CH539073A - Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-3,4- dihydro-2(1H)-chinazolinonen der Formel I
EMI0001.0002
worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder R1 Phenyl der Formel II <B>in</B>
EMI0001.0003
bedeutet, worin Y und Y1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, jedoch höchstens einer der Substituenten Y und Y1 Trifluormethyl oder Nitro bedeuten kann, oder worin Y und Yi an benach barten Kohlenstoffatomen liegen und zusammen Methylen- dioxy bedeuten, oder in welcher R1 für Thienyl der Formel
EMI0001.0006
steht,
in welcher Y2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man N-Alkyl-N-(3,4-methylendioxyphenyl)- harnstoffe der Formel IV
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CH worin R obige Bedeutung hat, mit Benzaldehyden bzw. 2- Thienylaldehyden der Formel V R1CHO V hergestellt. worin R1 obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur sowie unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Ge genwart einer Säure umsetzt.
Das Verfahren wird vorzugsweise vorgenommen bei Tem peraturen zwischen 30 und 120 C, insbesondere 50 und 100 C. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Dehydrationsmittel durchgeführt, wobei die se Säure jedoch mit den Verbindungen der Formel IV und V nicht reagieren darf. Als Säuren eignen sich Arylsulfon- säuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäure. Die Menge an verwendeter Säure sollte nicht wesentlich über einem Moläquivalent liegen, bezogen auf die Verbindung der Formel IV, und sie beträgt vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Mol äquivalent. Das Verfahren wird am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol.
Die Umsetzungszeit kann beispielsweise 1 bis 50 Stunden betragen.
Es wurde ursprünglich vermutet, dass das Verfahren über ein Zwischenprodukt der Formel A
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führt, worin R und R1 obige Bedeutung besitzen.
Aus Versuchen unter Anwendung der erfindungsgemäss bevorzugten Verfahrensbedingungen ergab sich jedoch, dass ein Zwischenprodukt der Formel A nur in einer Übergangs stufe gebildet wird, so dass man in einem praktisch einstufi gen Verfahren direkt zu Verbindungen der Formel I in guten Ausbeuten gelangt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich be kannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten N-Alkyl-N-(3,4- methylendioxyphenyl)-harnstoffe der Formel IV können her gestellt werden, indem man N-Alkyl-3,4-methylendioxyaniline
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worin R obige Bedeutung besitzt, mit Isocyansäure umsetzt. Das Verfahren wird zweckmässigerweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C. Isocyansäure ist be kanntlich instabil und wird daher zwechmässigerweise in situ Man kann das Verfahren daher in einem sauren Medium unter Verwendung eines Isocyansäuresalzes der For mel VII M-N=C=O VII durchführen, worin M für Alkali, Erdalkali oder Ammonium steht.
Als Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise ein Alkalisalz verwendet, beispielsweise ein Natrium- oder Ka liumsalz, oder insbesondere das Ammoniumsalz. Um die ge wünschte Isocyansäure in situ aus der Verbindung der Formel VII herzustellen, verwendet man als Säure vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, zweckmässigerweise Essigsäure, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen kann.
Die Verbindungen der Formel IV können in an sich be kannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel VI sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Zu ihnen kann man beispielsweise gelangen, indem man 1-Amino-3,4-methylendi- oxybenzol der Formel VIII
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in an sich bekannter Weise tosyliert, alkyliert und detosyliert. Diejenigen Verbindungen der Formel VI, bei denen die Aminogruppe durch ein verzweigtkettiges Alkyl substituiert ist, können ferner sehr bequem durch direkte Alkylierung von Verbindungen der Formel VIII mit einem geeigneten Alkyl chlorid oder -bromid hergestellt werden.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise durchgeführt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie eines Alkalicarbonats, um hierdurch den bei der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoff aufzunehmen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, und man verwendet an dessen Stelle vorzugs weise einen ziemlichen Überschuss an Alkylbromid oder -chlorid. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei erhöh ter Temperatur durchgeführt, die zwar nicht besonders kri tisch ist, vorzugsweise jedoch zwischen 60 und 140 C, ins besondere 70 und 110 C, liegen soll.
Die Verbindungen der Formel VI können in an sich be kannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel VIII können in übli cher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Nitrie- rung von Methylendioxybenzol und katalytischer Reduk tion des dabei erhaltenen 3,4-Methylendioxynitrobenzols, bei spielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid oder Palladium/Aktivkohle.
Die Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch wirksam und können daher als Heilmittel verwendet wer den. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel einsetzen lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I liegt beispielsweise zwischen 140 und 2000 mg, vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 35 und 1000 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I wirken ferner analgetisch und antipyretisch, so dass sie als Analgetika sowie Antipyre tika verwendet werden können. Die geeigneten täglich zu ver abreichenden Dosen richten sich nach der entzündungshem menden Wirkung.
Die Verbindungen der Formel I können oral oder parente- ral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung ge eigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 50 Gew.-Teilen einer Verbindung der Formel I, z. B. 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(1H)- chinazolinon, und 200 Gew.-Teilen eines inerten festen Ver dünnungsmittels, beispielsweise Kaolin.
