIA, wie 3-Styrylpicolinsäure  oder 3-Phenyläthyl-picolinsäure, ausgeht, dann wird ein       4-aza-Keton        (IIAd)    gewonnen:

    
EMI0001.0024     
    
EMI0002.0000     
    Schwe  felkohlenstoff,  In ähnlicher Weise werden, wenn man von     4-Styryl-          oder    4-Phenyläthylnikotinsäuren (VIIIB) ausgeht, die  entsprechenden 3-aza-Ketone (IIAc) gewonnen; aus     3-          -Styryl-oder    3-Phenyl-äthylisonikotinsäuren (VIIIC) wer  den die 2-aza-Ketone (IIAB) erhalten; und aus     2-Styryl-          oder    2-Phenyläthylenikatinsäuren (VIIID) werden     1-aza-          -Ketone    (IIAa) erhalten.  



  Die oben gezeigte Cyclisierung erfolgt an freien     Py-          ridincarbonsäuren    (VIII). Andere und gleichwertige Me  thoden sind für den Fachmann naheliegend. So kann die  Säure durch eines ihrer funktionellen Derivate     ersetzt     werden, wie einen entsprechenden Ester, ein Amid, Nitril  oder ein isomeres Lacton; oder die Carbonsäure kann  zuerst, z.B. mit Hilfe eines Chlorierungsmittels wie     Thio-          nylchlorid,    Phosphortrichlorid oder Oxalylchlorid, in ein  Säurehalid, z.B.-chlorid, umgewandelt werden, das dann  durch Behandlung mit einem     Friedel-Crafts-          wie    Aluminiumchlorid, zur entsprechenden Verbindung    gemäss Formel IIA cyclisiert wird.

   Die Cyclisierung wird  im allgemeinen entsprechend den Standardmethoden der  Friedel-Crafts-Reaktion ausgeführt, nämlich indem man  die Mischung in einem inerten Lösungsmittel, wie  Petroläther, Benzol *) und dergleichen, er  hitzt und das cyclisierte Produkt daraus isoliert. Andere  Derivate der Pyridincarbonsäuren (VIII), wie gewisse  Lactone, die weiter unten durch Beispiele erläutert sind,  können in gleicher Weise als Ausgangsverbindungen für  die Cyclisierung zu den Zwischenprodukten IIA verwen  det werden.  



  Die als Ausgangsverbindungen verwendeten     Phenyl-          äthylpyridincarbonsäuren    der allgemeinen Formel VIII  können nach bekannten Methoden, wie z.B. durch ka  talytische Hydrierung, aus den entsprechenden     Styryl-          pyridincarbonsäuren    erhalten werden oder durch unab  hängige Synthesen, wie weiter unten auseinandergesetzt  wird. Wie gezeigt wird, werden in gewissen Fällen die  10,11-ungesättigten cyclischen Ketone (IIA) vorzugsweise  aus den 10,11-Dihydroanalogen durch Dehydrierung mit  Selendioxyd odder andere Methoden, die zum gleichen  Ergebnis führen, wie z.B.

   Behandlung mit     N-Bromsuccin-          imid    oder Bromierung im Sonnenlicht, gefolgt von     De-          hydrohalogenierung    mittels Triäthylamin, alkoholischem  Kaliumhydroxyd oder anderen bekannten     Dehydrohalo-          genierungsmitteln,    hergestellt.  



  Im besonderen werden die 1-aza-Ketone (IIAa) vor  zugsweise nach einer der Varianten des folgenden Reak  tionsschemas hergestellt.    *) Benzol kann, genau genommen, in einer     Friedel-Crafts-Re-          aktion        nicht    als     ainertr    bezeichnet werden;     praktisch        kann     es jedoch in dem vorliegenden Fall als     inert    betrachtet wer  den.    
EMI0003.0000     
  
       In dem voranstehenden Schema wird die Reaktion  zwischen X und einem 2-Methyl-nikotinsäureester (IX),  wie 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, in siedendem Es  sigsäureanhydrid unter     Rückfluss    ausgeführt und ergibt  ein Lacton (XI).

   Dieses kann durch Erhitzen mit Poly  phosphorsäure direkt in das entsprechende cyclische Ke  ton (IIAaα) umgewandelt werden. Es kann aber auch  indirekt über eine 2-Styryl-nikotinsäure VIIIDa in das  cyclische Keton (IIaα) überführt werden, wie oben ge  zeigt. Reduktion des Lactons (XI) mit Phosphor und  Jod in Wasser (oder mit 57%iger Jodwasserstoffsäure  und Phosphor) oder Reduktion der 2-Styryl-nikotinsäu-    re (VIIIDa) ergibt die entsprechende     2-Phenyläthyl-ni-          kotinsäure    (VIIIDb). Diese wird bei Erhitzen mit Poly  phosphorsäure in das 10,11-Dihydroanaloge (IIAass) von  IIAaα umgewandelt.  



  In der voranstehenden Reaktion ist die chemische  Umwandlung von     IX    in XI für A gleich H seit langem  bekannt, sie ist aber hier angeführt, um eine Basis für  die Herstellung solcher cyclischen Ketone (HAaα) und  ihrer 10,11-Dihydroanalogen (IIAass) zu bilden, bei de  nen A nicht Wasserstoff ist.  



  Die 2-aza-Ketone (IIAb) werden vorzugsweise nach  dem folgenden     Reaktionsschema    hergestellt:  
EMI0004.0005     
  
     In dieser Reaktionsfolge wird ein     4-Methyl-nikotin-          säureester    (XII), wie z.B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylester,  mit einem Phenylacetonitril (XIII), vorzugsweise in Ge  genwart eines basischen Katalysators, wie eines     Alkali-          metallalkoxyds,    z.B. Natriumäthoxy in Äthanol, konden  siert unter Bildung des entsprechenden Ketonitrils (XIV);  es können auch andere Kondensationsmittel, wie     Na-          triumamid    oder Natriumhydroxyd in Benzol oder Toluol  als Lösungsmittel, verwendet werden.

   Umwandlung in  das Keton XV, wird durch Erhitzen von XIV mit einer  starken Mineralsäure,     vorzugsweise    konzentrierte Brom  wasserstoffsäure, erreicht.     (Wahlweise    kann diese Stufe  durch Erhitzen von XIV mit konzentrierter Schwefelsäu  re durchgeführt werden, wobei das entsprechende Säure  amid     entsteht,    welches     hydrolysiert    und     decarboxyliert     werden kann, indem zu der Reaktionsmischung Wasser      hinzugefügt und das Erhitzen fortgesetzt wird). Reduk  tion des Ketons (XV) erfolgt vorzugsweise durch die  wohlbekannte Wolff-Kishner-Reaktion, wobei XV mit  Hydrazinhydrat in einem hochsiedenden polaren Lösungs  mittel, wie Trimethylenglykol in Gegenwart von Alkali,  z.B.

   Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd, erhitzt wird.  Anstelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann die Re  duktion mit Wasserstoff in Gegenwart von     Kupferchro-          mit    in Dioxan bei 160 C unter ungefähr 100 Atmosphä  ren Druck erfolgen. Diese Reduktion ergibt ein     3-Phe-          nyläthyl-4-methylpyridin,    XVI. Diese Verbindung kann  durch Oxydation, z.B. mit Selendioxyd in Pyridin, in die  entsprechende 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure (VIIICb)  umgewandelt werden, welche bei Erhitzen mit Poly  phosphorsäure zum entsprechenden Keton IIAbss     cycli-          siert.     



  Selbstverständlich ergibt ein para-substituiertes     Phe-          nylacetonitril    (XIII) schlussendlich ein cyclisches Keton  (IIAbB), das besagten Substituenten in 7-Stellung enthält.    Aus einem meta-substituierten Phenylacetontril (XIII)  wird eine Mischung von Ketonen (IIAbp) erhalten, von  denen das eine den Substituenten in 6-Stellung und das  andere in 8-Stellung enthält. Diese Ketone können ent  weder in dieser Endstufe getrennt werden, oder die in  einem     beliebig=    Stadium der Reaktionsfolge vorliegen  den isomeren Zwischenprodukte können nach Standard  methoden, wie fraktionierte Destillation, fraktionierte  Kristallisation oder Säulenchromatographie, getrennt wer  den.

      Das 10,11-Dehydroanaloge (IIAbα) von IIAbss wird  vorzugsweise aus diesem durch Dehydrierung, z.B. mit  tels Selendioxyd in Pyridin oder durch Behandlung von  IIAbB mit N-Bromsuccinimid und Dehydrobromierung  des gebildeten Zwischenproduktes hergestellt.  



  Um die 3-aza-Ketone (IIAc) herzustellen, wird vor  zugsweise die folgende     Reaktionsfolge    angewendet:  
EMI0005.0010     
  
     Dabei wird ein 4-Methyl-nikotinsäureester (XII), wie  z.B. 4-Methyl-nikotinsäureäthylester, dieselbe Ausgangs  verbindung, die in dem obigen bevorzugten Verfahren  zur Herstellung von Verbindungen der 2-aza Reihe ver  wendet wird; mit X in siedendem Essigsäureanhydrid  unter Rückfluss zu einem 4-Styrylnikotinsäureester,  (VIIIBa') umgesetzt. Dessen Reduktion, vorzugsweise  katalytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Pal  ladium, und anschliessende Hydrolyse der Estergruppe  ergeben eine 4-Phenyläthyl-nikotinsäure (VIIIBb), wel  che durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure zu dem ent  sprechenden 3-aza-Keton (IIAcp) cyclisiert wird.

   Die     l0,-          11-Dehydroanalogen    (IIAcα) von IIAcB werden entwe  der durch Dehydrierung des Ketons (IIAcss) selbst, wie  oben beschrieben, oder durch Hydrolyse von VIIIBa' zu  der entsprechenden freien     Carbonsäure        (VIIIBa)    und de  ren Erhitzen mit Polyphosphorsäure hergestellt. Wenn  die     Cyclisierung        bei    erhöhten Temperaturen im Bereich  von ungefähr 190 C durchgeführt wird, wird vorwiegend       IIAca    erhalten. Bei niedrigeren Temperaturen wird ein      Lacton, das 4-Aralkylisomere von XI, als Nebenprodukt  gebildet.

   Dieses Lacton seinerseits wird, wenn es mit  Polyphosphorsäure entsprechend dem für die 1-aza-Rei-    he beschriebenen Verfahren erhitzt wird, in das cyclische  Keton (IIAcα) übergeführt.  



