CH538496A

CH538496A - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrido (2,3-d) pyrimidin-2-onen

Info

Publication number: CH538496A
Application number: CH533173A
Authority: CH
Inventors: Eduard Hardtmann Goetz
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-10-20
Filing date: 1970-10-08
Publication date: 1973-08-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrido [2, 3-dlpyrimidin-2-onen der Formel I,
EMI1.1
worin Rl Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 36 Kohlenstoffatomen, Allyl, Methallyl oder Propargyl bedeutet und R2 für Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II,
EMI1.2
steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Yl für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R einen Rest der Formel IIa,
EMI1.3
bedeutet, worin Z und Z1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,
EMI1.4
worin R, Rl und R2 obige Bedeutung haben, mit den Carbon- säurederivaten
1) Phosgen, 2) C1-2 Alkylchlorcarbonat,
3) Ci-s Alkylcarbamat, oder
4) 1,1'-Carbonyldiimidazol cyclisiert, mit der Bedingung, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl für über das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl steht, die Cyclisierung mit Phosgen oder 1,1' Carbonyldiimidazol vornimmt, und bei Cyclisierung mit Ci.s Alkylcarbamat bei Temperaturen von über 140dz arbeitet.

Die Variante (1) des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50oC, vorzugsweise 10 und 30C, durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, zweckmässigerweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise wird jedoch ein ziemlicher Überschuss an Phosgen eingesetzt. Das Verfahren wird wahlweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin.

Die Variante (2) des Verfahrens, wonach eine Verbindung der Formel III mit Methylchlorcarbonat oder vorzugsweise Äthylchlorcarbonat umgesetzt wird, wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1500C, vorzugsweise 60 und 100OC, durchgeführt. Man kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels arbeiten, zweckmässigerweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Als Lösungsmittel eignet sich ferner auch Dioxan. Das Molverhältnis des Chlorcarbonats zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit einem ziemlichen Überschuss an Chlorcarbonat. Die Umsetzungszeit kann zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt üblicherweise bei 1 bis 4 Stunden.

Die Cyclisierung mit Chlorcarbonat kann wahlweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin.

Die Variante (3) des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2000C, vorzugsweise 160 und 1800C, durchgeführt. Das Molverhältnis des Carbamats zur Verbindung der Formel III ist nicht kritisch. Unter bevorzugten Bedingungen verwendet man einen ziemlichen Überschuss an Carbamat, welches gleichzeitig als bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion dient. Andere geeignete hochsiedende inerte organische Lösungsmittel können gegebenenfalls wahlweise oder zusätzlich verwendet werden. Als Carbamat wird insbesondere Urethan verwendet. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt normalerweise bei 1 bis 4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Carbamat wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator durchgeführt.

Die Lewis-Säure wird vorzugsweise in Mengen zwischen etwa 5 und 20% eingesetzt, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III in dem Reaktionsgemisch. Als Katalysator wird vorzugsweise Zinkchlorid verwendet.

Die Variante (4) des Verfahrens kann beispielsweise bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zu 120ob, beispielsweise 60 bis 90ob, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen, zweckmässigerweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis von 1,1'-Carbonyldiimidazol zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise verwendet man jedoch einen Überschuss an 1,1 -Carbonyldiimidazol.

Das Verfahren wird vorzugsweise nach der Variante (1) durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminopyridylphenylketonimine der Formel III können hergestellt werden, indem man 2-Aminonicotinonitrile der Formel IV,
EMI2.1
worin R und R1 obige Bedeutung haben, mit metallorganischen Verbindungen der Formel V,
R2Q worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder die Gruppe -MgX steht, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und die Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise neutral oder alkalisch hydrolysiert.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Ver bindungen der Formel V wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, vorzugsweise einem cyclischen Äther.

Die Umsetzung kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100oC, vorzugsweise 40 und 800C, durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man als Verbindung der Formel V ein Arylmagnesiumbromid. Möchte man jedoch Verbindungen der Formel III herstellen, bei denen R für in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Alkyl oder Phenyl steht, so verwendet man als Verbindung der Formel V vorzugsweise ein Lithiumaryl, wobei die Umsetzungszeit vorzugsweise auf eine verhältnismässig kurze Zeitspanne von etwa 3 bis 15 Minuten, insbesondere 5 bis 12 Minuten, begrenzt ist, und die Reaktion zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur gestartet wird. Die nachfolgende Hydrolyse kann im allgemeinen durch neutrale oder alkalische Hydrolyse in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminonicotinonitrile der Formel IV können hergestellt werden, indem mar p) 2-Chlor- bzw. 2-Bromnicotinonitrile der Formel VI
EMI2.2
worin R obige Bedeutung hat und X' für Chlor oder Brom steht, mit organischen Aminen der Formel VII, RlNH2 VII worin Rl obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder q) 2-Aminonicotinonitrile der Formel VIII,
EMI2.3
worin R obige Bedeutung hat, mit organischen Halogeniden der Formel IX, R1X IX worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder r) 2-Amino-3-chlor- bzw. -brompyridine der Formel X
EMI2.4
worin R, Rl und X' obige Bedeutung besitzen, mit Kupfer-Icyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen Kupferkomplex zersetzt.