Beispiel 1 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-3,4- dihydro-2(1H)-chinazolinon a) 1-Nitro-3,4-methylendioxybenzol 150 ml auf 0 C gekühlter und auf dieser Temperatur gehaltener konzentrierter Salpetersäure werden unter star kem Rühren tropfenweise mit 100 g Methylendioxybenzol versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktions gemisch auf das Mehrfache seines Volumens mit Wasser verdünnt, der erhaltene Niederschlag durch Vakuumfiltra tion gesammelt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation des Rohproduktes aus Methanol erhält man die Titelverbindung vom Smp. 138-141 C.
b) 1-Amino-3,4-methylendioxybenzol Eine Lösung von 38 g 1-Nitro-3,4-methylendioxybenzol in 75 ml abs. Äthanol wird mit 1,5g 5%iger Palladium/Kohle versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 4 Atm. 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zu einem Syrup eingeengt. Der Syrup verfestigt sich durch Be handlung mit Petroläther (Siedepunkt 30-60 C), und nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhält man die Titelverbindung vom Smp. 37 C. c) N-Isopropyl-3,4-methylendioxyanilin Eine Lösung von 197 g 1-Amino-3,4-methylendioxyben- zol in 1500 ml Methanol wird mit 110,3 ml Isopropyljodid und 154,8 ml Triäthylamin versetzt.
Die Lösung wird 32 Stunden zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Lösungsmit tel bei vermindertem Druck abzieht. Das hierbei erhaltene Öl wird wiederholt mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, durch Celit filtriert, und nach Abziehen des Äthers erhält man die Titelverbindung als Öl.
d) N-Isopropyl-N-(3,4-methylendioxyphenyl)harnstoff Eine Lösung von 14,7 g N-Isopropyl-3,4-methylendioxy- anilin in 200 ml Eisessig, auf 10-18 C gekühlt, wird mit 4,9 g Natriumisocyanat (Natriumcyanat) in mehreren Teil mengen versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtem peratur 15 Stunden gerührt, worauf man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abzieht und den festen Rückstand mit 300 ml 2N Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft. Die dabei erhaltene gummiartige Masse wird aus Cyclohexan umkristallisiert, und man gelangt so zur Titelverbindung vom Smp. 116-119 C.
e) 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-3,4- dihydro-2(1H)-chinazolinon Eine Lösung von 10,3g N-Isopropyl-(3,4-methylendioxy- phenyl)-harnstoff, 7,1 ml Benzaldehyd und 3 Tropfen Me- thansulfonsäure in 250 ml Toluol wird unter einem Wasser- abscheider 21 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird sodann mit 200 ml Wasser gewaschen, getrock net und zu einem pulverförmigen Produkt eingedampft.
Das so erhaltene Produkt wird in heissem Propanol mit einer kleinen Menge Aktivkohle entfärbt und aus Propanol um kristallisiert, wobei man zur Titelverbindung vom Smp. 169 bis 172 C gelangt. Beispiel 2 Analog Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Aus gangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
1-Isopropyl-4-(m-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro- 2(1H)-chinazolinon, Smp. 165-167 C 1-Isopropyl-4-(m-methoxyphenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 167-168 C 1-Isopropyl-4-(p-methylphenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 192-194 C 1-Isopropyl-4-(o-nitrophenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro- 2(1H)-chinazolinon, Smp. 202-205 C 1-Isopropyl-4-(5'-chlor-2-thienyl)-6,7-methylendioxy-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon, Smp.
162-164 C 1-Isopropyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6,7-methylendioxy- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 145-147 C 1-Isopropyl-4-(p-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro- 2(1H)-chinazolinon, Smp. 163-166 C (Umkristallisa tion aus Isopropanol) 1-Isopropyl-4-(3',4'-dichlorphenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon, Smp. 155-157 C (Umkristal lisation aus Methanol) 1-Methyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(1H)-chi- nazolinon, Smp.
230-232 C (Umkristallisation aus Me- thanol/Methylenchlorid [1:1]) und zwar ausgehend von folgenden Verbindungen der For mel IV: N-Methyl-N-(3,4-methylendioxyphenyl)-harnstoff, Smp. 176 bis 178 C 1-Isopropyl-4-(m-nitrophenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro- 2(1H)-chinazolinon, Smp. 230-232 C 1-Isopropyl-4-(o-methylphenyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihy- dro-2-(1H)-chinazolinon, Smp. 155-157 C
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinazo- linonen der Formel I EMI0003.0011 worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und entweder R1 Phenyl der Formel II EMI0003.0012 bedeutet, worin Y und Y1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen, jedoch höchstens einer der Substituenten Y und Y1 Trifluormethyl oder Nitro bedeuten kann, oder worin Y und Y1 an benach barten Kohlenstoffatomen liegen und zusammen Methylendi- oxy bedeuten, oder in welcher R1 für Thienyl der Formel III CH <B>03</B> EMI0003.0015 steht,in welcher Y2 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Alkyl-N-(3,4-methylendioxyphenyl)-harnstoffe EMI0003.0016 worin R obige Bedeutung hat, mit Benzaldehyden bzw. 2- Thienylaldehyden der Formel V RiCHO V worin Ri obige Bedeutung besitzt, bei erhöhter Temperatur sowie unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Ge genwart einer Säure umsetzt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88132569A | 1969-12-01 | 1969-12-01 | |
| US3490270A | 1970-05-05 | 1970-05-05 | |
| CH1703570A CH539072A (de) | 1969-12-01 | 1970-11-18 | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2-thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH539073A true CH539073A (de) | 1973-07-15 |
Family
ID=27177558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH588573A CH539073A (de) | 1969-12-01 | 1970-11-18 | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4-phenyl- bzw. -4-(2'-thienyl)-6,7-methylendioxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinonen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH539073A (de) |
-
1970
- 1970-11-18 CH CH588573A patent/CH539073A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |