Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,2-Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-onen der Formel I,
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worin R1 Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 36 Kohlenstoffatomen, Allyl, Methallyl oder Propargyl bedeutet, jedoch nicht für mit dem tertiären Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl stehen kann, und R2 für Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II,
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steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R einen Rest der Formel IIa,
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bedeutet, worin Z und Z, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminopyridylphenylketone der Formel III,
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worin R, R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit den Verbindungen
1) Ci.s Alkylcarbamat,
2) Harnstoff oder
3) Isocyansäure cyclisiert, wobei man zur Cyclisierung mit Ci.s Alkylcarbamat bei Temperaturen über 1400C und in Gegenwart katalytischer Mengen an Lewis-Säure arbeitet.
Die Variante (1) des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2000C, vorzugsweise 160 und 1800C, durchgeführt. Das Molverhältnis des Carbamats zur Verbindung der Formel III ist nicht kritisch. Unter bevorzugten Bedingungen verwendet man einen ziemlichen Überschuss an Carbamat, welches gleichzeitig als bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion dient. Andere geeignete hochsiedende inerte organische Lösungsmittel können gegebenenfalls wahlweise oder zusätzlich verwendet werden. Als Carbamat wird insbesondere Urethan verwendet. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt normalerweise bei 1 bis 4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Carbamat wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator durchgeführt.
Die Lewis-Säure wird vorzugsweise in Mengen zwischen etwa 5 und 20% eingesetzt, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III in dem Reaktionsgemisch. Als Katalysator wird vorzugsweise Zinkchlorid verwendet.
Die Variante (2) des Verfahrens stellt eine an sich bekannte Reaktion dar und kann beispielsweise analog zu dem in der japanischen Patentschrift 3097/67 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2200C, vorzugsweise 180 und 2100C, sowie in Abwesenheit weiteren Lösungsmittels.
Die Variante (3) des Verfahrens kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise 100 und 140ob, sowie in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Da Isocyansäure bekanntlich instabil ist, wird sie zweckmässigerweise in situ hergestellt, indem man die Reaktion in einem sauren Medium und unter Verwendung eines Salzes der Isocyansäure der Formel IV,
M-N=C=O IV durchführt, worin M für Alkali, wie Natrium oder Kalium, Erdalkali, wie Calcium oder Ammonium steht, wobei Natrium, Kalium und Ammonium bevorzugt sind.
Als Säure für die in situ-Herstellung der Isocyansäure wird zweckmässigerweise eine niedere Carbonsäure verwendet, vorzugsweise Essigsäure, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann.
Das Verfahren wird vorzugsweise nach Variante (1) durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminopyridylphenylketone der Formel III können hergestellt werden, indem man 2-Aminonicotinonitrile der Formel V,
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worin R und Rl obige Bedeutung haben, mit metallorgani- schen Verbindungen der Formel VI,
R2Q VI worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder die Gruppe = MgX steht, worin X für die Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und die Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, vorzugsweise einem cyclischen Äther.
Die Umsetzung kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100ob, vorzugsweise 40 und 800C, durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man als Verbindung der Formel VI ein Arylmagnesiumbromid. Möchte man jedoch Verbindungen der Formel III herstellen, bei denen R für in Stellung 4 oder 6 des Ringes befindliches Alkyl oder Phenyl steht, so verwendet man als Verbindung der Formel VI vorzugsweise ein Lithiumaryl, wobei die Umsetzungszeit vorzugsweise auf eine verhältnismässig kurze Zeitspanne von etwa 3 bis 15 Minuten, insbesondere 5 bis 12 Minuten begrenzt ist, und die Reaktion zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur gestartet wird.
Die nachfolgende saure Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels 2 bis 5N Salzsäure in Äthanol und Wasser sowie bei Temperaturen zwischen 15 und 60cd.
Die Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminonicotinonitrile der Formel V können hergestellt werden, indem man p) 2-Chlor- bzw. 2-Bromnicotinonitrile der Formel VII,
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worin R obige Bedeutung hat und X' für Chlor oder Brom steht, mit organischen Aminen der Formel VIII, RING2 VIII worin Rt obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder q) 2-Aminonicotinonitrile der Formel IX,
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worin R obige Bedeutung hat, mit organischen Halogeniden der Formel X,
RIX X worin Rt und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder r) 2-Amino-3-chlor- bzw. -brompyridine der Formel XI,
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worin R, Rt und X' obige Bedeutung besitzen, mit Kupfer-I Cyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen Kupferkomplex zersetzt.