Das Verfahren p) stellt eine übliche Austauschreaktion dar und wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere bei 100 bis 150ob. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, obgleich man normalerweise einfach einen Überschuss an Verbindungen der Formel IV als Lösungsmittel verwendet.

Das Verfahren q) wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 60 bis 1500C, insbesondere bei 80 bis 1300C, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Toluol. Wahlweise kann auch ein Überschuss an Verbindungen der Formel IX als Lösungsmittelmedium verwendet werden. In diesem Fall kann das Verfahren auch unter Druck durchgeführt werden, wenn dies notwendig ist, um die Verbindung der Formel IX bei den gewählten Temperaturbedingungen in flüssigem Zustand zu halten. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxid, einem tertiären Amin, oder vorzugsweise einem anorganischen Carbonat, wie einem Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumoder Kaliumcarbonat.

Übliche Techniken für die Alkylierung von Aminen können ebenfalls angewendet werden, um das Verfahren q) besonders vorteilhaft zu gestalten. So kann man beispielsweise die Aminogruppe vor'der Umsetzung mit der Verbindung der Formel IX tosylieren und die Tosylgruppe nach dieser Reaktion abspalten. Eine direkte Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel VIII und IX wird jedoch bevorzugt, falls der gewünschte Aminosubstituent ein verzweigtes Alkyl ist.

Beim Verfahren r) wird die Umsetzung mit Kupfer-I-cyanid zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 60 und 200ob, vorzugsweise 80 und 180ob, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das Verfahren wird, wie angegeben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorge nommen. Als Lösungsmittel eignen sich diejenigen, die innerhalb des bevorzugten Temperaturbereiches sieden, wie Dimethylformamid, oder vorzugsweise Dimethylacetamid. Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zur Verbindung der Formel X ist nicht besonders kritisch. Zweckmässigerweise arbeitet man mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge oder einem geringen Überschuss an Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzungszeit kann etwa 1 bis 20 Stunden betragen.

Als Verbindung der Formel X verwendet man vorzugsweise eine bromsubstituierte Verbindung. Die Zersetzung des gebildeten Kupferkomplexes kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die Verbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. (Org. Synth., Sammelband IV, Seite 166 und 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; und J. Am.

Chem. Soc. 69, 2574). Die Verbindungen der Formel VI, worin R für ein in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Phenyl steht, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 3-Cyanopyridins mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid in Abwesenheit grösserer Mengen an Phosphorpentachlorid bzw. pentabromid, wie dies in Beispiel 1 näher erläutert ist.

Zu den für das Verfahren q) verwendeten Ausgangsprodukten der Formel VIII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI mit Ammoniak umsetzt.

Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50ob, vorzugsweise 20 und 30ob, durchgeführt. Es empfiehlt sich, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.

Die Verbindungen der Formel VIII können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren r) verwendeten Verbindungen der Formel X können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel XI,
EMI3.1
worin R und X' obige Bedeutung besitzen, alkyliert, oder P) Verbindungen der Formel XII,
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worin R und Rl obige Bedeutung besitzen, mit Chlor oder Brom umsetzt.

Das Verfahren wird zweckmässigerweise unter Anwendung für die Alkylierung von Aminoresten üblicher Arbeitsweisen durchgeführt, beispielsweise durch Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung, oder durch direkte Alkylierung und anschliessender Abtrennung unerwünschter Nebenprodukte in an sich bekannter Weise. Falls der Substituent Rl bei den Verbindungen der Formel X' verzweigtkettig ist, wobei die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, wird die direkte Alkylierung bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1200C bevorzugt. Selbstverständlich bezieht sich der im Verfahren cr) genannte Begriff Alkylierung auf einfache Alkylierung, Cycloalkylierung, Allylierung, Methallylierung sowie Propargylierung. Geeignete Alkylierungsmittel sind dem Fachmann bekannt.

Die Verbindungen der Formel XI sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. (Rec. Trav. Chim.

76, 647-656 (1957).

Das Verfahren ss) stellt eine an sich bekannte Halogenierung dar (E. & F. Berliner, J. A. C. S. 71, 1195-1220 (1949).

Es wird vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0 und 20 C sowie in einem sauren, wässrigen Medium. Zur Schaffung der sauren Bedingungen verwendet man vorzugsweise eine starke Säure, beispielsweise Schwefelsäure.

Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.

Die Verbindungen der Formel X können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend.