  Um die 4-aza-Ketone (IIAd) herzustellen, wird vor  zugsweise die folgende Reaktionsfolge angewendet:  
EMI0006.0000     
  
     Dabei wird ein Nikotinsäureester (XVII), vorzugswei  se Nikotinsäureäthylester, analog dem für die entspre  chenden Homoverbindungen bei der Herstellung der     2-          -aza-Reihe    Beschriebenen in ein 3-Phenyläthylpyridin  (XX) umgewandelt. Die Kondensation von XVII mit  einem Phenylacetonitril (XIII) erfolgt vorzugsweise in      Äthanol bei Gegenwart von Natriumäthoxyd oder ande  ren Kondensationsmitteln, wie sie in der oben beschrie  benen Kondensation  XII -f- XIII -> XIV  angewendet  werden.

   Anstelle der Wolff-Kishner-Reduktion kann  auch die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart con  Kupferchromit in Dioxan bei ungefähr 160 C unter  einem Druck von etwa     100    Atmosphären vorgenom  men werden. Das Phenyläthylpyridin (XX) wird mittels  einer Peroxysäure, wie Wasserstoffperoxyd und Essig  säure, in sein N-Oxyd (XXI) übergeführt. Reaktion von  XXI mit Dimethylsulfat und anschliessend mit wässeri  ger Natriumcyanidlösung ergibt ein     2-Cyano-3-phenyl-          äthyl-pyridin    (XXII).

   Dieses kann durch Erhitzen mit  Polyphosphorsäure direkt zu dem entsprechenden     4-aza-          Keton    (IIadp) cyclisiert werden, oder es kann zuerst zu  der entsprechenden Carbonsäure (VIIIAb) hydrolysiert  werden und diese dann cyclisiert werden. Die     10,11-De-          hydroanalogen    (IIAdα) von IIAdp können durch dessen  direkte Dehydrierung z.B. mit Selendioxyd in Pyridin  oder nach einer der     in    den folgenden Beispielen beschrie  benen Methoden hergestellt werden.  



  Die N-Oxyde XXI sind für die Herstellung der     4-          -aza-Ketone    (IIAd) deswegen besonders wertvoll, weil  sie auch noch anderen Umwandlungen     unterworfen    wer  den können, die schliesslich ebenfalls zu solchen Ketonen  (IIAd) führen. Im besonderen ergibt die Reaktion eines  N-Oxyds (XXI) mit Essigsäureanhydrid das entspre  chende 2-Acetoxy-3-phenyläthyl-pyridin, welches mit  wässriger Mineralsäure, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure,  zu seinem Analogen mit einer freien Hydroxylgruppe in  2-Stellung hydrolysiert werden kann.

   Dessen Hydroxyl  gruppe kann (mit Phosphoroxybromid) durch Brom er  setzt und das so gebildete 2-Brom-3-phenyläthyl-pyridin  durch Umsetzung mit Butyllithium und dann mit Koh  lendioxyd in eine Carbonsäure (VIIIAb) übergeführt  werden, welche zu IIAdp cyclisiert werden kann.  



  Es ist für den Fachmann     offensichtlich,    dass es zahl  lose Variationen der voranstehenden Reaktionen gibt,  welche alle Phenyläthyl- und     Styrylpyrimidincarbonsäu-          ren    ergeben und als den beschriebenen Reaktionen che  misch äquivalent betrachtet werden. So kann z.B. das  Reaktionsschema zur Herstellung der 2-aza-Ketone  (IIAb) für die Gewinnung eines 4-aza-Ketons (IIAd)     an-          gepasst    werden, indem einfach ein 2     Methyl-nikotinsäure-          ester,    wie z.B. 2-Methyl-nikotinsäureäthylester, als Aus  gangsstoff     verwendet    wird.

   Die enge Analogie zwischen  den Methoden zur Herstellung der 1-aza-Ketone (IIAa)  und der 3-aza-Ketone (IIAc) ist ebenfalls klar ersichtlich.  



  Die Herstellung der aza-Dibenzocycloheptene (IIB)       kann    nach beliebigen bekannten Methoden für die Um  wandlung einer Ketogruppe in eine Methylengruppe er  folgen. Die Wolff-Kishner-Reduktion, nach der ein Ke  ton (IIA) mit Hydrazin und einem Alkali, wie     Kalium-          hydrokyd.    behandelt wird, ist die bevorzugte Methode.  Andererseits kann die Ketogruppe von IU zuerst zur  Hydroxylgruppe reduziert und das so erhaltene Carbinol  zu der entsprechenden Verbindung IIB weiter reduziert  werden. Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge kann z.B.

    durch Umsetzung des Ketons (IIA) mit     Lithiumalumi-          niumhydrid,    mit Zinkstaub in Ammoniak oder durch ka  talytische Reduktion an Platinoxyd oder Raney-Nickel  ausgeführt werden. Die so erhaltenen Carbinole können  dann durch Chlorierung mit Thionylchlorid und Ersatz  des Chloratoms durch Wasserstoff (z.B. durch     Rückflies-          senlassen    des chlorierten Zwischenproduktes in Gegen  wart von Zinkstaub, Kaliumjodid und Essigsäure) in die  Methylenverbindungen (IIB) umgewandelt werden; oder    die Carbinole können direkt, zum Beispiel mit Jod und  Phosphor in Eisessig     reduziert    werden. Andere Methoden  können natürlich ebenfalls angewendet werden.

   In den  Fällen, in denen das     aza-Dibenzocyclohepten-5-on-Zwi-          schenprodukt    (IIA) Halogen oder Trifluormethyl als  Substituenten im Benzolring enthält, ist es besonders vor  zuziehen, die Wolff-Kishner Reduktionsmethode anzu  wenden.

      <I>Beispiel 1</I>    1-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  und 1 aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on    A.     2-(ss-Hydroxy-p-phenyl)-äthyl-nikotinsäurelacton-Hy-          drochlorid     Eine Mischung von 65 g     2-Methyhnikotinsäureäthyl-          ester.    57 g Benzoldehyd und 37 ml Essigsäureanhydrid  wird unter Rühren 20     Stunden    lang unter     Rückfluss    zum  Sieden erhitzt; dann wird abgekühlt und die Mischung       in    2,0 n Salzsäure gegossen.

   Nach     Kristallisation    wird der  Feststoff abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, und  man erhält 13,5 g     2-(ss-Hydroxy-B-phenyl)-äthyl-nikotin-          säurelacton-hydrochlorid,    Fp. = 183-185 C.    B. 2-Styrylnikotinsäure:  60 g roter Phosphor und 20 g Jod werden zu 1,5 Li  ter Eisessig gegeben, und zu der so erhaltenen Mischung  werden portionsweise 176 g     2-(ss-Hydroxy-ss-phenyl)-äthyl-          -nikotinsäurelacton-Hydrochlorid    gegeben. Es wird 20  Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt, dann wird die  heisse Lösung durch eine Glassinternutsche filtriert. Das  Filtrat wird in Wasser gegossen und nachdem der Nie  derschlag einige Zeit zur Bildung und Koagulation hatte,  wird er abfiltriert.

   Der abfiltrierte Niederschlag wird in 2  Liter warmer verdünnter, wässriger Ammoniaklösung     (10-          15%ig)    aufgelöst; es wird erneut filtriert und das Filtrat  mit Essigsäure neutralisiert. Es wird abgekühlt und die  ausgefallene 2-Styrylnikotinsäure abfiltriert und aus     Ätha-          nol    umkristallisiert;  Fp. = 219-221 C; Ausbeute: 130 g.  C. 2-Phenyläthyl-nikotinsäure:  (1) In einer Schüttelhydrierapparatur ('Darr) werden  22 g 2-Styrylnikotinsäure, 200 ml Äthanol und 20 ml  25%ige wässrige Natriumhydroxydlösung gemischt.

   Die       Mischung    wird bei einem Wasserstoffdruck von unge  fähr 3,6 Atmosphären unter     Verwendung    eines     frisch    be  reiteten Raney-Nickel-Katalysators hydriert. Wenn die  theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist (1 Mol  pro Mol Säure), d.h. gewöhnlich nach ungefähr 30 bis 60  Minuten, wird filtriert und das Filtrat durch     Erhitzen     auf einem Dampfbad eingeengt. Der Rückstand wird in  Wasser aufgelöst, mit Essigsäure     angesäuert    und die rohe  Phenyläthyl-nikotinsäure abfiltriert. Nach Umkristallisa  tion aus     Benzol/Hexan    ist der     Schmelzpunkt        Fp.    _  162-163<B>0</B>C.  



  (2) Wahlweise kann die     2-Phenyläthyl-nikotinsäure     wie folgt hergestellt werden:     100    g des     Lactons    aus Teil  A dieses Beispiels werden mit einem Liter     57%iger        Jod-          wasserstoffsäure        erhitzt.    während, über einen Zeitraum  von zwei Stunden verteilt, 60 g roter Phosphor zugegeben  werden. Die Mischung wird 18 Stunden lang unter Rück  fluss gekocht und noch heiss filtriert.

   Der grösste Teil  der überschüssigen     Jodwasserstoffsäure    wird durch Kon  zentrierung entfernt, und die zurückbleibende Lösung  wird mit     wässrigem    Ammoniak     neutralisiert,    wobei     2-          Phenyläthylnikotinsäure    ausfällt.      D.     1-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-          -on     50 g 2-Phenyläthyl-nikotinsäure werden mit 500 g  Polyphosphorsäure gemischt, und fünf bis     sechs    Stunden  lang unter Rühren auf 160-165 C erhitzt.

   Dann     wird    ab  gekühlt und die Mischung in Eiswasser gegossen und mit       wässrigem    Ammoniak neutralisiert. Es wird mit Äther  extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit l0%iger Na  triumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Phase  wird getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der  aus Hexan kristallisiert wird, um das gewünschte Keton,  Fp. = 62-64 C, zu ergeben.  



  E. 1-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  (1) 20 g des Ketons von Teil D dieses Beispiels werden  in 150 ml Essigsäure gelöst, .und es werden 40 ml 30%iges  Wasserstoffperoxyd hinzugegeben. Es wird in einem Was  serbad, das auf 65-70 C gehalten wird, 24 Stunden lang  erhitzt, dann wird in Eiswasser gegossen. Man neutrali  siert mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung und lässt  kristallisieren. Es wird abfiltriert, aus verdünntem     Ätha-          nol    umkristallisiert und an der Luft getrocknet, man er  hält das N-Oxyd des Ketons von Teil D.  



  (2) Zu 100 ml Essigsäureanhydrid, die am     Rückfluss-          kühler    zum Sieden erhitzt werden, werden 15 g des     N-          Oxyds,    welches entsprechend dem voranstehenden Ab  satz hergestellt wurde, gegeben. Die     Mischung    wird 10  Stunden lang unter     Rückfluss    erhitzt, dann     in    Wasser  gegossen. Es wird mehrere Stunden stehen     gelassen    (um  einen etwaigen Überschuss an Anhydrid zu     hydrolysie-          ren),    dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die  Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Chlo  roformextrakt zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand  wird mit 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 100  ml Essigsäure behandelt, die Mischung wird dann 6 Stun  den lang unter Rückfluss erhitzt. Es wird im Vakuum  eingeengt. der Rückstand in Wasser aufgelöst und die  Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht.  Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der ätheri  sche Extrakt zu einem Rückstand     eingeengt.    welcher aus  Petroläther kristallisiert wird, um     1-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-          -cyclohepten-5-on,    Fp. = 95-96 C, zu ergeben.

      <I>Beispiel 2</I>    2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a-d]-cyclohepten-5-on  und 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  A.3-Phenyläthyl-isonikotinsäure, hergestellt über     &alpha;-(4-          -Methyl-nikotinoyl)-phenylacetonitril,        Benzyl-(4-me-          thyl-3-pyridyl)-keton    und     3-Phenyläthyl-4-methyl-          -pyridin:     Vorzugsweise wird die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure  wie folgt erhalten:

    (1) Zuerst wird 3-Phenyläthyl-4-methyl-pyridin, aus  gehend von 4-Methyl-nikotinsäureäthylester nach einem  Verfahren analog dem weiter unten in Teil A (1 bis 3) des  Betispiels 4 Beschriebenen über     &alpha;-(4-Methylnikotinoyl)-          -phenylacetonitril    und Benzyl-(4-methyl-3-pyridyl)-keton  hergestellt.  



  (2) Eine Mischung von 8,6 g des so erhaltenen     3-Phe-          nyläthyl-4-methyl-pyridins,    50 ml trockenem Pyridin .und  12 g gepulvertem Selendioxyd werden dann 3 Stunden  lang unter Rückfluss Bekocht, danach mit Chloroform  verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der  Rückstand ;n verdünntem wässrigem Ammoniak aufge  löst. und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Die zu  rückbleibende     wässrige    Phase wird dann     mit    Essigsäure    angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus     Iso-          propyläther    umkristallisiert, und man erhält 3,9 g des ge  wünschten Produktes, Fp. = 99-101 C.  



  B. Wahlweises Verfahren zur Herstellung von     3-Phenyl-          äthylisonikotinsäure     Wahlweise kann 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure durch  die nachstehende Folge von Reaktionsschritten erhalten  werden:  (1) Eine Lösung von 24,2 g     3-Styryl-4-nitro-pyridin-          -N-oxyd    in 250 ml Eisessig wird in einem     Parr-Hydrier-          apparat    in Gegenwart von 10 g eines 5%igen Palladium  -auf-Kohle-Katalysators bei 55-60 C und ungefähr 3,6  Atmosphären Druck hydriert. Die Reduktion erfordert  üblicherweise ungefähr 6 Stunden.

   Dann wird die Mi  schung filtriert, das Filtrat auf einem     Dampfbad    im Va  kuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml 20%iger  Salzsäure aufgelöst. Die saure Lösung wird zur Trockne  eingedampft, und das so erhaltene rohe     3-Phenyläthyl-4-          -amino-pyridiniumchlorid    wird direkt für das Verfahren  des folgenden Abschnitts 2 verwendet.  



  (2) a) Das Produkt des voranstehenden Abschnitts (1)  wird in 100 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure aufgelöst,  und die Lösung wird auf 0-5 C abgekühlt. Dann wird  langsam eine Lösung, die 6,9 g Natriumnitrit in 50 ml  Wasser enthält, zugegeben, wobei die Temperatur auf  0-5 C gehalten wird. Die so gebildete     Diazoniumsalzlö-          sung    wird eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Zwi  schenzeitlich wird eine Lösung von 0,3 Mol     Kupfer-I-cya-          nid    nach der in  Organic Synthesis  Vol. 1. p. 500, gege  benen     Vorschrift    hergestellt, langsam auf 0 C abgekühlt  und zu der obigen. gekühlten Diazoniumsalzlösung gege  ben. Dann lässt man auf Zimmertemperatur erwärmen  und rührt eine weitere Stunde lang.

   Danach wird unter  gründlicher Kühlung in einer Eis/Salz-Mischung die Lö  sung durch vorsichtige Zugabe einer 50%igen wässrigen  Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das so ge  bildete 3-Phenyläthyl-4-cyan-pyridin wird mit Chloroform  extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser ge  waschen, und das Chloroform wird abgedampft.  



  (b) Wahlweise kann die Diazoniumsalzlösung des vor  anstehenden Unterabschnittes (a) zuerst durch Erhitzen  mit     25%iger    wässriger Schwefelsäure unter Rückfluss in  das 3-Phenyläthyl-4-hydroxypyridin umgewandelt wer  den; dieses wird durch sechsstündiges Erhitzen auf     160-          165 C    mit der dreifachen Menge seines Gewichtes an  Phosphoroxybromid in einem mit Glas ausgekleideten  Autoklaven in sein 4-Bromanaloges umgewandelt, wel  ches isoliert wird. indem man die     Reaktionsmischung        in     Eiswasser giesst, mit Natriumcarbonat neutralisiert, mit  Chloroform extrahiert und den Extrakt durch Eindamp  fen vom Lösungsmittel befreit.

   Die so erhaltene     4-Brom-          verbindung    wird weiter umgewandelt, indem sie in der  vierfachen Menge ihres Gewichtes an wasserfreiem     Pyr-          idin    aufgelöst, mit einer äquivalenten Menge     Kupfer-I-          cyanid    versetzt, vorsichtig auf 110-115 C erhitzt wird,  bis die anfänglich exotherme Reaktion vorüber ist, .und  schliesslich im Vakuum bei einer Badtemperatur von 200  bis 220 C erhitzt wird, wobei das     3-Phenyläthyl-4-cyan-          -pyridin        abdestilliert,    so wie es sich bildet.  



  (c) Wegen eines weiteren wahlweisen Weges, um     3-          -Phenyläthyl-4-cyan-pyridin    zu erhalten, siehe weiter un  ten. am Ende des Unterabschnittes (a) in     Teil    A(5) des       Beispiels    4.  



  (3) Eine Lösung, die 20,8 g     3-Phenvläthyl-4-cyan-pyr-          id@n.    40     g        Kaliumhydroxyd.    60 ml Wasser und 150     ml     Äthanol enthält, wird unter Rühren 24 Stunden lang am      Rückflusskühler gekocht, bis die Entwicklung von Am  moniak aufhört. Die Hälfte des Volumens wird abge  dampft und der     Rückstand    in Wasser gegossen. Die ent  standene Lösung wird abgekühlt und     mit    Äther extra  hiert.

   Die     wässrige    Lösung wird     sorgfältig    mit Essigsäure  neutralisiert, um die 3-Phenyläthyl-isonikotinsäure zur  Kristallisation zu bringen, welche dann abfiltriert und aus  Äthanol     umkristallisiert    wird.  



  C. 2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten     5-          -o2:     (1) Vorzugsweise wird     2-aza-10,11-Dihydro-5H-di-          benzo=[a,d]-cyclohepten-5-on    durch Erhitzen von     3-Phe-          nyläthylisonikotinsäure    mit Polyphosphorsäure, in analo  ger Weise wie in Teil D des Beispiels 1 beschrieben, her  gestellt.  



  (2) Wahlweise werden zu 20,8 g     3-Phenyläthyl-isoni-          kotinsäure    50 ml gereinigtes Thionylchlorid gegeben. Die  Mischung wird auf einem Dampfbad eine halbe Stunde  lang erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im  Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 2 Litern  wasserfreiem Petroläther (Kp. 60-90 C) suspendiert. Un  ter heftigem Rühren werden langsam 26g wasserfreie  Aluminiumchloridkörnchen zugegeben. Die entstandene  Mischung wird 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur  gerührt und dann in eine Mischung von 2 kg Eis und 25  ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der  Petroläther wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige  Lösung wird auf 5-10 C abgekühlt und mit 50%iger  wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht.

   Das  Produkt     2-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohep-          ten-5-on,    wird mit Chloroform extrahiert, und das Chlo  roform wird entfernt. Der Rückstand wird nach Verrei  ben mit eiskaltem Petroläther aus einer Mischung von  Benzol/Hexan umkristallisiert.  



  D. 2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on:  (1) Vorzugsweise wird     2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclo-          hepten-5-on    durch Dehydrierung seines     10,11-Dihydro-          analogen    (erhältlich nach Teil C dieses Beispiels) in ana  loger Weise. wie weiter unten in Teil C, Absatz (1), des  Beispiels 4 beschrieben, hergestellt.  



  (2) Wahlweise kann die besagte Dehydrierung wie  folgt ausgeführt werden: Eine Lösung von 19,7 g     2-aza-          -10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on    in 150  ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wird langsam und  unter heftigem Rühren zu einer Suspension von<B>17,8</B> g  N-Bromsuccinimid in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff, die  0,1g Benzoylperoxyd enthält, gegeben. Nachdem die an  fängliche exotherme Reaktion beendet ist, wird weitere  3 Stunden lang unter Rühren am Rückflusskühler ge  kocht; das so gebildete Succinimid wird durch Filtration  abgetrennt und die Tetrachlorkohlenstofflösung zur  Trockne eingedampft. Es werden 300 ml Triäthylamin  zu dem Rückstand gegeben und auf einem Dampfbad 18  bis 20 Stunden lang erwärmt.

   Es wird filtriert, und das  Filtrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der in  Wasser gegossen wird. Die erhaltene Mischung wird mit  Chloroform extrahiert, das     2-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cy-          clohepten-5-on    aus dem Extrakt isoliert und durch Um  kristallisation aus verdünntem Alkohol     gereinigt.     



  <I>Beispiel 3</I>  3-aza     10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on-          und    3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  A. 4-Styryl-nikotinsäureäthylester:  Eine Mischung von 165 g     4-Methyl-nikotinsäure-          äthylester,    106 g Benzaldehyd und 1 Liter Essigsäurean-    hydrid wird vier Stunden lang unter Rühren am     Rück-          flusskühler    gekocht. Es wird auf Eis gegossen, filtriert  und aus     Benzol    zu dem gewünschten Ester     umkristalli-          siert.     