Das Verfahren p) stellt eine übliche Austauschreaktion dar und wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere bei 100 bis 150ob. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, obgleich man normalerweise einfach einen Überschuss an Verbindungen der Formel V als Lösungsmittel verwendet.
Das Verfahren q) wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 60 bis 1500C, insbesondere bei 80 bis 130ob, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Toluol. Wahlweise kann auch ein Überschuss an Verbindungen der Formel X als Lösungsmittelmedium verwendet werden. In diesem Fall kann das Verfahren auch unter Druck durchgeführt werden, wenn dies notwendig ist, um die Verbindung der Formel X bei den gewählten Temperaturbedingungen in flüssigem Zustand zu halten. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxid, einem tertiären Amin, oder vorzugsweise einem anorganischen Carbonat, wie einem Alkalicarbonat, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Übliche Techniken für die Alkylierung von Aminen können ebenfalls angewendet werden, um das Verfahren q) besonders vorteilhaft zu gestalten. So kann inan beispielsweise die Aminogruppe vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel X tosylieren und die Tosylgruppe nach dieser Reaktion abspalten. Eine direkte Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel IX und X wird jedoch bevorzugt, falls der gewünschte Aminosubstituent ein verzweigtes Alkyl ist.
Beim Verfahren r) wird die Umsetzung mit Kupfer-I-cyanid zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 60 und 200cm, vorzugsweise 80 und 1800C, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das Verfahren wird, wie angegeben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich diejenigen, die innerhalb des bevorzugten Temperaturbereiches sieden, wie Dimethylformamid, oder vorzugsweise Dimethylacetamid. Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zur Verbindung der Formel XI ist nicht besonders kritisch. Zweckmässigerweise arbeitet man mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge oder einem geringen Überschuss an Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzungszeit kann etwa 1 bis 20 Stunden betragen.
Als Verbindung der Formel XI verwendet man vorzugsweise eine bromsubstituierte Verbindung. Die Zersetzung des gebildeten Kupferkomplexes kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel V können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. (Org. Synth., Sammelband IV, Seite 166 und 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; und J. Am.
Chem. Soc. 69, 2574). Die Verbindungen der Formel VII, worin R für ein in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Phenyl steht, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 3-Cyanopyridins mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid in Abwesenheit grösserer Mengen an Phosphorpentachlorid bzw. -pentabromid, wie dies in Beispiel 1 näher erläutert ist.
Zu den für das Verfahren q) verwendeten Ausgangsprodukten der Formel IX kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII mit Ammoniak umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, vorzugsweise 20 und 30ob, durchgeführt. Es empfiehlt sich, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Verbindungen der Formel IX können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren r) verwendeten Verbindungen der Formel XI können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel XII,
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worin R und X' obige Bedeutung besitzen, alkyliert, oder ss) Verbindungen der Formel XIII,
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worin R und R1 obige Bedeutung besitzen, mit Chlor oder Brom umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise unter Anwendung für die Alkylierung von Aminoresten üblicher Arbeitsweisen durchgeführt, beispielsweise durch Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung, oder durch direkte Alkylierung und anschliessender Abtrennung unerwünschter Nebenprodukte in an sich bekannter Weise. Falls der Substituent Rt bei den Verbindungen der Formel XI verzweigtkettig ist, wobei die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, wird die direkte Alkylierung bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 120nu bevorzugt. Selbstverständlich bezieht sich der im Verfahren a) genannte Begriff Alkylierung auf einfache Alkylierung, Cycloalkylierung, Allylierung, Methallylierung sowie Propargylierung. Geeignete Alkylierungsmittel sind dem Fachmann bekannt.
Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. [Rec. Trav. Chim.
76, 637-656 (1957)].
Das Verfahren ss) stellt eine an sich bekannte Halogenierung dar [E. & F. Berliner, J. A. C. S. 71, 1195-1220 (1949)].
Es wird vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0 und 20OC sowie in einem sauren, wässrigen Medium. Zur Schaffung der sauren Bedingungen verwendet man vorzugsweise eine starke Säure, beispielsweise Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel XIII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die Verbindungen der Formel XI können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend.
Eine geeignete tägliche Dosis beträgt etwa 35 bis 1000 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 9 und 500 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Trägern sowie anderen üblichen Zusätzen verarbeitet und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oral bzw. parenteral verabreicht werden.
Eine geeignete Tablette enthält beispielsweise 50 Gew. % einer Verbindung der Formel I, wie 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, 2 Gew.% Tragacanth, 39,5 Gew.% Lactose, 5 Gew.% Maisstärke, 3 Gew. % Talkum und 0,5 Gew. % Magnesiumstearat.
Von den Verbindungen der Formel I wird 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl-1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on bevorzugt.
Beispiel 1 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (1)] a) 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein
Zu 1380 g Phosphoroxychlorid werden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden tropfenweise 810 g Dimethylformamid gegeben, wobei man die Temperatur durch Eiskühlung unter 30OC hält. Das Gemisch wird während einer Stunde mit 404 g Phenylessigsäure in 292 g Dimethylformamid versetzt. Man erhitzt sodann langsam auf 70750C und behält diese Temperatur 16 Stunden bei. Das Gemisch wird dann abgekühlt, auf 10 kg Eis gegossen und unter äusserer Kühlung mit 4 kg Kaliumcarbonat versetzt. Sodann setzt man 2 1 Benzol zu und erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss. Im Anschluss daran wird abgekühlt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 1 Benzol extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum (0,005 bis 0,05 mg Hg) bei 120-1600C destilliert, wobei man ein Öl der Titelverbindung erhält.
b) 3-Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon
Eine aus einem Gemisch von 35 g Natrium in 800 ml Methanol hergestellte Lösung von Natriummethoxid wird unter Rühren mit einer Lösung von 64 g 2-Cyanoacetamid und 133 g 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol wäscht, in heissem Wasser löst und die Lösung ansäuert. Nach Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man die Titelverbindung vom Smp. 234-2370C.
c) 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril
Eine Lösung von 105 g 3-Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon in 210 ml Phosphoroxychlorid wird mit 110 g Phosphorpentachlorid versetzt und das erhaltene Gemisch 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer grossen Menge Eis behandelt sowie mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, um überschüssiges Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid zu zerstören. Der entstandene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 139-1430C erhält.
d) 5-Phenyl-24sopropylaminonicotinonitril
Eine Lösung von 15 g 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril in 60 ml Isopropylamin wird 4 Stunden in einem Autoklaven auf
130-1400C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, mittels Chloroform in einen Kolben übertragen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst, 2 mal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Pentan gelöst und die Lösung über Nacht zum Auskristallisieren auf 0OC gehalten, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 78-80 C erhält.
e) [5 -Phenyl-3 -(2-isopropylamino)- pyridyl]-phenylketon
Eine Lösung von 13 g 5 -Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Phenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran zugesetzt, die aus 4,0 g Magnesium und 27 g Brombenzol in 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und in 100 ml 2N Salzsäure-Lösung gegossen. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und unter Zusatz von 2N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 8,5 bis 9,0 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält.
f) 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on
Ein Gemisch aus 63 mg [5-Phenyl-3 -(2-isopropylamino)pyridyl] -phenylketon, 200 mg Urethan und einer Spur Zinkchlorid wird auf dem Ölbad auf 160ob erhitzt. Die entstehende Schmelze verfestigt sich, wird in Methylenchlorid gelöst, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, worauf man das erhaltene Produkt chromatographisch unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel reinigt. Das gereinigte Produkt wird dann aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C erhält.
Beispiel 2 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (2)]
Ein Gemisch aus 6,3 g [5-Phenyl-3-(2-'isopropylamino)pyndyl]-phenylketon und 4 g Harnstoff wird 2 Stunden auf 180-2000C erhitzt. Der feste Rückstand wird mit 100 ml 50%igem wässrigem Äthanol behandelt, und nach Abfiltrieren erhält man einen kristallinen Rückstand der Titelverbindung vom Smp. 145-148 C.
Beispiel 3 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydro pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on [Variante (3)]
Eine Lösung von 2,65 g [5-Phenyl-3 -(2-isopropylamino) pyridyl] -phenylketon in 2 ml Eisessig wird mit 1,5 g Kaliumcyanat versetzt und 20 Stunden auf 100ob erhitzt. Das Gemisch wird mit Eis versetzt und mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Nach Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen der organischen Phase, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C.
Beispiel 4 [Variante (1), (2) und (3)]
In zu den Beispielen 1, 2 oder 3 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: 1 .a) [5-p-Chlorphenyl-3-(2-isopropylamino)pyridyl]-phenylketon b) 1-Isopropyl-6-(p-chlorphenyl)-4-phenyl- 1,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
2.a) [6-Phenyl-3 -(2-isopropyl- amino)pyridyl]-phenylketon b) 1-Isopropyl-4,7-diphenyl- 1,2-dihydro- pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on
3.a) [5-(3,4'-Dimethoxyphenyl)-3-(2-iso- propylamino)pyridylj-phenylketon b) 1-Isopropylamino-4-phenyl-6-(3,4/-dimethoxy- phenyl)- 1,2-dihydropyrido[2,
3-d]pyrimidin-2-on
4.a) [5-Phenyl-3 -(2-methyl- amino)pyridyl]phenylketon b) 1-Methyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydro pyrido[2 ,3-d]pyrimidin-2-on
The invention relates to a process for the preparation of 1, 2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-ones of the formula I,
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where R1 denotes alkyl with 1-6 carbon atoms, cycloalkyl with 36 carbon atoms, allyl, methallyl or propargyl, but cannot represent tertiary alkyl bonded directly to the ring nitrogen atom with the tertiary carbon atom, and R2 represents phenyl or substituted phenyl of the formula II,
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where Y is fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms and Y1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms, and R is a radical of the formula IIa,
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means in which Z and Z, are identical or different and are each hydrogen, fluorine, chlorine,
Mean bromine or alkoxy with 1-3 carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that 2-aminopyridylphenyl ketones of the formula III,
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wherein R, R1 and R2 have the above meaning with the compounds
1) Ci.s alkyl carbamate,
2) urea or
3) Isocyanic acid cyclized, the cyclization being carried out with Ci.s alkyl carbamate at temperatures above 1400C and in the presence of catalytic amounts of Lewis acid.
The variant (1) of the process is expediently carried out at temperatures between 140 and 2000C, preferably 160 and 1800C. The molar ratio of the carbamate to the compound of formula III is not critical. Under preferred conditions, a substantial excess of carbamate is used, which at the same time serves as the preferred solvent for the reaction. Other suitable high-boiling inert organic solvents can optionally or additionally be used. Urethane, in particular, is used as the carbamate. The reaction time can be, for example, between 0.5 and 10 hours, and it is normally 1 to 4 hours. The cyclization with the carbamate is expediently carried out in the presence of a Lewis acid as the reaction catalyst.
The Lewis acid is preferably used in amounts between about 5 and 20%, based on the weight of the compound of the formula III in the reaction mixture. Zinc chloride is preferably used as the catalyst.
Variant (2) of the process represents a reaction known per se and can, for example, be carried out analogously to the process described in Japanese patent specification 3097/67. The process is expediently carried out at temperatures between 140 and 220 ° C., preferably 180 and 210 ° C., and in the absence of further solvents.
Variant (3) of the process can be carried out, for example, at temperatures between 50 and 150 ° C., preferably 100 and 140 ° C., and in an inert organic solvent. Since isocyanic acid is known to be unstable, it is expediently prepared in situ by carrying out the reaction in an acidic medium and using a salt of isocyanic acid of the formula IV,
M-N = C = O IV, where M is alkali, such as sodium or potassium, alkaline earth, such as calcium or ammonium, sodium, potassium and ammonium being preferred.
The acid used for the in situ preparation of isocyanic acid is expediently a lower carboxylic acid, preferably acetic acid, which can also serve as a solvent for the reaction.
The method is preferably carried out according to variant (1).
