Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydropyrido [2, 3-dlpyrimidin-2-onen der Formel I,
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worin Rl Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 36 Kohlenstoffatomen, Allyl, Methallyl oder Propargyl bedeutet und R2 für Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II,
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steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Yl für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R einen Rest der Formel IIa,
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bedeutet, worin Z und Z1 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,
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worin R, Rl und R2 obige Bedeutung haben, mit den Carbon- säurederivaten
1) Phosgen, 2) C1-2 Alkylchlorcarbonat,
3) Ci-s Alkylcarbamat, oder
4) 1,1'-Carbonyldiimidazol cyclisiert, mit der Bedingung, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rl für über das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl steht, die Cyclisierung mit Phosgen oder 1,1' Carbonyldiimidazol vornimmt, und bei Cyclisierung mit Ci.s Alkylcarbamat bei Temperaturen von über 140dz arbeitet.
Die Variante (1) des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50oC, vorzugsweise 10 und 30C, durchgeführt. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, zweckmässigerweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Das Molverhältnis von Phosgen zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise wird jedoch ein ziemlicher Überschuss an Phosgen eingesetzt. Das Verfahren wird wahlweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin.
Die Variante (2) des Verfahrens, wonach eine Verbindung der Formel III mit Methylchlorcarbonat oder vorzugsweise Äthylchlorcarbonat umgesetzt wird, wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1500C, vorzugsweise 60 und 100OC, durchgeführt. Man kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels arbeiten, zweckmässigerweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Als Lösungsmittel eignet sich ferner auch Dioxan. Das Molverhältnis des Chlorcarbonats zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise arbeitet man jedoch mit einem ziemlichen Überschuss an Chlorcarbonat. Die Umsetzungszeit kann zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt üblicherweise bei 1 bis 4 Stunden.
Die Cyclisierung mit Chlorcarbonat kann wahlweise in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden, beispielsweise einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin.
Die Variante (3) des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2000C, vorzugsweise 160 und 1800C, durchgeführt. Das Molverhältnis des Carbamats zur Verbindung der Formel III ist nicht kritisch. Unter bevorzugten Bedingungen verwendet man einen ziemlichen Überschuss an Carbamat, welches gleichzeitig als bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion dient. Andere geeignete hochsiedende inerte organische Lösungsmittel können gegebenenfalls wahlweise oder zusätzlich verwendet werden. Als Carbamat wird insbesondere Urethan verwendet. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt normalerweise bei 1 bis 4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Carbamat wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator durchgeführt.
Die Lewis-Säure wird vorzugsweise in Mengen zwischen etwa 5 und 20% eingesetzt, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III in dem Reaktionsgemisch. Als Katalysator wird vorzugsweise Zinkchlorid verwendet.
Die Variante (4) des Verfahrens kann beispielsweise bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zu 120ob, beispielsweise 60 bis 90ob, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen, zweckmässigerweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis von 1,1'-Carbonyldiimidazol zur Verbindung der Formel III ist nicht besonders kritisch, vorzugsweise verwendet man jedoch einen Überschuss an 1,1 -Carbonyldiimidazol.
Das Verfahren wird vorzugsweise nach der Variante (1) durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminopyridylphenylketonimine der Formel III können hergestellt werden, indem man 2-Aminonicotinonitrile der Formel IV,
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worin R und R1 obige Bedeutung haben, mit metallorganischen Verbindungen der Formel V,
R2Q worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder die Gruppe -MgX steht, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und die Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise neutral oder alkalisch hydrolysiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Ver bindungen der Formel V wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, vorzugsweise einem cyclischen Äther.
Die Umsetzung kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100oC, vorzugsweise 40 und 800C, durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man als Verbindung der Formel V ein Arylmagnesiumbromid. Möchte man jedoch Verbindungen der Formel III herstellen, bei denen R für in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Alkyl oder Phenyl steht, so verwendet man als Verbindung der Formel V vorzugsweise ein Lithiumaryl, wobei die Umsetzungszeit vorzugsweise auf eine verhältnismässig kurze Zeitspanne von etwa 3 bis 15 Minuten, insbesondere 5 bis 12 Minuten, begrenzt ist, und die Reaktion zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur gestartet wird. Die nachfolgende Hydrolyse kann im allgemeinen durch neutrale oder alkalische Hydrolyse in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminonicotinonitrile der Formel IV können hergestellt werden, indem mar p) 2-Chlor- bzw. 2-Bromnicotinonitrile der Formel VI
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worin R obige Bedeutung hat und X' für Chlor oder Brom steht, mit organischen Aminen der Formel VII, RlNH2 VII worin Rl obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder q) 2-Aminonicotinonitrile der Formel VIII,
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worin R obige Bedeutung hat, mit organischen Halogeniden der Formel IX, R1X IX worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder r) 2-Amino-3-chlor- bzw. -brompyridine der Formel X
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worin R, Rl und X' obige Bedeutung besitzen, mit Kupfer-Icyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen Kupferkomplex zersetzt.