  B. 4-Phenyläthyl-nikotinsäure:  (1) Eine Mischung von 50 g des     Esters    von Teil A  dieses Beispiels, 50 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser  und 200 ml Äthanol wird 6 Stunden lang unter     Rück-          fluss    gekocht.

   Es wird     eingedampft,    um die Lösungs  mittel zu     entfernen    und der     Rückstand    wird     in    200 ml  Wasser aufgelöst:     Man.        neutralisiert        mit    Essigsäure, lässt       kristallisieren,        filtriert    ab und trocknet; dann werden  22 g der so erhaltenen 4-Styryl-nikotinsäure in analoger  Weise wie in Teil C des Beispiels 1 hydriert.  



  (2)     Wahlweise    werden 20,2 g des Esters von Teil A  dieses     Beispiels        in    200     ml    'Äthanol gelöst und in Gegen  wart von 5 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Kataly  sators bei Zimmertemperatur unter ungefähr 3,6 Atmo  sphären     Wasserstoffdruck    hydriert. Der so erhaltene     4-          P.henyläthyl-nikotinsäureäthylester    wird in     herkömmlicher     Weise verseift.

      C. 3-aka-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-    -on:  80 g 4-Phenyläthyl-nikotinsäure und 1 kg Polyphos  phorsäure werden     gemischt        und    nach einem Verfahren,  welches dem in     Teil    D des Beispiels 1 beschriebenen Ver  fahren analog ist, umgesetzt. Es wird aus Benzol/Petrol  äther umkristallisiert; Fp. = 66-67 C.  



  D. 3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on:  (1) 50 g 4-Styryl-nikotinsäure [die Verbindung die in  Absatz 1 des Teils B dieses Beispiels vor dem Hydrie  rungsschritt erwähnt ist] werden mit 1 kg Polyphosphor  säure     gemischt    und nach dem Verfahren des Teils D des  Beispiels 1 verarbeitet: Umkristallisation erfolgt aus     Ben-          zol/Hexan;    Fp. = 157-158 C.  



  (2) Wahlweise kann     3-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclo-          hepten-5-on    durch Dehydrierung der entsprechenden 10,  11-Dihydroverbindung (Produkt des Teils C dieses Bei  spiels) in einer Weise, die der     in        Absatz    2 des Teils D  des Beispiels 2 beschriebenen analog ist, erhalten wer  den.

      <I>Beispiel 4</I>  4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on  und 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on    A. 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin über     &alpha;-Nikotinoyl-phe-          nyl-acetonitril,    Benzyl-(3-pyridyl)-keton,     3-Phenyl-          äthyl-pyridin-N-oxyd:     (1) Zu einer unter     Rückfluss        siedenden    Lösung von  34 g     metallischem    Natrium in 500 ml     absolutem    Ätha  nol wird tropfenweise eine Mischung von 260 -g     Niko-          tinsäureäthylester    und 133 g Phenylacetonitril gegeben.

    Nach vier Stunden wird die Mischung auf Eis gegossen  und mit Äther     extrahiert.    Die wässrige Phase wird mit  Essigsäure     neutralisiert,    und man lässt das Produkt kri  stallisieren. Es     wird    filtriert, mit     Wasser        gewaschen    und  an der Luft getrocknet. Das so erhaltene     a-Nikotinoyl-          -phenylacetonitril        (Fp.    =     137-141"C)    wird ohne weitere       Reinigung    in der nächsten Stufe (2) verwendet.  



  (2) Das nach dem     Verfahren    des     voranstehenden    Ab  satzes (1) erhaltene     Nitril    wird 16 Stunden lang     mit    1,4  Liter konzentrierter     Bromwasserstoffsäure    unter     Rück-          fluss    gekocht. Die     Mischung    wird über Eis gegossen, und      man lässt kristallisieren. Das bromwasserstoffsaure Salz  wird abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit     Natrium-          carbonatlösung    neutralisiert.

   Man     lässt        kristallisieren,    fil  triert und trocknet an der Luft, um 126 g     Benzyl-(3-pyri-          dyl)-keton,    Fp. = 53-56 C, zu erhalten.  



  (3) 26 g das     nach    dem     Verfahren    des vorangehenden  Absatzes (2) erhaltenen Ketons, 11g Natriumhydroxyd,  11 ml 85%iges Hydrazinhydrat und 175 ml     Diäthylen-          glykol    werden gemischt.

   Die Mischung wird in eine     De-          stillationsapparatur        eingefällt    und drei bis vier Stunden  auf     235-240 C    erhitzt; wobei nach     Belieben    Destillation       erfolgen        kann.    Dann wird abgekühlt und die     Mischung     und das     Destillat    mit     Benzol    extrahiert. Die vereinigten  Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und     @im     Vakuum     destilliert,        wobei    die Fraktion mit einem Sie  depunkt von 120-128 C/1 Torr aufgefangen wird; Aus  beute 21 g.  



  (4) Eine Mischung von 183 g 3-Phenyläthyl-pyridin  [das Produkt des voranstehenden Absatzes (3)], 120 ml       30%igem    Wasserstoffperoxyd und 300 ml Eisessig wer  den 20 bis 24 Stunden lang auf 60-65 C erhitzt. Dann  wird in Eiswasser gegossen und mit wässrigem Ammo  niak auf einen pH von 8 bis 9 eingestellt. Es wird abfil  triert und der Niederschlag in Hexen aufgelöst; man er  hält 150-158 g 3-Phenyläthyl-pyridin-N-oxyd; Fp. =     82-          89 C.     



  (5) a) 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin wird vorzugs  weise aus dem N-Oxyd des voranstehenden Abschnitts  (4) wie folgt hergestellt: Unter Rühren werden 75,6 g     Di-          methylsulfat    tropfenweise zu 118,8 g     3-Phenyläthyl-pyri-          din    N-oxyd gegeben. Die Mischung wird drei Stunden  lang auf 85 C erhitzt. Es wird abgekühlt und in 180 ml       Wasser    aufgelöst.

   Die wässrige     Lösung    wird     tropfenweise     unter Rühren zu einer Lösung von 88,2 g Natriumcyanid  in 250     ml    Wasser gegeben; es wird unter einer Schutz  gasatmosphäre von Stickstoff gearbeitet und die Reak  tionstemperatur im Bereich von 0-5 C     gehalten.    Es wird  sechs Stunden lang bei 0 C gerührt. Dann lässt man die  Mischung über Nacht stehen, wobei sie sich auf Zimmer  temperatur erwärmt. Es wird     mit    Chloroform extrahiert,  die Extrakte     werden    mit Wasser gewaschen und im Va  kuum destilliert, wobei die Fraktion, die zwischen 160  und 167 C bei 0,8 Torr destilliert, aufgefangen wird.

    (Eine höher siedende Fraktion, 190-195 C/1,5 Torr, ent  hält das 4-Cyanisomere, welches als Zwischenprodukt bei  der Herstellung der 2-aza-Ketone von Nutzen ist; ver  gleiche Teil B des Beispiels 2).  



  (b) Wahlweise werden 98 g     3-Phenyläthyl-pyridin-N-          -oxyd    zu 1 Liter Essigsäureanhydrid gegeben und 20  Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Die überschüssi  gen Lösungsmittel werden abgedampft und der Rück  stand in Wasser gegossen. Die Mischung wird mit einer  Base neutralisiert und das Produkt mit Chloroform  extrahiert. Das     Chloroform    wird abgedampft, dann wer  den zu dem Rückstand 200 ml 20%iger Natriumhy  droxydlösung gegeben, und die entstandene Lösung wird  sechs Stunden lang unter     Rückfluss    gekocht. Es wird       abgekühlt,        mit        Essigsäure    neutralisiert und kristallisie  ren gelassen.

   Das so erhaltene     2-Hydroxy-3-phenyläthyl-          pyridin    wird weiter in sein 2-Brom- und schliesslich in  sein 2-Cyananaloges umgewandelt, analog der zweiten  und dritten Stufe des Unterabschnitts b) von Teil B (2)  des Beispiels 2.  



  B.     4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-          -on     (1) 99 g 2-Cyan-3-phenyläthyl-pyridin und 5 kg Poly  phosphorsäure werden unter Rühren 20 bis 24     Stunden       lang auf 180 C     erhitzt.    Es wird auf Eis gegossen, mit  50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisier  und     mit    Chloroform extrahiert. Es wird zu einem Rück  stand eingedampft, der mit Hexen verrieben und fil.  triert wird, und man erhält das gewünschte Keton, Fp  = 68-73 C.    (2) Wahlweise kann die Cyclisierung in zwei Stufer  wie folgt erreicht werden:    (a) Eine Mischung die 25 g 2-Cyan-3-phenyläthyl.

    pyridin, 25 g Kaliumhydroxyd (in 50 ml Wasser gelöst  und     100        ml    Äthanol enthält, wird 24 Stunden lang     au:     Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird in analoge;       Weise,    wie in Teil B (3) des Beispiels 2 beschrieben,     wei.     ter verfahren, um 3-Phenyläthyl-picolinsäure zu erhalten  (b) Eine Mischung von 20 g 3-Phenyläthyl-picolinsäure  und 200 g     Polyphosphorsäure        wird        sechs    Stunden lang  auf 105-110 C erhitzt und in analoger Weise, wie in  Teil D des Beispiels 1     beschrieben,    aufgearbeitet.  



  C. 4-aza-5H-Dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on:  (1) Eine Mischung von 15 g     des    nach Teil B diese;  Beispiels erhaltenen Ketons, 15 g Selendioxyd und 60 m  Pyridin wird vier Stunden lang unter Stickstoff am Rück       flusskühler    gekocht. Es wird abgekühlt,     filtriert,    und de:  Niederschlag wird mit Äthanol gewaschen. Das     Filtre     und die Äthanol-Waschflüssigkeiten werden vereinigt u  im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Das Fil  trat wird mit wässrigem  alkalisch gemach  und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung  wird mit Wasser gewaschen und zu einem Rückstand  eingedampft. Es wird aus Isopropyläther oder Benzol,  Hexen kristallisiert; Fp. = 118-119 C.  



  (2) Wahlweise kann die Dehydrierung in folgende  Weise     ausgeführt    werden: Zu     einer    Lösung von 50 g 4  -aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on in  150 ml wasserfreiem Cymol werden 30 g eines 5%iges  Palladium-auf-Kohle-Katalysators gegeben und 24 Stun  den lang unter Rückfluss gekocht. Die entstandene Mi  schung wird abgekühlt und vom Palladium und von de  Kohle abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml 10%ige  Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Cymolphase wir(  abgetrennt und verworfen.     .Die        zurückbleibende    saun  Lösung. wird mit wässrigem Ammoniak neutralisiert und  das     entstandene    öl wird mit Chloroform extrahiert.