The compounds of the formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
The 2-aminopyridylphenyl ketones of the formula III used as starting materials can be prepared by adding 2-aminonicotinonitriles of the formula V,
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where R and Rl have the above meaning with organometallic compounds of the formula VI,
R2Q VI where R2 has the above meaning and Q stands for lithium or the group = MgX, where X stands for chlorine, bromine or iodine, and acid hydrolyzes the reaction products in a manner known per se.
The reaction of compounds of formula V with compounds of formula VI is preferably carried out in an inert organic solvent, for example an acyclic or cyclic ether, such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, preferably a cyclic ether.
The reaction can, for example, be carried out at temperatures between 20 and 100 ° C., preferably between 40 and 80 ° C. In general, an aryl magnesium bromide is used as the compound of the formula VI. However, if you want to prepare compounds of the formula III in which R is alkyl or phenyl in position 4 or 6 of the ring, a lithium aryl is preferably used as the compound of the formula VI, the reaction time preferably being limited to a relatively short period of about 3 to 15 minutes, in particular 5 to 12 minutes, and the reaction is conveniently started at about room temperature.
The subsequent acidic hydrolysis can be carried out in a manner known per se, for example using 2 to 5N hydrochloric acid in ethanol and water and at temperatures between 15 and 60 cd.
The compounds of the formula III can be isolated and purified in a manner known per se.
The 2-aminonicotinonitriles of the formula V used as starting materials can be prepared by adding p) 2-chloro- or 2-bromonicotinonitriles of the formula VII,
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in which R has the above meaning and X 'is chlorine or bromine, with organic amines of the formula VIII, RING2 VIII in which Rt has the above meaning, reacts, or q) 2-aminonicotinonitriles of the formula IX,
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wherein R has the above meaning with organic halides of the formula X,
RIX X wherein Rt and X have the above meaning, converts, or r) 2-amino-3-chloro- or -bromopyridines of the formula XI,
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where R, Rt and X 'have the above meaning, reacts with copper-I cyanide in an inert organic solvent and decomposes the copper complex obtained.
Process p) represents a customary exchange reaction and is expediently carried out at an elevated temperature, in particular at 100 to 150ob. The reaction can be carried out in an inert organic solvent, although one normally simply uses an excess of compounds of the formula V as the solvent.
Process q) is expediently carried out at an elevated temperature, preferably from 60 to 150 ° C., in particular from 80 to 130ob. It is expedient to work in an inert organic solvent, such as benzene, dioxane or toluene. Optionally, an excess of compounds of the formula X can also be used as the solvent medium. In this case, the process can also be carried out under pressure, if this is necessary in order to keep the compound of the formula X in the liquid state at the selected temperature conditions. It is preferred to work in the presence of an acid-binding agent, for example an inorganic base such as an alkali hydroxide, a tertiary amine, or preferably an inorganic carbonate such as an alkali carbonate, for example sodium or potassium carbonate.
Customary techniques for the alkylation of amines can also be used in order to make process q) particularly advantageous. Inan, for example, the amino group can tosylate before the reaction with the compound of the formula X and the tosyl group can be split off after this reaction. However, a direct reaction between the compounds of the formulas IX and X is preferred if the desired amino substituent is a branched alkyl.
In process r), the reaction with copper (I) cyanide is expediently carried out at an elevated temperature, for example between about 60 and 200 cm, preferably 80 and 180 ° C., in particular at the reflux temperature of the reaction mixture. As stated, the process is carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents are those which boil within the preferred temperature range, such as dimethylformamide, or preferably dimethylacetamide. The molar ratio of copper-I-cyanide to the compound of the formula XI is not particularly critical. It is expedient to work with the stoichiometrically required amount or a slight excess of copper (I) cyanide. The reaction time can be about 1 to 20 hours.
A bromine-substituted compound is preferably used as the compound of the formula XI. The copper complex formed can be decomposed in a manner known per se.
The compounds of the formula V can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula VII are either known or can be prepared by processes described in the literature. (Org. Synth., Anthology IV, pages 166 and 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; and J. Am.
Chem. Soc. 69, 2574). The compounds of the formula VII in which R is a phenyl in position 4 or 6 of the ring are preferably prepared by reacting the corresponding 3-cyanopyridine with phosphorus oxychloride or oxybromide in the absence of large amounts of phosphorus pentachloride or phosphorus pentabromide, such as this is explained in more detail in Example 1.
The starting materials of the formula IX used for process q) can be obtained by reacting compounds of the formula VII with ammonia.
The process is expediently carried out at temperatures between 10 and 50 ° C., preferably 20 and 30 ° C. It is advisable to work in an inert organic solvent, for example a lower alkanol such as ethanol.
The compounds of the formula IX can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula XI used as starting materials for process r) can be prepared by a) compounds of the formula XII,
EMI3.1
where R and X 'have the above meaning, alkylated, or ss) compounds of the formula XIII,
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wherein R and R1 have the above meaning, reacts with chlorine or bromine.
The process is expediently carried out using conventional procedures for the alkylation of amino radicals, for example by tosylation, alkylation and detosylation, or by direct alkylation and subsequent separation of undesired by-products in a manner known per se. If the substituent Rt in the compounds of the formula XI is branched-chain, the branching occurring on the carbon atom bonded to the nitrogen atom, direct alkylation at temperatures between about 60 and 120 nm is preferred. Of course, the term alkylation mentioned in process a) relates to simple alkylation, cycloalkylation, allylation, methallylation and propargylation. Suitable alkylating agents are known to the person skilled in the art.
The compounds of the formula XII are either known or can be prepared in a manner known per se. [Rec. Trav. Chim.
76: 637-656 (1957)].
The process ss) represents a halogenation known per se [E. & F. Berliner, J.A.C. S. 71, 1195-1220 (1949)].
It is preferably carried out at temperatures between 0 and 20 ° C and in an acidic, aqueous medium. A strong acid such as sulfuric acid is preferably used to create the acidic conditions.
The compounds of the formula XIII are either known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula XI can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula I are valuable pharmaceuticals. In particular, they have an anti-inflammatory effect.
A suitable daily dose is about 35 to 1000 mg, preferably administered in several partial amounts between about 9 and 500 mg, 2 to 4 times a day or in sustained release form.
The compounds of the formula I can optionally be processed with pharmaceutically acceptable carriers and other conventional additives and administered orally or parenterally in the form of tablets, capsules, elixirs, suspensions or solutions.
A suitable tablet contains, for example, 50% by weight of a compound of the formula I, such as 1-isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one, 2% by weight tragacanth, 39.5% by weight of lactose, 5% by weight of corn starch, 3% by weight of talc and 0.5% by weight of magnesium stearate.
Of the compounds of the formula I, 1-isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one is preferred.
Example 1 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one [variant (1)] a) 2-phenyl-3-dimethylaminoacrolein
810 g of dimethylformamide are added dropwise to 1380 g of phosphorus oxychloride over a period of 1.5 hours, the temperature being kept below 30 ° C. by cooling with ice. 404 g of phenylacetic acid in 292 g of dimethylformamide are added to the mixture over the course of one hour. The mixture is then slowly heated to 70750C and this temperature is maintained for 16 hours. The mixture is then cooled, poured onto 10 kg of ice, and 4 kg of potassium carbonate are added with external cooling. 2 l of benzene are then added and the mixture is refluxed for 12 hours. It is then cooled, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 2 l of benzene.
The combined organic phases are washed with water and distilled under high vacuum (0.005 to 0.05 mg Hg) at 120-1600 ° C., an oil of the title compound being obtained.
b) 3-cyano-5-phenyl-2 (1H) -pyridone
A solution of sodium methoxide prepared from a mixture of 35 g of sodium in 800 ml of methanol is mixed with a solution of 64 g of 2-cyanoacetamide and 133 g of 2-phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml of methanol while stirring. The mixture is refluxed for 4 hours and cooled, whereupon the precipitate obtained is filtered off, washed with ethanol, dissolved in hot water and the solution acidified. After filtering off the precipitate formed and washing with water, the title compound is obtained with a melting point of 234-2370C.