Eine geeignete tägliche Dosis beträgt etwa 35 bis 1000 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 9 und 500 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform.

Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Trägern sowie anderen üblichen Zusätzen verarbeitet und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oral bzw. parenteral verabreicht werden.

Eine geeignete Tablette enthält beispielsweise 50 Gew. % einer Verbindung der Formel I, wie 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, 2 Gew. % Tragacanth, 39,5 Gew. % Lactose, 5 Gew. % Maisstärke, 3 Gew. % Talkum und 0,5 Gew. % Magnesiumstearat.

Von den Verbindungen der Formel I wird 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on bevorzugt.

Beispiel 1
1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on a) 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein
Zu 1380 g Phosphoroxychlorid werden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden tropfenweise 810 g Dimethylformamid gegeben, wobei man die Temperatur durch Eiskühlung unter 300C hält. Das Gemisch wird während einer Stunde mit 404 g Phenylessigsäure in 292 g Dimethylformamid versetzt. Man erhitzt sodann langsam auf 70-750C und behält diese Temperatur 16 Stunden bei. Das Gemisch wird dann abgekühlt, auf 10 kg Eis gegossen und unter äusserer Kühlung mit 4 kg Kaliumcarbonat versetzt. Sodann setzt man 2 1 Benzol zu und erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss. Im Anschluss daran wird abgekühlt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 1 Benzol extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum (0,005 bis 0,05 mg Hg) bei 120-1600C destilliert, wobei man ein Öl der Titelverbindung erhält.

b) 3 -Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon
Eine aus einem Gemisch von 35 g Natrium in 800 ml Methanol hergestellte Lösung von Natriummethoxid wird unter Rühren mit einer Lösung von 64 g 2-Cyanoacetamid und 133 g 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol wäscht, in heissem Wasser löst und die Lösung ansäuert. Nach Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man die Titelverbindung vom Smp. 234-2370C.

c) 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril
Eine Lösung von 105 g 3-Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon in 210 ml Phosphoroxychlorid wird mit 110 g Phosphorpentachlorid versetzt und das erhaltene Gemisch 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer grossen Menge Eis behandelt sowie mit 50 %iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, um überschüssiges Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid zu zerstören. Der entstandene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 139-1430C erhält.

d) 5-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril
Eine Lösung von 15 g 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril in 60 ml Isopropylamin wird 4 Stunden in einem Autoklaven auf 130-1400C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, mittels Chloroform in einen Kolben übertragen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst, 2 mal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Pentan gelöst und die Lösung über Nacht zum Auskristallisieren auf 0OC gehalten, wobei man die Titelverbindung vom Smp.78-800C erhält.

e) [5 Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl] -phenylketonimin
Eine Lösung von 13 g 5-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Phenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben, die aus 4,0 g Magnesium und 27 g Brombenzol in 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Man dampft sodann zur Entfernung von Tetrahydrofuran im Vakuum ein, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, worauf man die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat trocknet und im Vakuum einengt, um so die Titelverbindung als rohe Flüssigkeit zu erhalten.

f) 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
Eine Lösung von 17 g [5-Phenyl-3 -(2 -isopropylamino)pyridyl] -phenylketonimin und 30 ml Triäthylamin in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 85 ml einer 12,5 %igen Phosgenlösung in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Nach Extrahieren mit Benzol, einmaligem Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man ein sich verfestigendes Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Diäthyläther/Pentan (2:1:1) die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C ergibt.

Beispiel 2 1-Isopropyl-6-p-chlorphenyl-4-phenyl-
1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (1)] a) 2-(p-Chlorphenyl)-3 -dimethylaminoacrolein
Bei einer Temperatur zwischen 20 und 30OC werden 138 g Phosphoroxychlorid unter äusserer Kühlung tropfenweise mit 81 g Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit einer Lösung von 50 g p-Chlorphenylessigsäure versetzt und 20 Stunden auf 65750C erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, giesst es auf 1 kg Eis und stellt es mit 5 %iger Natriumhydroxid-Lösung unter Eiskühlung auf pH 12 ein. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde am Dampfbad erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer ziemlichen Menge Wasser gewaschen.

Das feuchte Material wird im Vakuum getrocknet, und nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man die Titelverbindung vom Smp. 117-120 C.

b) 3-Cyano-5-p-chlorphenyl-2(1H)-pyridon
Eine Lösung von 7 g Natrium in 300 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 16 g 2-Cyanoacetamid und 37g 2-p-Chlorphenyl-3-dimethylaminoacrolein in 100 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, in heissem Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Nach Abfiltrieren des Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man die Titelverbindung vom Smp.