   Da  Chloroform wird entfernt und das Produkt aus verdünn  tem Alkohol umkristallisiert.  



  Die voranstehenden Beispiele zeigen Methoden zu  Synthetisierung von Ketonen der Formel IIA. Alle dies  Beispiele ergeben aza-Dibenzocycloheptenone, die in  Benzolring unsubstituiert sind. Wie weiter oben festge  stellt, braucht man, um Ketone herzustellen, die eine  Substituenten in einer oder mehreren der 6-, 7-, 8- und  9-Stellungen haben, nur die entsprechend substituierte  Reaktanten zu verwenden. Die Beispiele 1 und 3 verwen  den Benzaldehyd als einen der Ausgangsstoffe, währen  die Beispiele 2 und 4 Phenylacetonitril verwenden. Fall  diese Reaktanten substituiert sind, bleibt der Substituen  bis zu dem entsprechenden aza-Dibenzocycloheptenon ei       halten,    wobei die Stellung von seiner Stellung in der  Ausgangsstoff abhängt.

   Zum Beispiel ergibt ein p-Sub  stituent in dem Ausgangsstoff schliesslich ein 7-substi  tuiertes aza-Dibenzocycloheptenon; ein o-Substituent ei  scheint in der 9-Stellung; während ein m-Substituent ei  Gemisch aus einem 6-substituierten und einem 8-substi       tuierten        aza-Dibenzocycloheptenon    ergibt.

   (Zur     Trennun     eines     Gemisches    von 6- und     8-substituierten        aza-Dibenzc         cycloheptenonen wird vorzugsweise die Säulenchromato  graphie verwendet, wobei die Mischung an Tonerde ad  sorbiert und mit Benzol/Hexan-Gemischen wechselnder  Mengenverhältnisse eluiert wird;

   die Vereinigung glei  cher Eluate, die durch Infrarot-, Ultraviolett- und     Dünn-          schichtchromatographie-Methoden        festgestellt    werden, er  möglicht die Trennung und     Isolierung    der     entsprechen-          den    Isomeren.) Der Ausgangsstoff, d.h. das Benzalde  hyd oder das Phenylacetonitril, kann also einen o-,     m-          oder    p-Substituenten, wie z.B.

   Methyl, Chlor, Brom,     Tri-          fluormethyl,    Methoxy und dergleichen, enthalten, der       dann    in die     entsprechende    Stellung des     sich    bildenden  aza-Dibenzocycloheptenons gelangt.

   Die substituierten  Ausgangsstoffe, wie p-Chlor-phenylacetonitril oder     p-Tri-          fluormethyl-benzaldehyd    sind entweder bekannte Ver  bindungen oder     sind        nach        bekannten    Methoden leicht       erhältlich.       <I>Beispiel 5</I>  4-aza-10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten    Eine Mischung von 40 g     4-aza-10,11-Dihydro-5H-di-          benzo-[a,d]-cyclohepten-5-on,    50 g Kaliumhydroxyd,  100 g Hydrazinhydrat und 350 ml Trimethylenglykol  wird 24 Stunden lang unter     Rückfluss    gekocht.

   Es wird  im     Vakuum    auf     300/o    des     Ausgangsvolumens    eingeengt  und der     Rückstand    in Eiswasser     gegossen.    Es wird mit  Äther     extrahiert,    die     Ätherlösung    wird mit     Wasser    ge  waschen und zu     einem        Rückstand    eingedampft. Es wird       aus        wässrigem        Methanol        kristallisiert.     



       In    ähnlicher Weise können     durch    Verwendung     belie-          biger    Ketone nach den Beispielen 1 bis 4 oder deren  Substitutionsprodukten, wie in dem voranstehenden Ab  schnitt beschrieben, und durch Umsetzung solcher Ke  tone, wie in Beispiel 5 beschrieben, die entsprechenden  aza-Dibenzocycloheptene erhalten werden.



  The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula IIA
EMI0001.0000
    in which the dotted line is an optional double bond, A is a hydrogen atom or one or more of the substituted halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, hydroxy or acyloxy in positions 6, 7, 8 and / or 9 and B is an atom group which, together with the carbon atoms to which it is linked, forms a pyridine ring, denoted by that a styryl or phenyl ethylpyridine carboxylic acid of the general formula VIII,
EMI0001.0005
    in which the dotted line, A and B have the meaning given above,

   or a functional derivative thereof is subjected to intramolecular cyclization.



  The invention also relates to the use of the compounds of the formula IIA thus obtained for the preparation of aza-dibenzo [a, d] cycloheptenes of the general formula
EMI0001.0006
         i where the dotted line, B and A have the meaning given above, characterized in that the keto group is reduced to CH2.



  Formulas IIA, and IIB include the corresponding 1-aza, 2-aza, 3-aza, and 4-aza analogs, all of which fall under the definition of B given.



  The nomenclature used in this description is essentially based on that recommended by Chemical Abstracts for dibenzocycloheptenes. The following formula for 4-aza-10, 11-dihydro--5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-one, one of the preferred compounds according to the invention, serves as an example for numbering the positions in the tricyalic system:
EMI0001.0011
    For easier identification, those of the compounds obtainable according to the invention which contain a 5-position keto group are referred to below as compounds of the formula IIA, whereas the 5-unsubstituted compounds are referred to as compounds of the formula IIB.



  In a preferred embodiment, the compounds of the formula IIA are obtained by a Friedel-Crafts cyclization of an ortho-styryl- or ortho-phenylethyl-pyridinecarboxylic acid (VIII) according to the following reaction scheme:
EMI0001.0019
    manufactured. In the above scheme, A, B and the dotted line have the same meaning as described above. The cyclization of the orthosubstituted pyridinecarboxylic acid (VIII) is preferably carried out by heating with polyphosphoric acid in a temperature range of approximately 100 to 160 ° C., whereby the ketone IIA is formed.

   The choice of pyridinecarboxylic acid determines which particular isomer is formed. If you e.g. starting from a compound VIIIA, such as 3-styrylpicolinic acid or 3-phenylethylpicolinic acid, then a 4-aza-ketone (IIAd) is obtained:

    
EMI0001.0024
    
EMI0002.0000
    Carbon sulfur, in a similar way, starting from 4-styryl or 4-phenylethyl nicotinic acids (VIIIB), the corresponding 3-aza-ketones (IIAc) are obtained; from 3-styryl or 3-phenyl-ethylisonicotinic acids (VIIIC) who get the 2-aza-ketones (IIAB); and 1-aza- ketones (IIAa) are obtained from 2-styryl- or 2-phenylethylene ikatinsic acids (VIIID).



  The cyclization shown above takes place on free pyridinecarboxylic acids (VIII). Other and equivalent methods are obvious to those skilled in the art. The acid can be replaced by one of its functional derivatives, such as a corresponding ester, an amide, nitrile or an isomeric lactone; or the carboxylic acid may first, e.g. with the help of a chlorinating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride or oxalyl chloride, converted into an acid halide, e.g. chloride, which is then cyclized to the corresponding compound according to formula IIA by treatment with a Friedel-Crafts such as aluminum chloride.

   The cyclization is generally carried out according to the standard Friedel-Crafts reaction methods, namely by heating the mixture in an inert solvent such as petroleum ether, benzene *) and the like and isolating the cyclized product therefrom. Other derivatives of pyridinecarboxylic acids (VIII), such as certain lactones, which are illustrated below by way of examples, can be used in the same way as starting compounds for the cyclization to the intermediates IIA.



  The phenyl ethylpyridine carboxylic acids of the general formula VIII used as starting compounds can be prepared by known methods, e.g. be obtained by catalytic hydrogenation, from the corresponding styryl pyridine carboxylic acids or by independent syntheses, as will be discussed below. As will be shown, in certain cases the 10,11-unsaturated cyclic ketones (IIA) are preferably prepared from the 10,11-dihydro analogs by dehydrogenation with selenium dioxide or other methods which lead to the same result, e.g.

   Treatment with N-bromosuccinimide or bromination in sunlight, followed by dehydrohalogenation using triethylamine, alcoholic potassium hydroxide or other known dehydrohalogenating agents.



  In particular, the 1-aza-ketones (IIAa) are preferably prepared according to one of the variants of the following reaction scheme. *) Strictly speaking, benzene cannot be designated as ainertr in a Friedel-Crafts reaction; in practice, however, it can be considered inert in the present case.
EMI0003.0000
  
       In the above scheme, the reaction between X and a 2-methyl-nicotinic acid ester (IX), such as 2-methyl-nicotinic acid ethyl ester, is carried out under reflux in boiling esetic anhydride and gives a lactone (XI).

   This can be converted directly into the corresponding cyclic ketone (IIAaα) by heating with polyphosphoric acid. However, it can also be converted into the cyclic ketone (IIa?) Indirectly via a 2-styryl-nicotinic acid VIIIDa, as shown above. Reduction of the lactone (XI) with phosphorus and iodine in water (or with 57% hydroiodic acid and phosphorus) or reduction of 2-styryl-nicotinic acid (VIIIDa) results in the corresponding 2-phenylethyl-nicotinic acid (VIIIDb). Upon heating with polyphosphoric acid, this is converted into the 10,11-dihydro analog (IIAass) of IIAa? converted.



  In the foregoing reaction, the chemical conversion of IX to XI for A equals H has long been known, but is included here to provide a basis for the preparation of such cyclic ketones (HAaα) and their 10,11-dihydro analogs (IIAass) where A is not hydrogen.



  The 2-aza-ketones (IIAb) are preferably prepared according to the following reaction scheme:
EMI0004.0005
  
     In this reaction sequence, a 4-methyl-nicotinic acid ester (XII), e.g. 4-methyl-nicotinic acid ethyl ester, with a phenylacetonitrile (XIII), preferably in the presence of a basic catalyst such as an alkali metal alkoxide, e.g. Sodium ethoxy in ethanol, condensed to form the corresponding ketonitrile (XIV); it is also possible to use other condensing agents such as sodium amide or sodium hydroxide in benzene or toluene as solvents.

   Conversion to the ketone XV is achieved by heating XIV with a strong mineral acid, preferably concentrated hydrobromic acid. (Optionally, this step can be carried out by heating XIV with concentrated sulfuric acid to produce the corresponding acid amide, which can be hydrolyzed and decarboxylated by adding water to the reaction mixture and continuing the heating). Reduction of the ketone (XV) is preferably carried out by the well known Wolff-Kishner reaction, wherein XV is treated with hydrazine hydrate in a high-boiling polar solvent such as trimethylene glycol in the presence of alkali, e.g.

   Sodium hydroxide or potassium hydroxide. Instead of the Wolff-Kishner reduction, the reduction can be carried out with hydrogen in the presence of copper chromium in dioxane at 160 C under approximately 100 atmospheres pressure. This reduction gives a 3-phenylethyl-4-methylpyridine, XVI. This compound can be oxidized, e.g. with selenium dioxide in pyridine, are converted into the corresponding 3-phenylethyl-isonicotinic acid (VIIICb), which cyclizes to the corresponding ketone IIAbss when heated with polyphosphoric acid.



  Of course, a para-substituted phenylacetonitrile (XIII) ultimately gives a cyclic ketone (IIAbB) which contains said substituents in the 7-position. A mixture of ketones (IIAbp) is obtained from a meta-substituted phenylacetone trile (XIII), one of which contains the substituent in the 6-position and the other in the 8-position. These ketones can either be separated in this final stage, or the isomeric intermediates present in any stage of the reaction sequence can be separated by standard methods such as fractional distillation, fractional crystallization or column chromatography.

      The 10,11-dehydro-analog (IIAbα) of IIAbss is preferably obtained therefrom by dehydration, e.g. prepared with means of selenium dioxide in pyridine or by treating IIAbB with N-bromosuccinimide and dehydrobromination of the intermediate product formed.



  To prepare the 3-aza-ketones (IIAc), the following reaction sequence is preferably used:
EMI0005.0010
  
     A 4-methyl-nicotinic acid ester (XII), e.g. 4-methyl-nicotinic acid ethyl ester, the same starting compound which is used in the above preferred process for the preparation of compounds of the 2-aza series; reacted with X in boiling acetic anhydride under reflux to give a 4-styryl nicotinic acid ester (VIIIBa '). Its reduction, preferably catalytically, e.g. with hydrogen in the presence of palladium, and subsequent hydrolysis of the ester group result in a 4-phenylethyl-nicotinic acid (VIIIBb), which is cyclized by heating with polyphosphoric acid to the corresponding 3-aza-ketone (IIAcp).

   The 10,11-dehydroanalogues (IIAcα) of IIAcB are prepared either by dehydrogenating the ketone (IIAcss) itself, as described above, or by hydrolyzing VIIIBa 'to the corresponding free carboxylic acid (VIIIBa) and heating it with polyphosphoric acid . When the cyclization is carried out at elevated temperatures in the range of about 190 ° C., IIAca is predominantly obtained. At lower temperatures a lactone, the 4-aralkyl isomer of XI, is formed as a by-product.

   This lactone, in turn, is converted to the cyclic ketone (IIAcα) when heated with polyphosphoric acid according to the procedure described for the 1-aza series.



  In order to prepare the 4-aza-ketones (IIAd), the following reaction sequence is preferably used:
EMI0006.0000
  
     A nicotinic acid ester (XVII), vorzugswei se nicotinic acid ethyl ester, is converted into a 3-phenylethylpyridine (XX) in a manner analogous to that described for the corresponding homo compounds in the preparation of the 2- aza series. The condensation of XVII with a phenylacetonitrile (XIII) is preferably carried out in ethanol in the presence of sodium ethoxide or other condensation agents, as used in the above-described condensation XII -f- XIII -> XIV.

   Instead of the Wolff-Kishner reduction, the reduction with hydrogen in the presence of copper chromite in dioxane at about 160 ° C. under a pressure of about 100 atmospheres can also be performed. The phenylethylpyridine (XX) is converted into its N-oxide (XXI) by means of a peroxy acid such as hydrogen peroxide and acetic acid. Reaction of XXI with dimethyl sulfate and then with aqueous sodium cyanide solution gives a 2-cyano-3-phenyl-ethyl-pyridine (XXII).

   This can be cyclized directly to the corresponding 4-aza-ketone (IIadp) by heating with polyphosphoric acid, or it can first be hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid (VIIIAb) and this can then be cyclized. The 10,11-dehydroanalogues (IIAdα) of IIAdp can by direct dehydration thereof e.g. with selenium dioxide in pyridine or by one of the methods described in the following examples.



  The N-oxides XXI are particularly valuable for the production of the 4-aza-ketones (IIAd) because they can also be subjected to other transformations which ultimately also lead to such ketones (IIAd). In particular, the reaction of an N-oxide (XXI) with acetic anhydride gives the corresponding 2-acetoxy-3-phenylethyl-pyridine, which is treated with aqueous mineral acid, e.g. with hydrochloric acid, can be hydrolyzed to its analogue with a free hydroxyl group in the 2-position.

   Whose hydroxyl group can (with phosphorus oxybromide) by bromine he sets and the 2-bromo-3-phenylethyl-pyridine thus formed by reaction with butyllithium and then with carbon dioxide can be converted into a carboxylic acid (VIIIAb), which can be cyclized to IIAdp.



  It is obvious to the person skilled in the art that there are innumerable variations of the above reactions, which all give phenylethyl and styrylpyrimidinecarboxylic acids and are considered chemically equivalent to the reactions described. E.g. the reaction scheme for the preparation of the 2-aza-ketones (IIAb) for the production of a 4-aza-ketone (IIAd) can be adapted by simply adding a 2-methyl-nicotinic acid ester, e.g. 2-methyl-nicotinic acid ethyl ester, is used as starting material from.

   The close analogy between the methods for preparing the 1-aza-ketones (IIAa) and the 3-aza-ketones (IIAc) is also clearly evident.



  The aza-dibenzocycloheptene (IIB) can be prepared by any known methods for converting a keto group into a methylene group. The Wolff-Kishner reduction, according to which a ketone (IIA) with hydrazine and an alkali, such as potassium hydroxide. is the preferred method. On the other hand, the keto group of IU can first be reduced to the hydroxyl group and the carbinol thus obtained can be further reduced to the corresponding compound IIB. The first stage of this sequence of reactions can e.g.

    by reacting the ketone (IIA) with lithium aluminum hydride, with zinc dust in ammonia or by catalytic reduction on platinum oxide or Raney nickel. The carbinols thus obtained can then be converted into the methylene compounds (IIB) by chlorination with thionyl chloride and replacement of the chlorine atom with hydrogen (e.g. by refluxing the chlorinated intermediate in the presence of zinc dust, potassium iodide and acetic acid); or the carbinols can be reduced directly, for example with iodine and phosphorus in glacial acetic acid. Other methods can of course also be used.

   In cases in which the aza-dibenzocyclohepten-5-one intermediate (IIA) contains halogen or trifluoromethyl as substituents in the benzene ring, it is particularly preferable to use the Wolff-Kishner reduction method.

      <I> Example 1 </I> 1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one and 1-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten- 5-one A. 2- (ss-Hydroxy-p-phenyl) -ethyl-nicotinic acid lactone hydrochloride A mixture of 65 g of 2-methyl nicotinic acid ethyl ester. 57 g of benzenedehyde and 37 ml of acetic anhydride are refluxed for 20 hours while stirring; it is then cooled and the mixture is poured into 2.0 N hydrochloric acid.

   After crystallization, the solid is filtered off and recrystallized from ethanol, and 13.5 g of 2- (β-hydroxy-B-phenyl) -ethyl-nicotinic acid-lactone hydrochloride are obtained, mp = 183-185 CB 2-styrylnicotinic acid: 60 g of red phosphorus and 20 g of iodine are added to 1.5 liters of glacial acetic acid, and 176 g of 2- (ß-hydroxy-ß-phenyl) ethyl nicotinic acid lactone hydrochloride are added in portions to the mixture thus obtained. It is heated on the reflux condenser for 20 hours, then the hot solution is filtered through a sintered glass suction filter. The filtrate is poured into water and after the precipitate has had some time to form and coagulate, it is filtered off.

   The filtered precipitate is dissolved in 2 liters of warm, dilute, aqueous ammonia solution (10-15%); it is filtered again and the filtrate is neutralized with acetic acid. It is cooled and the precipitated 2-styrylnicotinic acid is filtered off and recrystallized from ethanol; Mp = 219-221 C; Yield: 130 g. C. 2-Phenylethyl-nicotinic acid: (1) 22 g of 2-styryl nicotinic acid, 200 ml of ethanol and 20 ml of 25% strength aqueous sodium hydroxide solution are mixed in a shaking hydrogenation apparatus ('Darr).

   The mixture is hydrogenated at a hydrogen pressure of approximately 3.6 atmospheres using a freshly prepared Raney nickel catalyst. When the theoretical amount of hydrogen is taken up (1 mole per mole of acid), i.e. usually after about 30 to 60 minutes, filter and concentrate the filtrate by heating on a steam bath. The residue is dissolved in water, acidified with acetic acid and the crude phenylethyl-nicotinic acid is filtered off. After recrystallization from benzene / hexane, the melting point is mp 162-163 C.



  (2) Alternatively, 2-phenylethyl-nicotinic acid can be prepared as follows: 100 g of the lactone from Part A of this example are heated with one liter of 57% strength hydroiodic acid. while, over a period of two hours, 60 g of red phosphorus are added. The mixture is refluxed for 18 hours and filtered while hot.

   Most of the excess hydriodic acid is removed by concentration, and the remaining solution is neutralized with aqueous ammonia, 2-phenylethyl nicotinic acid precipitating out. D. 1-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5- -one 50 g of 2-phenylethyl-nicotinic acid are mixed with 500 g of polyphosphoric acid and stirred for five to six hours heated to 160-165 C.

   It is then cooled and the mixture is poured into ice water and neutralized with aqueous ammonia. It is extracted with ether. The ethereal extract is washed with 10% sodium hydroxide solution. The ethereal phase is dried and concentrated to a residue which is crystallized from hexane to give the desired ketone, mp = 62-64 ° C.



  E. 1-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one (1) 20 g of the ketone from Part D of this example are dissolved in 150 ml of acetic acid, and 40 ml of 30% hydrogen peroxide are added added. It is heated in a water bath kept at 65-70 C for 24 hours, then poured into ice water. It is neutralized with concentrated sodium hydroxide solution and allowed to crystallize. It is filtered off, recrystallized from dilute ethanol and air-dried; the N-oxide of the ketone from part D.



  (2) To 100 ml of acetic anhydride, which is heated to boiling on the reflux condenser, 15 g of the N-oxide, which was prepared according to the preceding paragraph, are added. The mixture is refluxed for 10 hours, then poured into water. It is left to stand for several hours (in order to hydrolyze any excess of anhydride), then it is neutralized with sodium bicarbonate. The mixture is extracted with chloroform and the chloroform extract evaporated to dryness.