c) 2-chloro-5-phenylnicotinonitrile
A solution of 105 g of 3-cyano-5-phenyl-2 (1H) -pyridone in 210 ml of phosphorus oxychloride is mixed with 110 g of phosphorus pentachloride and the resulting mixture is refluxed for 48 hours. The phosphorus oxychloride is evaporated and the residue is treated with a large amount of ice and made alkaline with 50% sodium hydroxide solution in order to destroy excess phosphorus pentachloride and some phosphorus oxychloride. The yellowish precipitate formed is filtered off and dissolved in chloroform. The chloroform solution is extracted with water, dried and evaporated in vacuo to give the title compound with a melting point of 139-1430C.
d) 5-phenyl-24sopropylaminonicotinonitrile
A solution of 15 g of 2-chloro-5-phenylnicotinonitrile in 60 ml of isopropylamine is in an autoclave for 4 hours
130-1400C held. The mixture is cooled, transferred to a flask using chloroform and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 250 ml of chloroform, extracted twice with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 250 ml of pentane and the solution is kept at 0OC overnight to crystallize out, the title compound having a melting point of 78-80.degree.
e) [5-phenyl-3 - (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone
A solution of 13 g of 5-phenyl-2-isopropylaminonicotinonitrile in 100 ml of tetrahydrofuran is added at room temperature to a phenylmagnesium bromide solution in tetrahydrofuran which was prepared from 4.0 g of magnesium and 27 g of bromobenzene in 150 ml of tetrahydrofuran. The resulting mixture is refluxed for 7 hours, cooled and poured into 100 ml of 2N hydrochloric acid solution. The mixture is stirred for 15 minutes and adjusted to pH 8.5 to 9.0 with the addition of 2N sodium hydroxide solution. The mixture is extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time, the organic extracts are combined, extracted with water, dried and evaporated in vacuo, the title compound being obtained as an oil.
f) 1-isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one
A mixture of 63 mg of [5-phenyl-3 - (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone, 200 mg of urethane and a trace of zinc chloride is heated to 160ob on an oil bath. The resulting melt solidifies, is dissolved in methylene chloride, filtered, washed with water, dried and concentrated in vacuo, whereupon the product obtained is purified by chromatography using methylene chloride as the eluent. The purified product is then recrystallized from diethyl ether, giving the title compound with a melting point of 145-1480C.
Example 2 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one [variant (2)]
A mixture of 6.3 g of [5-phenyl-3- (2-'isopropylamino) pyndyl] phenyl ketone and 4 g of urea is heated to 180-2000 ° C. for 2 hours. The solid residue is treated with 100 ml of 50% strength aqueous ethanol, and after filtering off a crystalline residue of the title compound with a melting point of 145-148 ° C. is obtained.
Example 3 1-Isopropyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydro pyrido [2,3 -d] pyrimidin-2-one [variant (3)]
A solution of 2.65 g of [5-phenyl-3 - (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone in 2 ml of glacial acetic acid is mixed with 1.5 g of potassium cyanate and heated to 100ob for 20 hours. The mixture is treated with ice and made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. After extraction with methylene chloride, drying of the organic phase, evaporation in vacuo and recrystallization of the residue from diethyl ether, the title compound is obtained with a melting point of 145-1480C.
Example 4 [Variants (1), (2) and (3)]
In a manner analogous to Examples 1, 2 or 3 and using suitable starting materials in appropriate amounts, the following compounds are obtained: 1 .a) [5-p-Chlorophenyl-3- (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone b) 1 -Isopropyl-6- (p -chlorophenyl) -4-phenyl-1,2-dihydro-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one
2.a) [6-Phenyl-3 - (2-isopropylamino) pyridyl] phenyl ketone b) 1-isopropyl-4,7-diphenyl-1,2-dihydro-pyrido [2,3 -d] pyrimidine- 2-on
3.a) [5- (3,4'-Dimethoxyphenyl) -3- (2-isopropylamino) pyridylj-phenyl ketone b) 1-isopropylamino-4-phenyl-6- (3,4 / -dimethoxyphenyl) - 1,2-dihydropyrido [2,
3-d] pyrimidin-2-one
4.a) [5-Phenyl-3 - (2-methyl-amino) pyridyl] phenyl ketone b) 1-methyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydro pyrido [2,3-d] pyrimidine-2- on