Das Verfahren p) stellt eine übliche Austauschreaktion dar und wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere bei 100 bis 150ob. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, obgleich man normalerweise einfach einen Überschuss an Verbindungen der Formel IV als Lösungsmittel verwendet.
Das Verfahren q) wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 60 bis 1500C, insbesondere bei 80 bis 1300C, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Toluol. Wahlweise kann auch ein Überschuss an Verbindungen der Formel IX als Lösungsmittelmedium verwendet werden. In diesem Fall kann das Verfahren auch unter Druck durchgeführt werden, wenn dies notwendig ist, um die Verbindung der Formel IX bei den gewählten Temperaturbedingungen in flüssigem Zustand zu halten. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxid, einem tertiären Amin, oder vorzugsweise einem anorganischen Carbonat, wie einem Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumoder Kaliumcarbonat.
Übliche Techniken für die Alkylierung von Aminen können ebenfalls angewendet werden, um das Verfahren q) besonders vorteilhaft zu gestalten. So kann man beispielsweise die Aminogruppe vor'der Umsetzung mit der Verbindung der Formel IX tosylieren und die Tosylgruppe nach dieser Reaktion abspalten. Eine direkte Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel VIII und IX wird jedoch bevorzugt, falls der gewünschte Aminosubstituent ein verzweigtes Alkyl ist.
Beim Verfahren r) wird die Umsetzung mit Kupfer-I-cyanid zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 60 und 200ob, vorzugsweise 80 und 180ob, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das Verfahren wird, wie angegeben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorge nommen. Als Lösungsmittel eignen sich diejenigen, die innerhalb des bevorzugten Temperaturbereiches sieden, wie Dimethylformamid, oder vorzugsweise Dimethylacetamid. Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zur Verbindung der Formel X ist nicht besonders kritisch. Zweckmässigerweise arbeitet man mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge oder einem geringen Überschuss an Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzungszeit kann etwa 1 bis 20 Stunden betragen.
Als Verbindung der Formel X verwendet man vorzugsweise eine bromsubstituierte Verbindung. Die Zersetzung des gebildeten Kupferkomplexes kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IV können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. (Org. Synth., Sammelband IV, Seite 166 und 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; und J. Am.
Chem. Soc. 69, 2574). Die Verbindungen der Formel VI, worin R für ein in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Phenyl steht, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 3-Cyanopyridins mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid in Abwesenheit grösserer Mengen an Phosphorpentachlorid bzw. pentabromid, wie dies in Beispiel 1 näher erläutert ist.
Zu den für das Verfahren q) verwendeten Ausgangsprodukten der Formel VIII kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI mit Ammoniak umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50ob, vorzugsweise 20 und 30ob, durchgeführt. Es empfiehlt sich, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Verbindungen der Formel VIII können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren r) verwendeten Verbindungen der Formel X können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel XI,
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worin R und X' obige Bedeutung besitzen, alkyliert, oder P) Verbindungen der Formel XII,
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worin R und Rl obige Bedeutung besitzen, mit Chlor oder Brom umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise unter Anwendung für die Alkylierung von Aminoresten üblicher Arbeitsweisen durchgeführt, beispielsweise durch Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung, oder durch direkte Alkylierung und anschliessender Abtrennung unerwünschter Nebenprodukte in an sich bekannter Weise. Falls der Substituent Rl bei den Verbindungen der Formel X' verzweigtkettig ist, wobei die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, wird die direkte Alkylierung bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 1200C bevorzugt. Selbstverständlich bezieht sich der im Verfahren cr) genannte Begriff Alkylierung auf einfache Alkylierung, Cycloalkylierung, Allylierung, Methallylierung sowie Propargylierung. Geeignete Alkylierungsmittel sind dem Fachmann bekannt.
Die Verbindungen der Formel XI sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. (Rec. Trav. Chim.
76, 647-656 (1957).
Das Verfahren ss) stellt eine an sich bekannte Halogenierung dar (E. & F. Berliner, J. A. C. S. 71, 1195-1220 (1949).
Es wird vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0 und 20 C sowie in einem sauren, wässrigen Medium. Zur Schaffung der sauren Bedingungen verwendet man vorzugsweise eine starke Säure, beispielsweise Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die Verbindungen der Formel X können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend.
Eine geeignete tägliche Dosis beträgt etwa 35 bis 1000 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 9 und 500 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Trägern sowie anderen üblichen Zusätzen verarbeitet und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oral bzw. parenteral verabreicht werden.
Eine geeignete Tablette enthält beispielsweise 50 Gew. % einer Verbindung der Formel I, wie 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, 2 Gew. % Tragacanth, 39,5 Gew. % Lactose, 5 Gew. % Maisstärke, 3 Gew. % Talkum und 0,5 Gew. % Magnesiumstearat.
Von den Verbindungen der Formel I wird 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on bevorzugt.
Beispiel 1
1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on a) 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein
Zu 1380 g Phosphoroxychlorid werden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden tropfenweise 810 g Dimethylformamid gegeben, wobei man die Temperatur durch Eiskühlung unter 300C hält. Das Gemisch wird während einer Stunde mit 404 g Phenylessigsäure in 292 g Dimethylformamid versetzt. Man erhitzt sodann langsam auf 70-750C und behält diese Temperatur 16 Stunden bei. Das Gemisch wird dann abgekühlt, auf 10 kg Eis gegossen und unter äusserer Kühlung mit 4 kg Kaliumcarbonat versetzt. Sodann setzt man 2 1 Benzol zu und erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss. Im Anschluss daran wird abgekühlt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 1 Benzol extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum (0,005 bis 0,05 mg Hg) bei 120-1600C destilliert, wobei man ein Öl der Titelverbindung erhält.
b) 3 -Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon
Eine aus einem Gemisch von 35 g Natrium in 800 ml Methanol hergestellte Lösung von Natriummethoxid wird unter Rühren mit einer Lösung von 64 g 2-Cyanoacetamid und 133 g 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol wäscht, in heissem Wasser löst und die Lösung ansäuert. Nach Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man die Titelverbindung vom Smp. 234-2370C.
c) 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril
Eine Lösung von 105 g 3-Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon in 210 ml Phosphoroxychlorid wird mit 110 g Phosphorpentachlorid versetzt und das erhaltene Gemisch 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer grossen Menge Eis behandelt sowie mit 50 %iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, um überschüssiges Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid zu zerstören. Der entstandene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 139-1430C erhält.
d) 5-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril
Eine Lösung von 15 g 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril in 60 ml Isopropylamin wird 4 Stunden in einem Autoklaven auf 130-1400C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, mittels Chloroform in einen Kolben übertragen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst, 2 mal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Pentan gelöst und die Lösung über Nacht zum Auskristallisieren auf 0OC gehalten, wobei man die Titelverbindung vom Smp.78-800C erhält.
e) [5 Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl] -phenylketonimin
Eine Lösung von 13 g 5-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Phenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben, die aus 4,0 g Magnesium und 27 g Brombenzol in 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Man dampft sodann zur Entfernung von Tetrahydrofuran im Vakuum ein, extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, worauf man die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat trocknet und im Vakuum einengt, um so die Titelverbindung als rohe Flüssigkeit zu erhalten.
f) 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
Eine Lösung von 17 g [5-Phenyl-3 -(2 -isopropylamino)pyridyl] -phenylketonimin und 30 ml Triäthylamin in 200 ml Benzol wird tropfenweise unter Eiskühlung mit 85 ml einer 12,5 %igen Phosgenlösung in Benzol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit 2N Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Nach Extrahieren mit Benzol, einmaligem Waschen des Extraktes mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man ein sich verfestigendes Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Diäthyläther/Pentan (2:1:1) die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C ergibt.
Beispiel 2 1-Isopropyl-6-p-chlorphenyl-4-phenyl-
1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (1)] a) 2-(p-Chlorphenyl)-3 -dimethylaminoacrolein
Bei einer Temperatur zwischen 20 und 30OC werden 138 g Phosphoroxychlorid unter äusserer Kühlung tropfenweise mit 81 g Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit einer Lösung von 50 g p-Chlorphenylessigsäure versetzt und 20 Stunden auf 65750C erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, giesst es auf 1 kg Eis und stellt es mit 5 %iger Natriumhydroxid-Lösung unter Eiskühlung auf pH 12 ein. Das Gemisch wird sodann 1 Stunde am Dampfbad erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit einer ziemlichen Menge Wasser gewaschen.
Das feuchte Material wird im Vakuum getrocknet, und nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man die Titelverbindung vom Smp. 117-120 C.
b) 3-Cyano-5-p-chlorphenyl-2(1H)-pyridon
Eine Lösung von 7 g Natrium in 300 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 16 g 2-Cyanoacetamid und 37g 2-p-Chlorphenyl-3-dimethylaminoacrolein in 100 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, in heissem Wasser gelöst und die Lösung angesäuert. Nach Abfiltrieren des Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man die Titelverbindung vom Smp.
278-2800C.
c) 2-Chlor-5-p-chlorphenylnicotinonitril
Eine Lösung von 17 g 3 -Cyano-5 -p-chlorphenyl-2( 1H)-pyridon in 40 ml Phosphoroxychlorid wird mit 18 g Phosphorpentachlorid versetzt und das Gemisch 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer ziemlichen Menge Eis behandelt, um den Überschuss an Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid zu zerstören. Der erhaltene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 176-180"C erhält.
d) 2-Isopropylamino-5-p-chlorphenylnicotinonitril
Ein Gemisch aus 5 g 2-Chlor-5-p-chlorphenylnicotinonitril und 60 ml Isopropylamin wird in einem Bombenrohr 4 Stunden auf 120ob erhitzt. Das Bombenrohr wird dann in einem Trockeneisbad abgekühlt und geöffnet. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthanol verdünnt und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht ihn einmal mit 1N Natriumhydroxid-Lösung und zweimal mit Wasser, trockner und engt im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird mit Benzol durch Silikagel filtriert, wobei man ein Öl erhält, das sich beim Stehen verfestigt. Nach Umkristallisieren des Feststoffes aus Methylenchlorid/Pentan (2:1) erhält man die Titelverbindung vom Smp. 119-1230C.
e) [5-p-Chlorphenyl-2-(2-isopropylamino)pyridyl] -phenylketonimin
In zu Beispiel le) analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zur Titelverbindung.
f) 1 -Isopropyl-6-p-chlorphenyl-4-phenyl 1 ,2-dihydropyrido[2,3-djpyrimidin-2-on
In zu Beispiel lf) analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zur Titelverbindung.
Beispiel 3 [Variante (1)]
In zu Beispiel 1 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: 2-t-Butylamino-5-phenylnicotinonitril; Smp. 72-75 C (Umkristallisation aus Petroläther) [Verbindungen IV, Verfahren p)j [5-Phenyl-3-(2-t-butylamino)- pyridyl]-phenylketonimin [Verbindung III] 1-t-Butyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 6-Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril;
; Smp. 78-800C [Verbindung IV, Verfahren p)] [6-Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl] -phenylketonimin [Verbindung III] 1 -Isopropyl-4,7-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 5-(3',4'-Dimethoxyphenyl) 2-isopropylaminonicotinonitril;
; Smp. 102-1060C (Umkristallisation aus Äthanol/Pentan) [Verbindung IV, Verfahren p)] [5-(3',4'-Dimetoxyphenyl)-3-(2-isopropyl- amino)pyridyl]phenylketonimin [Verbindung III] 1-Isopropyl-4-phenyl-6-(3',4'-dimethoxyphenyl)- 1,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
Beispiel 4 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on [Variante (2)]
Ein Gemisch aus 6,7 g [5-Phenyl-3-(2-isopropylamino)pyn.dyl]-phenylketonimin (hergestellt nach Beispiel 1), 3 ml Äthylchlorcarbonat, 6 ml Triäthylamin und 30 ml Benzol wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit 70 ml Benzol verdünnt und zweimal mit Wasser extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhält, das säulenchromatographisch unter Verwendung von Silicagel und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wird. Nach Umkristallisieren des gereinigten Produktes aus Methylenchlorid-Diäthyläther erhält man die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C.
Beispiel 5 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (3)]
Ein Gemisch aus 6,7 g [5-Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl]-phenylketonimin (hergestellt gemäss Beispiel 1) und 10 g Urethan wird 2,5 Stunden auf 1750C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, von unlöslichem Material abfiltriert und das Filtrat mit 50 ml Wasser extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat/Diäthyläther (1:1) umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp.
145-1480C erhält.
Beispiel 6 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2on [Variante (4)]
Eine Lösung von 2,8 g [5-Phenyl-3-(2-isopropylamino)- pyridyl] -phenylketonimin (hergestellt gemäss Beispiel 1) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1,7 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und das Gemisch dreimal mit Wasser extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 1451480C erhält.
Beispiel 7 [Variante (2), (3) und (4)]
In zu den Beispielen 4, 5 oder 6 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbindungen: 1-Methyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 1-Isopropyl-6-(p-chlorphenyl-4-phenyl- 1, 2-dihydropyrido[2, 3-d]pyrimidin-2-on 1-t-Butyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on.
The invention relates to a process for the preparation of 1,2-dihydropyrido [2, 3-dlpyrimidin-2-ones of the formula I,
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wherein Rl is alkyl with 1-6 carbon atoms, cycloalkyl with 36 carbon atoms, allyl, methallyl or propargyl and R2 is phenyl or substituted phenyl of the formula II,
EMI1.2
where Y is fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms and Yl is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms, and R is a radical of the formula IIa,
EMI1.3
denotes in which Z and Z1 are identical or different and each denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or alkoxy having 1-3 carbon atoms.