   The residue is treated with 100 ml of 48% hydrobromic acid and 100 ml of acetic acid, the mixture is then refluxed for 6 hours. It is concentrated in vacuo. dissolved the residue in water and made the solution alkaline with aqueous ammonia. The mixture is extracted with ether and the ethereal extract concentrated to a residue. which is crystallized from petroleum ether to give 1-aza-5H-dibenzo- [a, d] - -cyclohepten-5-one, m.p. 95-96 ° C.

      <I> Example 2 </I> 2-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [ad] -cyclohepten-5-one and 2-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5 -on A.3-phenylethyl isonicotinic acid, prepared via α- (4- methyl nicotinoyl) phenylacetonitrile, benzyl (4-methyl-3-pyridyl) ketone and 3-phenylethyl-4-methyl- -pyridine: 3-phenylethyl-isonicotinic acid is preferably obtained as follows:

    (1) First, 3-phenylethyl-4-methyl-pyridine, starting from 4-methyl-nicotinic acid ethyl ester, is converted into α- (4-methylnicotinoyl) by a process analogous to that described below in Part A (1 to 3) of Example 4 ) - phenylacetonitrile and benzyl (4-methyl-3-pyridyl) ketone.



  (2) A mixture of 8.6 g of the 3-phenylethyl-4-methyl-pyridine thus obtained, 50 ml of dry pyridine and 12 g of powdered selenium dioxide are then boiled under reflux for 3 hours, then diluted with chloroform and filtered . The filtrate is evaporated, the residue is dissolved in dilute aqueous ammonia. and the solution is extracted with ether. The remaining aqueous phase is then acidified with acetic acid and the precipitate is filtered off and recrystallized from isopropyl ether, giving 3.9 g of the desired product, melting point = 99-101 C.



  B. Optional Process for Preparing 3-Phenylethylisonicotinic Acid Optionally, 3-phenylethyl isonicotinic acid can be obtained by the following sequence of reaction steps: (1) A solution of 24.2 g of 3-styryl-4-nitro-pyridine- -N Oxide in 250 ml of glacial acetic acid is hydrogenated in a Parr hydrogenation apparatus in the presence of 10 g of a 5% palladium-on-carbon catalyst at 55-60 ° C. and about 3.6 atmospheres pressure. The reduction usually takes about 6 hours.

   The mixture is then filtered, the filtrate is evaporated on a steam bath under vacuum and the residue is dissolved in 150 ml of 20% hydrochloric acid. The acidic solution is evaporated to dryness and the crude 3-phenylethyl-4-amino-pyridinium chloride thus obtained is used directly for the procedure in Section 2 below.



  (2) a) The product of (1) above is dissolved in 100 ml of 10% hydrochloric acid and the solution is cooled to 0-5 ° C. A solution containing 6.9 g of sodium nitrite in 50 ml of water is then slowly added, the temperature being kept at 0-5 ° C. The diazonium salt solution thus formed is stirred for a further half an hour. In the meantime, a solution of 0.3 mol of copper-I-cyanide according to the Organic Synthesis Vol. 1. p. 500, given specification, slowly cooled to 0 C and to the above. cooled diazonium salt solution given. Then allow to warm to room temperature and stir for a further hour.

   Then the solution is made alkaline by carefully adding a 50% aqueous sodium hydroxide solution while being thoroughly cooled in an ice / salt mixture. The 3-phenylethyl-4-cyano-pyridine thus formed is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water and the chloroform is evaporated.



  (b) Optionally, the diazonium salt solution of the above subsection (a) can first be converted into the 3-phenylethyl-4-hydroxypyridine by heating with 25% strength aqueous sulfuric acid under reflux; this is converted into its 4-bromo analogue by heating it for six hours at 160-165 ° C. with three times its weight of phosphorus oxybromide in a glass-lined autoclave, which is isolated. by pouring the reaction mixture into ice water, neutralizing it with sodium carbonate, extracting it with chloroform and evaporating the extract from the solvent.

   The 4-bromine compound obtained in this way is further converted by dissolving it in four times its weight in anhydrous pyridine, adding an equivalent amount of copper I-cyanide and carefully heating it to 110-115 ° C. until it is initially The exothermic reaction is over, and finally heated in vacuo at a bath temperature of 200 to 220 C, the 3-phenylethyl-4-cyano-pyridine distilling off as it forms.



  (c) For another optional route to obtain 3--phenylethyl-4-cyano-pyridine, see below at the end of subsection (a) in Part A (5) of Example 4.



  (3) A solution containing 20.8 g of 3-phenylethyl-4-cyano-pyrid @ n. 40 g potassium hydroxide. Contains 60 ml of water and 150 ml of ethanol, is refluxed with stirring for 24 hours until the development of ammonia ceases. Half of the volume is evaporated and the residue poured into water. The resulting solution is cooled and extracted with ether.

   The aqueous solution is carefully neutralized with acetic acid in order to bring the 3-phenylethyl-isonicotinic acid to crystallization, which is then filtered off and recrystallized from ethanol.



  C. 2-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten 5- -o2: (1) Preferably 2-aza-10,11-dihydro-5H-di-benzo = [ a, d] -cyclohepten-5-one by heating 3-phenylethylisonicotinic acid with polyphosphoric acid, in an analogous manner as described in Part D of Example 1, is produced.



  (2) Alternatively, 50 ml of purified thionyl chloride are added to 20.8 g of 3-phenylethyl isonicotinic acid. The mixture is heated on a steam bath for half an hour. The excess thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is suspended in 2 liters of anhydrous petroleum ether (boiling point 60-90 ° C.). With vigorous stirring, 26 g of anhydrous aluminum chloride granules are slowly added. The resulting mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then poured into a mixture of 2 kg of ice and 25 ml of concentrated hydrochloric acid. The petroleum ether is separated off and discarded. The aqueous solution is cooled to 5-10 ° C. and made alkaline with 50% aqueous sodium hydroxide solution.

   The product, 2-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohep- ten-5-one, is extracted with chloroform and the chloroform is removed. The residue is recrystallized after Verrei ben with ice-cold petroleum ether from a mixture of benzene / hexane.



  D. 2-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one: (1) Preferably, 2-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one is obtained by dehydration its 10,11-dihydro analogue (obtainable according to Part C of this example) in an analogous manner. as described below in Part C, Paragraph (1) of Example 4.



  (2) Optionally, said dehydrogenation can be carried out as follows: A solution of 19.7 g of 2-aza- -10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one in 150 ml of dry Carbon tetrachloride is added slowly and with vigorous stirring to a suspension of 17.8 g of N-bromosuccinimide in 500 ml of carbon tetrachloride containing 0.1 g of benzoyl peroxide. After the initial exothermic reaction has ended, the mixture is boiled for a further 3 hours with stirring on the reflux condenser; the succinimide thus formed is separated off by filtration and the carbon tetrachloride solution is evaporated to dryness. 300 ml of triethylamine are added to the residue and heated on a steam bath for 18 to 20 hours.

   It is filtered and the filtrate is evaporated to a residue which is poured into water. The mixture obtained is extracted with chloroform, the 2-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one isolated from the extract and purified by recrystallization from dilute alcohol.



  <I> Example 3 </I> 3-aza 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-one- and 3-aza-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten -5-one A. 4-Styryl-nicotinic acid ethyl ester: A mixture of 165 g 4-methyl-nicotinic acid-ethyl ester, 106 g benzaldehyde and 1 liter acetic anhydride is boiled for four hours with stirring on the reflux condenser. It is poured onto ice, filtered and recrystallized from benzene to give the desired ester.



  B. 4-Phenylethyl-nicotinic acid: (1) A mixture of 50 g of the ester from Part A of this example, 50 g of potassium hydroxide, 50 ml of water and 200 ml of ethanol is refluxed for 6 hours.

   It is evaporated to remove the solvents and the residue is dissolved in 200 ml of water: Man. neutralized with acetic acid, allowed to crystallize, filtered off and dried; 22 g of the 4-styryl-nicotinic acid thus obtained are then hydrogenated in a manner analogous to that in Part C of Example 1.



  (2) Optionally, 20.2 g of the ester of Part A of this example are dissolved in 200 ml of ethanol and spheres in the presence of 5 g of a 5% palladium-on-carbon catalyst at room temperature below about 3.6 Atmo Hydrogen pressure hydrogenated. The 4-phenylethyl-nicotinic acid ethyl ester obtained in this way is saponified in a conventional manner.

      C. 3-aka-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5- -one: 80 g of 4-phenylethyl-nicotinic acid and 1 kg of polyphosphoric acid are mixed and according to a method which the The process described in Part D of Example 1 is implemented analogously. It is recrystallized from benzene / petroleum ether; Mp = 66-67 C.



  D. 3-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one: (1) 50 g of 4-styryl-nicotinic acid [the compound mentioned in paragraph 1 of Part B of this example prior to the hydrogenation step ] are mixed with 1 kg of polyphosphoric acid and processed according to the procedure in Part D of Example 1: recrystallization takes place from benzene / hexane; Mp = 157-158 C.



  (2) Optionally, 3-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclo- hepten-5-one by dehydrating the corresponding 10, 11-dihydro compound (product of part C of this example) in a manner that of the is analogous described in paragraph 2 of part D of Example 2, who obtained the.

      <I> Example 4 </I> 4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one and 4-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene -5-one A. 2-cyano-3-phenylethyl-pyridine via α-nicotinoyl-phenyl-acetonitrile, benzyl- (3-pyridyl) -ketone, 3-phenyl-ethyl-pyridine-N-oxide: ( 1) A mixture of 260 g of ethyl nicotinate and 133 g of phenylacetonitrile is added dropwise to a refluxing solution of 34 g of metallic sodium in 500 ml of absolute ethanol.

    After four hours, the mixture is poured onto ice and extracted with ether. The aqueous phase is neutralized with acetic acid and the product is allowed to crystallize. It is filtered, washed with water and air-dried. The α-nicotinoyl-phenylacetonitrile (melting point = 137-141 "C) obtained in this way is used in the next step (2) without further purification.



  (2) The nitrile obtained by the procedure of paragraph (1) above is refluxed with 1.4 liters of concentrated hydrobromic acid for 16 hours. The mixture is poured over ice and allowed to crystallize. The hydrobromic acid salt is filtered off, suspended in water and neutralized with sodium carbonate solution.

   The mixture is allowed to crystallize, filtered and air-dried to obtain 126 g of benzyl (3-pyridyl) ketone, melting point 53-56 ° C.



  (3) 26 g of the ketone obtained by the method of the preceding paragraph (2), 11 g of sodium hydroxide, 11 ml of 85% hydrazine hydrate and 175 ml of diethylene glycol are mixed.