278-2800C.

c) 2-Chlor-5-p-chlorphenylnicotinonitril
Eine Lösung von 17 g 3 -Cyano-5 -p-chlorphenyl-2( 1H)-pyridon in 40 ml Phosphoroxychlorid wird mit 18 g Phosphorpentachlorid versetzt und das Gemisch 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer ziemlichen Menge Eis behandelt, um den Überschuss an Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid zu zerstören. Der erhaltene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 176-180"C erhält.

d) 2-Isopropylamino-5-p-chlorphenylnicotinonitril
Ein Gemisch aus 5 g 2-Chlor-5-p-chlorphenylnicotinonitril und 60 ml Isopropylamin wird in einem Bombenrohr 4 Stunden auf 120ob erhitzt. Das Bombenrohr wird dann in einem Trockeneisbad abgekühlt und geöffnet. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthanol verdünnt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht ihn einmal mit 1N Natriumhydroxid-Lösung und zweimal mit Wasser, trockner und engt im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird mit Benzol durch Silikagel filtriert, wobei man ein Öl erhält, das sich beim Stehen verfestigt. Nach Umkristallisieren des Feststoffes aus Methylenchlorid/Pentan (2:1) erhält man die Titelverbindung vom Smp. 119-1230C.

e) [5-p-Chlorphenyl-2-(2-isopropylamino)pyridyl] -phenylketonimin
In zu Beispiel le) analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zur Titelverbindung.

f) 1 -Isopropyl-6-p-chlorphenyl-4-phenyl 1 ,2-dihydropyrido[2,3-djpyrimidin-2-on
In zu Beispiel lf) analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zur Titelverbindung.

Beispiel 3 [Variante (1)]
In zu Beispiel 1 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: 2-t-Butylamino-5-phenylnicotinonitril; Smp. 72-75 C (Umkristallisation aus Petroläther) [Verbindungen IV, Verfahren p)j [5-Phenyl-3-(2-t-butylamino)- pyridyl]-phenylketonimin [Verbindung III] 1-t-Butyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 6-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril;

; Smp. 78-800C [Verbindung IV, Verfahren p)] [6-Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl] -phenylketonimin [Verbindung III] 1 -Isopropyl-4,7-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 5-(3',4'-Dimethoxyphenyl) 2-isopropylaminonicotinonitril;

; Smp. 102-1060C (Umkristallisation aus Äthanol/Pentan) [Verbindung IV, Verfahren p)] [5-(3',4'-Dimetoxyphenyl)-3-(2-isopropyl- amino)pyridyl]phenylketonimin [Verbindung III] 1-Isopropyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxyphenyl)- 1,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
Beispiel 4 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on [Variante (2)]
Ein Gemisch aus 6,7 g [5-Phenyl-3-(2-isopropylamino)pyn.dyl]-phenylketonimin (hergestellt nach Beispiel 1), 3 ml Äthylchlorcarbonat, 6 ml Triäthylamin und 30 ml Benzol wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit 70 ml Benzol verdünnt und zweimal mit Wasser extrahiert.

Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhält, das säulenchromatographisch unter Verwendung von Silicagel und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wird. Nach Umkristallisieren des gereinigten Produktes aus Methylenchlorid-Diäthyläther erhält man die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C.

Beispiel 5 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (3)]
Ein Gemisch aus 6,7 g [5-Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl]-phenylketonimin (hergestellt gemäss Beispiel 1) und 10 g Urethan wird 2,5 Stunden auf 1750C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, von unlöslichem Material abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml Wasser extrahiert.

Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat/Diäthyläther (1:1) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp.

145-1480C erhält.

Beispiel 6 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2on [Variante (4)]
Eine Lösung von 2,8 g [5-Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl] -phenylketonimin (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1,7 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und das Gemisch dreimal mit Wasser extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 1451480C erhält.

Beispiel 7 [Variante (2), (3) und (4)]
In zu den Beispielen 4, 5 oder 6 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbindungen: 1-Methyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 1-Isopropyl-6-(p-chlorphenyl-4-phenyl- 1, 2-dihydropyrido[2, 3-d]pyrimidin-2-on 1-t-Butyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrido[2,3d]pyrimidin-2-onen der Formel I, EMI5.1 worin R1 Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Allyl, Methallyl oder Propargyl bedeutet und R2 für Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II EMI5.2 steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Yt für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 14 Kohlen- stoffatomen steht, und R einen Rest der Formel IIa, EMI6.1 bedeutet, worin Z und Z1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, EMI6.2 worin R, R1 und R2 obige Bedeutung haben,

mit den Carbonsäurederivaten 1) Phosgen, 2) Cl-2 Alkylchlorcarbonat, 3) C,-5 Alkylcarbamat, oder 4) 1'-Carbonyldiimidazol cyclisiert, mit der Bedingung, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 für über das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl steht, die Cyclisierung mit Phosgen oder 1,1' Carbonyldiimidazol vornimmt, und bei Cyclisierung mit C,-5 Alkylcarbamat bei Temperaturen von über 140ob arbeitet.