The inventive method is characterized in that compounds of the formula III,
EMI1.4
where R, Rl and R2 have the above meanings with the carboxylic acid derivatives
1) phosgene, 2) C1-2 alkyl chlorocarbonate,
3) Ci-s alkyl carbamate, or
4) 1,1'-carbonyldiimidazole cyclized, with the proviso that the cyclization with phosgene or 1,1'-carbonyldiimidazole is used to prepare compounds of the formula I in which Rl is tertiary alkyl bonded directly to the ring nitrogen atom via the tertiary carbon atom undertakes, and in cyclization with Ci.s alkyl carbamate at temperatures of over 140dz.
Variant (1) of the process is expediently carried out at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably between 10 and 30 ° C. The reaction can be carried out in an inert organic solvent, conveniently an aromatic solvent such as toluene, xylene or preferably benzene. The molar ratio of phosgene to the compound of the formula III is not particularly critical, but it is preferred to use a substantial excess of phosgene. The process is optionally carried out in the presence of an acid binder, for example an inorganic base such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary amine such as pyridine or a trialkylamine, preferably triethylamine.
Variant (2) of the process, according to which a compound of the formula III is reacted with methyl chlorocarbonate or, preferably, ethyl chlorocarbonate, is expediently carried out at temperatures between 30 and 150 ° C., preferably 60 and 100 ° C. You can work in the presence of an inert organic solvent, conveniently an aromatic hydrocarbon such as toluene, xylene or preferably benzene. Dioxane is also suitable as a solvent. The molar ratio of the chlorocarbonate to the compound of the formula III is not particularly critical, but it is preferred to work with a substantial excess of chlorocarbonate. The reaction time can be between 0.5 and 10 hours, and it is usually 1 to 4 hours.
The cyclization with chlorocarbonate can optionally be carried out in the presence of an acid binder, for example an inorganic base such as sodium or potassium carbonate, or a tertiary amine such as pyridine or a trialkylamine, preferably triethylamine.
Variant (3) of the process is expediently carried out at temperatures between 140 and 2000C, preferably 160 and 1800C. The molar ratio of the carbamate to the compound of formula III is not critical. Under preferred conditions, a substantial excess of carbamate is used, which at the same time serves as the preferred solvent for the reaction. Other suitable high-boiling inert organic solvents can optionally or additionally be used. Urethane, in particular, is used as the carbamate. The reaction time can be, for example, between 0.5 and 10 hours, and it is normally 1 to 4 hours. The cyclization with the carbamate is expediently carried out in the presence of a Lewis acid as the reaction catalyst.
The Lewis acid is preferably used in amounts between about 5 and 20%, based on the weight of the compound of the formula III in the reaction mixture. Zinc chloride is preferably used as the catalyst.
Variant (4) of the process can be carried out, for example, at room temperature or at an elevated temperature of up to 120ob, for example 60 to 90ob. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, conveniently an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene, or a cyclic ether such as tetrahydrofuran. The molar ratio of 1,1'-carbonyldiimidazole to the compound of the formula III is not particularly critical, but an excess of 1,1'-carbonyldiimidazole is preferably used.
The method is preferably carried out according to variant (1).
The compounds of the formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
The 2-aminopyridylphenylketonimines of the formula III used as starting materials can be prepared by adding 2-aminonicotinonitriles of the formula IV,
EMI2.1
wherein R and R1 have the above meaning with organometallic compounds of the formula V,
R2Q in which R2 has the above meaning and Q is lithium or the group -MgX in which X is chlorine, bromine or iodine, and the reaction products are hydrolyzed in a manner known per se in a neutral or alkaline manner.
The reaction of compounds of formula IV with compounds of formula V is preferably carried out in an inert organic solvent, for example an acyclic or cyclic ether, such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, preferably a cyclic ether.
The reaction can be carried out, for example, at temperatures between 20 and 100 ° C., preferably 40 and 80 ° C. In general, the compound of formula V used is an aryl magnesium bromide. However, if you want to prepare compounds of the formula III in which R is alkyl or phenyl in position 4 or 6 of the ring, a lithium aryl is preferably used as the compound of the formula V, the reaction time preferably being limited to a relatively short period of about 3 to 15 minutes, in particular 5 to 12 minutes, is limited, and the reaction is conveniently started at about room temperature. The subsequent hydrolysis can generally be carried out by neutral or alkaline hydrolysis in a manner known per se.
The compounds of the formula III can be isolated and purified in a manner known per se.
The 2-aminonicotinonitriles of the formula IV used as starting materials can be prepared by adding 2-chloro- or 2-bromonicotinonitriles of the formula VI
EMI2.2
in which R has the above meaning and X 'stands for chlorine or bromine, with organic amines of the formula VII, RlNH2 VII in which Rl has the above meaning, or q) 2-aminonicotinonitriles of the formula VIII,
EMI2.3
in which R has the above meaning with organic halides of the formula IX, R1X IX in which Rl and X have the above meaning, or r) 2-amino-3-chloro- or bromopyridines of the formula X.