   The mixture is poured into a distillation apparatus and heated to 235-240 ° C. for three to four hours; distillation can be carried out at will. It is then cooled and the mixture and the distillate are extracted with benzene. The combined benzene extracts are washed with water and vacuum distilled, the fraction being collected with a point of 120-128 C / 1 Torr; From booty 21 g.



  (4) A mixture of 183 g of 3-phenylethyl-pyridine [the product of the preceding paragraph (3)], 120 ml of 30% hydrogen peroxide and 300 ml of glacial acetic acid are heated to 60-65 C for 20 to 24 hours. It is then poured into ice water and adjusted to a pH of 8 to 9 with aqueous ammonia. It is filtered off and the precipitate is dissolved in hexene; he holds 150-158 g of 3-phenylethyl-pyridine-N-oxide; Mp = 82-89 C.



  (5) a) 2-Cyano-3-phenylethyl-pyridine is preferably prepared from the N-oxide of the preceding section (4) as follows: With stirring, 75.6 g of dimethyl sulfate are added dropwise to 118.8 g of 3- Phenylethylpyridine N-oxide given. The mixture is heated to 85 ° C. for three hours. It is cooled and dissolved in 180 ml of water.

   The aqueous solution is added dropwise with stirring to a solution of 88.2 g of sodium cyanide in 250 ml of water; It is operated under a protective gas atmosphere of nitrogen and the reaction temperature is kept in the range of 0-5 C. It is stirred at 0 C for six hours. The mixture is then left to stand overnight, during which time it warms to room temperature. It is extracted with chloroform, the extracts are washed with water and distilled in vacuo, the fraction which distills between 160 and 167 ° C. at 0.8 torr is collected.

    (A higher boiling fraction, 190-195 C / 1.5 Torr, contains the 4-cyano isomer, which is useful as an intermediate in the preparation of the 2-aza-ketones; compare Part B of Example 2).



  (b) Optionally, 98 g of 3-phenylethylpyridine-N-oxide are added to 1 liter of acetic anhydride and the mixture is refluxed for 20 hours. The excess solvents are evaporated and the residue is poured into water. The mixture is neutralized with a base and the product extracted with chloroform. The chloroform is evaporated, then who added 200 ml of 20% sodium hydroxide solution to the residue, and the resulting solution is refluxed for six hours. It is cooled, neutralized with acetic acid and allowed to crystallize.

   The 2-hydroxy-3-phenylethylpyridine obtained in this way is converted further into its 2-bromine and finally into its 2-cyano analogue, analogously to the second and third stage of subsection b) of part B (2) of Example 2.



  B. 4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5- -one (1) 99 g of 2-cyano-3-phenylethyl-pyridine and 5 kg of poly phosphoric acid are stirred Heated to 180 C for 20 to 24 hours. It is poured onto ice, neutralized with 50% strength aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. It is evaporated to a residue that is rubbed with witches and fil. is trated, and the desired ketone is obtained, mp = 68-73 C. (2) Alternatively, the cyclization can be achieved in two stages as follows: (a) A mixture of 25 g of 2-cyano-3-phenylethyl.

    pyridine, 25 g of potassium hydroxide (dissolved in 50 ml of water and contains 100 ml of ethanol, is heated to reflux temperature for 24 hours. The procedure is then analogous to that described in Part B (3) of Example 2), to obtain 3-phenylethyl-picolinic acid (b) A mixture of 20 g of 3-phenylethyl-picolinic acid and 200 g of polyphosphoric acid is heated to 105-110 ° C. for six hours and worked up in a manner analogous to that described in Part D of Example 1 .



  C. 4-aza-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one: (1) A mixture of 15 g of the part B of these; The ketone obtained in the example, 15 g of selenium dioxide and 60 m of pyridine is refluxed for four hours under nitrogen. It is cooled, filtered, and the precipitate is washed with ethanol. The filter and ethanol washes are combined and evaporated in vacuo to a residue. The filtrate is made alkaline with aqueous and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water and evaporated to a residue. It is crystallized from isopropyl ether or benzene, hexene; Mp = 118-119 C.



  (2) Alternatively, the dehydrogenation can be carried out in the following way: To a solution of 50 g of 4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-one in 150 ml of anhydrous cymene Given 30 g of a 5% palladium-on-carbon catalyst and refluxed for 24 hours. The resulting mixture is cooled and the palladium and carbon are filtered off. The filtrate is poured into 250 ml of 10% hydrochloric acid. The cymene phase is separated and discarded. The remaining sauna solution is neutralized with aqueous ammonia and the resulting oil is extracted with chloroform.

   Since chloroform is removed and the product recrystallized from dilute alcohol.



  The preceding examples show methods for synthesizing ketones of the formula IIA. All of these examples result in aza-dibenzocycloheptenones which are unsubstituted in the benzene ring. As noted above, in order to prepare ketones which have a substituent in one or more of the 6-, 7-, 8- and 9-positions, only the correspondingly substituted reactants must be used. Examples 1 and 3 use benzaldehyde as one of the starting materials, while Examples 2 and 4 use phenylacetonitrile. If these reactants are substituted, the substituent remains up to the corresponding aza-dibenzocycloheptenone, the position depending on its position in the starting material.

   For example, a p-sub stituent in the starting material ultimately results in a 7-substituted aza-dibenzocycloheptenone; an o-substituent ei appears in the 9-position; while an m-substituent yields a mixture of a 6-substituted and an 8-substituted aza-dibenzocycloheptenone.

   (Column chromatography is preferably used to separate a mixture of 6- and 8-substituted aza-dibenzc cycloheptenones, the mixture being adsorbed on alumina and eluted with benzene / hexane mixtures of varying proportions;

   the combination of the same eluates, which are determined by infrared, ultraviolet and thin-layer chromatography methods, enables the separation and isolation of the corresponding isomers.) The starting material, i.e. the benzaldehyde or the phenylacetonitrile, can therefore have an o-, m- or p-substituent, e.g.

   Methyl, chlorine, bromine, trifluoromethyl, methoxy and the like contain, which then reaches the corresponding position of the aza-dibenzocycloheptenone which is formed.

   The substituted starting materials, such as p-chlorophenylacetonitrile or p-trifluoromethylbenzaldehyde, are either known compounds or are easily obtainable by known methods. <I> Example 5 </I> 4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cycloheptene A mixture of 40 g of 4-aza-10,11-dihydro-5H-di-benzo - [a, d] -cyclohepten-5-one, 50 g of potassium hydroxide, 100 g of hydrazine hydrate and 350 ml of trimethylene glycol are refluxed for 24 hours.

   It is concentrated in vacuo to 300 / o of the initial volume and the residue is poured into ice water. It is extracted with ether, the ethereal solution is washed with water and evaporated to a residue. It is crystallized from aqueous methanol.



       In a similar manner, the corresponding aza-dibenzocycloheptenes can be obtained by using any ketones according to Examples 1 to 4 or their substitution products, as described in the preceding section, and by converting such ketones, as described in Example 5.

Claims (1)

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II A EMI0011.0041 in der die punktierte Linie eine fakultative Doppelbin dung, A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, niedriges Alkyl, Trifluoro- methyl, Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellun gen 6, 7, 8 und/oder 9 und B eine Atomgruppierung, die zusammen mit den Kahlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Styryl- oder Phenyläthylpyri- dincarbonsäure der allgemeinen Formel VIII, PATENT CLAIMS I. Process for the preparation of compounds of the general formula II A EMI0011.0041 in which the dotted line is an optional double bond, A is a hydrogen atom or one or more of the substituents halogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, hydroxy or acyloxy in positions 6, 7, 8 and / or 9 and B is an atom group which together with the carbon atoms to which it is linked forms a pyridine ring, characterized in that a styryl or phenylethylpyridinecarboxylic acid of the general formula VIII, Verbindungen EMI0011.0047 in der die punktierte Linie, A und B oben genannte Be deutung haben, oder ein funktionelles Derivat davon einer intramolekularen Cyclisierung unterworfen wird. II. links EMI0011.0047 in which the dotted line, A and B have the above-mentioned meaning, or a functional derivative thereof is subjected to intramolecular cyclization. II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Pa tentanspruch I hergestellten Verbindungen der Formel II A zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIB <I>Eigentum:</I> im Geltungsbereich EMI0011.0054 worin die punktierte Linie, A und B wie im Patentan spruch I definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass die 5-Ketogruppe in einer Verbindung der Formel II A zu CH2 reduziert wird. Use of the compounds of formula II A prepared by the process according to patent claim I for the preparation of compounds of formula IIB <I> Property: </I> within the scope EMI0011.0054 wherein the dotted line, A and B are as defined in claim I, characterized in that the 5-keto group in a compound of formula II A is reduced to CH2. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass als funktionelles Derivat einer Säure der Formel VIII ein Säurehalid, Ester, Amid, Nitril oder isomeres Lacton verwendet wird. 2. Verfahren nach Unteranspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass als Derivat der Säure ein Nitrit verwendet wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass die Säure der Formel VIII mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt wird. 4. SUBClaims 1. The method according to claim I, characterized in that an acid halide, ester, amide, nitrile or isomeric lactone is used as the functional derivative of an acid of the formula VIII. 2. The method according to dependent claim I, characterized in that a nitrite is used as a derivative of the acid. 3. The method according to claim I, characterized in that the acid of the formula VIII is treated with a dehydrating agent. 4th Verfahren nach einem der Unteransprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure der Formel VIII oder ein entsprechendes Nitrit mit Polyphosphor säure behandelt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(11)-ungesättigte Verbindung zu der entsprechenden 10(11)-gesättigten Verbindung hydriert wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(11)-gesättigte Verbindung zu der entsprechenden 10(11)-ungesättigten Verbindung dehydriert wird. Process according to one of the dependent claims 2 or 3, characterized in that the acid of the formula VIII or a corresponding nitrite is treated with polyphosphoric acid. 5. The method according to claim I, characterized in that a 10 (11) -unsaturated compound thus obtained is hydrogenated to the corresponding 10 (11) -saturated compound. 6. The method according to claim I, characterized in that a 10 (11) -saturated compound thus obtained is dehydrated to the corresponding 10 (11) -unsaturated compound. Anmerkung <I>des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der Patentan- spruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen des Patenfies massgebend ist. Note <I> of the </I> Eidg. <I> Office for Intellectual </I> Should parts of the description not be in accordance with the definition of the invention given in patent claim I, it should be remembered that according to Art. 51 of the Patent Act, the patent claim is authoritative for the objective of the godfather.
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