EMI2.4
wherein R, Rl and X 'have the above meaning, reacts with copper icyanide in an inert organic solvent and decomposes the copper complex obtained.
Process p) represents a customary exchange reaction and is expediently carried out at an elevated temperature, in particular at 100 to 150ob. The reaction can be carried out in an inert organic solvent, although normally an excess of compounds of formula IV is simply used as the solvent.
The process q) is expediently carried out at an elevated temperature, preferably at 60 to 1500C, in particular at 80 to 1300C. It is expedient to work in an inert organic solvent, such as benzene, dioxane or toluene. Optionally, an excess of compounds of the formula IX can also be used as the solvent medium. In this case, the process can also be carried out under pressure, if this is necessary in order to keep the compound of the formula IX in the liquid state at the selected temperature conditions. It is preferred to work in the presence of an acid-binding agent, for example an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, a tertiary amine, or preferably an inorganic carbonate such as an alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate.
Customary techniques for the alkylation of amines can also be used in order to make process q) particularly advantageous. For example, the amino group can be tosylated before the reaction with the compound of the formula IX and the tosyl group can be split off after this reaction. However, a direct reaction between the compounds of the formulas VIII and IX is preferred if the desired amino substituent is a branched alkyl.
In process r), the reaction with copper (I) cyanide is expediently carried out at an elevated temperature, for example between about 60 and 200ob, preferably 80 and 180ob, in particular at the reflux temperature of the reaction mixture. The process is, as indicated, taken in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents are those which boil within the preferred temperature range, such as dimethylformamide, or preferably dimethylacetamide. The molar ratio of copper-I-cyanide to the compound of the formula X is not particularly critical. It is expedient to work with the stoichiometrically required amount or a slight excess of copper (I) cyanide. The reaction time can be about 1 to 20 hours.
A bromine-substituted compound is preferably used as the compound of the formula X. The copper complex formed can be decomposed in a manner known per se.
The compounds of the formula IV can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula VI are either known or can be prepared by processes described in the literature. (Org. Synth., Anthology IV, pages 166 and 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; and J. Am.
Chem. Soc. 69, 2574). The compounds of the formula VI in which R is a phenyl in position 4 or 6 of the ring are preferably prepared by reacting the corresponding 3-cyanopyridine with phosphorus oxychloride or oxybromide in the absence of large amounts of phosphorus pentachloride or pentabromide, as described in Example 1 is explained in more detail.
The starting materials of the formula VIII used for process q) can be obtained by reacting compounds of the formula VI with ammonia.
The process is expediently carried out at temperatures between 10 and 50ob, preferably 20 and 30ob. It is advisable to work in an inert organic solvent, for example a lower alkanol such as ethanol.
The compounds of the formula VIII can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula X used as starting materials for process r) can be prepared by a) compounds of the formula XI,
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wherein R and X 'have the above meaning, alkylated, or P) compounds of the formula XII,
EMI3.2
where R and Rl have the above meaning, reacts with chlorine or bromine.
The process is expediently carried out using conventional procedures for the alkylation of amino radicals, for example by tosylation, alkylation and detosylation, or by direct alkylation and subsequent separation of undesired by-products in a manner known per se. If the substituent Rl in the compounds of the formula X 'is branched-chain, the branching occurring on the carbon atom bonded to the nitrogen atom, direct alkylation at temperatures between about 60 and 120 ° C. is preferred. Of course, the term alkylation mentioned in process cr) relates to simple alkylation, cycloalkylation, allylation, methallylation and propargylation. Suitable alkylating agents are known to the person skilled in the art.
The compounds of the formula XI are either known or can be prepared in a manner known per se. (Rec. Trav. Chim.
76: 647-656 (1957).
The process ss) represents a halogenation known per se (E. & F. Berliner, J. A. C. S. 71, 1195-1220 (1949).
It is preferably carried out at temperatures between 0 and 20 ° C. and in an acidic, aqueous medium. A strong acid such as sulfuric acid is preferably used to create the acidic conditions.
The compounds of the formula XII are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula X can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula I are valuable pharmaceuticals. In particular, they have an anti-inflammatory effect.
A suitable daily dose is about 35 to 1000 mg, preferably administered in several partial amounts between about 9 and 500 mg, 2 to 4 times a day or in sustained release form.
The compounds of the formula I can optionally be processed with pharmaceutically acceptable carriers and other conventional additives and administered orally or parenterally in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions or solutions.
A suitable tablet contains, for example, 50% by weight of a compound of the formula I, such as 1-isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one, 2% by weight Tragacanth, 39.5% by weight of lactose, 5% by weight of corn starch, 3% by weight of talc and 0.5% by weight of magnesium stearate.
Of the compounds of the formula I, 1-isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one is preferred.
example 1
1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one a) 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein
810 g of dimethylformamide are added dropwise to 1380 g of phosphorus oxychloride over a period of 1.5 hours, the temperature being kept below 30 ° C. by cooling with ice. 404 g of phenylacetic acid in 292 g of dimethylformamide are added to the mixture over the course of one hour. The mixture is then slowly heated to 70-750 ° C. and this temperature is maintained for 16 hours. The mixture is then cooled, poured onto 10 kg of ice, and 4 kg of potassium carbonate are added with external cooling. 2 l of benzene are then added and the mixture is refluxed for 12 hours. It is then cooled, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 2 l of benzene.
The combined organic phases are washed with water and distilled under high vacuum (0.005 to 0.05 mg Hg) at 120-1600 ° C., an oil of the title compound being obtained.
b) 3-cyano-5-phenyl-2 (1H) -pyridone
A solution of sodium methoxide prepared from a mixture of 35 g of sodium in 800 ml of methanol is mixed with a solution of 64 g of 2-cyanoacetamide and 133 g of 2-phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml of methanol while stirring. The mixture is refluxed for 4 hours and cooled, whereupon the precipitate obtained is filtered off, washed with ethanol, dissolved in hot water and the solution acidified. After filtering off the precipitate formed and washing with water, the title compound is obtained with a melting point of 234-2370C.
c) 2-chloro-5-phenylnicotinonitrile
A solution of 105 g of 3-cyano-5-phenyl-2 (1H) -pyridone in 210 ml of phosphorus oxychloride is mixed with 110 g of phosphorus pentachloride and the resulting mixture is refluxed for 48 hours. The phosphorus oxychloride is evaporated and the residue is treated with a large amount of ice and made alkaline with 50% sodium hydroxide solution in order to destroy excess phosphorus pentachloride and some phosphorus oxychloride. The yellowish precipitate formed is filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is extracted with water, dried and evaporated in vacuo to give the title compound with a melting point of 139-1430C.
d) 5-phenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile
A solution of 15 g of 2-chloro-5-phenylnicotinonitrile in 60 ml of isopropylamine is kept at 130-1400 ° C. in an autoclave for 4 hours. The mixture is cooled, transferred to a flask using chloroform and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 250 ml of chloroform, extracted twice with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 250 ml of pentane and the solution is kept at 0OC overnight to crystallize out, the title compound having a melting point of 78-800C.
e) [5 phenyl-3- (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone imine
A solution of 13 g of 5-phenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile in 100 ml of tetrahydrofuran is added at room temperature to a phenylmagnesium bromide solution in tetrahydrofuran which has been prepared from 4.0 g of magnesium and 27 g of bromobenzene in 150 ml of tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for 7 hours, cooled and poured into 500 ml of water. It is then evaporated in vacuo to remove tetrahydrofuran, the aqueous phase is extracted twice with methylene chloride, whereupon the organic extracts are combined, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain the title compound as a crude liquid.
f) 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one
A solution of 17 g of [5-phenyl-3 - (2 -isopropylamino) pyridyl] phenylketonimine and 30 ml of triethylamine in 200 ml of benzene is added dropwise with 85 ml of a 12.5% strength phosgene solution in benzene while cooling with ice. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, then poured into water and made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. After extraction with benzene, washing the extract once with water, drying over sodium sulfate and evaporation in vacuo, a solidifying crude product is obtained which, after recrystallization from ethyl acetate / diethyl ether / pentane (2: 1: 1), gives the title compound with a melting point of 145-1480C results.
Example 2 1-isopropyl-6-p-chlorophenyl-4-phenyl-
1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one [variant (1)] a) 2- (p -chlorophenyl) -3-dimethylaminoacrolein
At a temperature between 20 and 30 ° C., 138 g of phosphorus oxychloride are added dropwise with 81 g of dimethylformamide with external cooling. The mixture is stirred for 15 minutes at room temperature, then a solution of 50 g of p-chlorophenylacetic acid is added and the mixture is heated to 65750 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is cooled, poured onto 1 kg of ice and adjusted to pH 12 with 5% sodium hydroxide solution while cooling with ice. The mixture is then heated on the steam bath for 1 hour. The resulting precipitate is filtered off and washed with a fair amount of water.
The moist material is dried in vacuo, and after recrystallization from ethyl acetate the title compound is obtained with a melting point of 117-120 C.
b) 3-cyano-5-p-chlorophenyl-2 (1H) -pyridone
A solution of 7 g of sodium in 300 ml of methanol is mixed with a solution of 16 g of 2-cyanoacetamide and 37 g of 2-p-chlorophenyl-3-dimethylaminoacrolein in 100 ml of methanol while stirring. The mixture is refluxed for one hour, the resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol, dissolved in hot water and the solution is acidified. After filtering off the precipitate and washing with water, the title compound is obtained with a melting point.
278-2800C.
c) 2-chloro-5-p-chlorophenyl nicotinonitrile
A solution of 17 g of 3-cyano-5-p-chlorophenyl-2 (1H) -pyridone in 40 ml of phosphorus oxychloride is mixed with 18 g of phosphorus pentachloride and the mixture is refluxed for 48 hours. The phosphorus oxychloride is evaporated and the residue is treated with a fair amount of ice to destroy the excess phosphorus pentachloride and some phosphorus oxychloride. The yellowish precipitate obtained is filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is extracted with water, dried and evaporated in vacuo, giving the title compound with a melting point of 176-180 ° C.
d) 2-isopropylamino-5-p-chlorophenylnicotinonitrile
A mixture of 5 g of 2-chloro-5-p-chlorophenylnicotinonitrile and 60 ml of isopropylamine is heated to 120ob for 4 hours in a sealed tube. The bomb tube is then cooled in a dry ice bath and opened. The reaction mixture is diluted with ethanol and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in chloroform, washed once with 1N sodium hydroxide solution and twice with water, drier and concentrated in vacuo. The solid residue is filtered through silica gel with benzene to give an oil which solidifies on standing. After recrystallizing the solid from methylene chloride / pentane (2: 1), the title compound is obtained with a melting point of 119-1230C.
e) [5-p-Chlorophenyl-2- (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone imine
In a manner analogous to example le) and using suitable starting materials in appropriate amounts, the title compound is obtained.
f) 1-Isopropyl-6-p-chlorophenyl-4-phenyl 1,2-dihydropyrido [2,3-djpyrimidin-2-one
In a manner analogous to Example lf) and using suitable starting materials in appropriate amounts, the title compound is obtained.
Example 3 [variant (1)]
In a manner analogous to Example 1 and using suitable starting materials in appropriate amounts, the following compounds are obtained: 2-t-butylamino-5-phenylnicotinonitrile; M.p. 72-75 C (recrystallization from petroleum ether) [compounds IV, process p) j [5-phenyl-3- (2-t-butylamino) pyridyl] phenylketonimine [compound III] 1-t-butyl-4, 6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one 6-phenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile;
; M.p. 78-800C [compound IV, method p)] [6-phenyl-3- (2-isopropylamino) pyridyl] -phenylketonimine [compound III] 1-isopropyl-4,7-diphenyl-1,2-dihydro- pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one 5- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) 2-isopropylaminonicotinonitrile;
; M.p. 102-1060C (recrystallization from ethanol / pentane) [compound IV, method p)] [5- (3 ', 4'-dimetoxyphenyl) -3- (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketoneimine [compound III] 1 -Isopropyl-4-phenyl-6- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -1,2-dihydro-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one
Example 4 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one [variant (2)]
A mixture of 6.7 g of [5-phenyl-3- (2-isopropylamino) pyn.dyl] -phenylketonimine (prepared according to Example 1), 3 ml of ethyl chlorocarbonate, 6 ml of triethylamine and 30 ml of benzene is refluxed for 2.5 hours heated. The mixture is diluted with 70 ml of benzene and extracted twice with water.
The organic phase is dried and concentrated in vacuo, giving a crude product which is purified by column chromatography using silica gel and chloroform as the eluent. After recrystallization of the purified product from methylene chloride-diethyl ether, the title compound is obtained with a melting point of 145-1480C.
Example 5 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one [variant (3)]
A mixture of 6.7 g of [5-phenyl-3- (2-isopropylamino) pyridyl] phenylketonimine (prepared according to Example 1) and 10 g of urethane is heated to 1750 ° C. for 2.5 hours. After cooling, the mixture is taken up with 50 ml of methylene chloride, insoluble material is filtered off and the filtrate is extracted with 50 ml of water.
The organic phase is dried, evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from ethyl acetate / diethyl ether (1: 1), the title compound having a mp.
145-1480C.
Example 6 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one [variant (4)]
A solution of 2.8 g of [5-phenyl-3- (2-isopropylamino) -pyridyl] -phenylketonimine (prepared according to Example 1) in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 1.7 g of 1,1'-carbonyldiimidazole and the The mixture is stirred for 2 hours at room temperature.
The solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and the mixture is extracted three times with water. After drying, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from methylene chloride / diethyl ether, the title compound having a melting point of 1451480C.
Example 7 [Variants (2), (3) and (4)]
In a manner analogous to Examples 4, 5 or 6 and using suitable starting materials in appropriate amounts, the following compounds are obtained: 1-Methyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidine-2- one 1-isopropyl-6- (p-chlorophenyl-4-phenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one 1-t-butyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one.