CH619208A5 - - Google Patents

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CH619208A5
CH619208A5 CH112076A CH112076A CH619208A5 CH 619208 A5 CH619208 A5 CH 619208A5 CH 112076 A CH112076 A CH 112076A CH 112076 A CH112076 A CH 112076A CH 619208 A5 CH619208 A5 CH 619208A5
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CH
Switzerland
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naphthyl
group
atoms
formula
compounds
Prior art date
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CH112076A
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English (en)
Inventor
Derek Viktor Gardner
Original Assignee
Beecham Group Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

10 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydronaphthylenen, Naphthyl-chromanen bzw. -chromenen.
In der GB-PS 1 357 633 werden inter alia die folgenden Verbindungen der Formel (I) genannt:
15
0
(I)
H,C
0 - A1 - *A2A3
25 sowie Salze davon, worin A1 eine Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen, A2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen und A3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen darstellt. Diese Verbindungen zeigten eine gewisse stimmungsbeeinflussende Wirkung. Diese 30 Wirkung ist jedoch für eine Verwendung der genannten Verbindungen in pharmazeutischen Produkten zu klein. Es wurde nun eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die eine verstärkte stimmungsbeeinflussende Aktivität gegenüber derjenigen der Verbindungen der Formel (I) aufwiesen und die 35 zudem in höheren Dosen den zusätzlichen Vorteil einer appe-titzügelnden Wirkung zeigten.
Das erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich demgemäss auf die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel (II)
40
«3
I
oder ein Salz davon, worin R3, R4, R5, Y und die gestrichelte Linie die für Formel (II) genannte Bedeutung haben, mit einer 45 Verbindung der Formel (VII)
Q-X-NRJR2
(VII)
sCYl
5
(II)
KRxR2
oder einem Salz davon, worin X, Ri und R2 die in Formel (II) genannte Bedeutung haben und Q einen durch einen nukleo-philen Rest leicht ersetzbaren Substituenten darstellt, zur Reaktion gebracht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin Rj eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon, worin R] ein Wasserstoffatom darstellt, entsprechend alkyliert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder deren Salz, worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 eine 1-Naphthyl-oder eine entsprechend substituierte 1-Naphthylgruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 1-Naphthylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Chro-manen der Formel(II) oder deren Salze, worin Ri ein Wasser-stoffatom oder eine Methylgruppe und R3 eine 2-Naphthyl-
50 sowie deren Salzen, worin Y ein Sauerstoffatom oder eine CH2-Gruppe; X eine Alkylengruppe mit 2—4 C-Atomen; Rx ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1—6 C-Atomen; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Benzylgruppe oder Ri und R2 zusammen 55 mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring; R3 eine Naphthylgruppe oder eine durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1—4 C-Atomen, Alkoxy mit 1—4 C-Atomen, Trifluormethyl, Benzyloxy, Hydro-xyl, Acyloxy mit 2—4 C-Atomen oder Methylthio substituierte 60 Naphthylgruppe; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen; R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und schliesslich die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung, darstellen.
Y ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
65 Geeignete Gruppen X sind solche, bei denen 2—3 C-Atome zwischen den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen vorhanden sind.
Besonders bevorzugt für X ist eine CH2CH2-Gruppe.
3
619 208
Bevorzugte Gruppen Ri sind das Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe. Bevorzugte Gruppen R2 sind das Wasserstoffatom oder die Methyl- und Äthylgruppe. Bevorzugte cyclische Gruppen NRXR2 sind Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- und ähnliche Gruppen. Am meisten bevorzugt für Ra wird das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und für R2 die Methylgruppe.
Am meisten bevorzugt für R4 wird das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und für Rs das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Vorzugsweise sind sowohl R4 als auch Rs beide Methylgruppen.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellt werden, sind solche der folgenden Formel (III)
(III)
und Salze davon, worin R3 die für Formel (II) genannte Bedeutung hat und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
Besonders bevorzugte Gruppen R3 in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Chlor-l-naphthyl, 3-Chlor-l-naphthyl, 4-Fluor-l-naphthyl, 4-Methyl-l-naphthyl und 6-Methoxy-2-naphthylgruppen.
Eine weitere Gruppe besonders geeigneter Verbindungen, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind die Chromene der Formel (IV)
(IV)
0 - X - NR1R2
und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, worin X, Rx und R2 die für Formel (II) genannte Bedeutung haben und R7 eine 1-Naphthyl- oder eine entsprechend substituierte 1-Naphthylgruppe darstellt.
Die am meisten bevorzugte Bedeutung von R7 ist eine 1-Naphthylgruppe.
Eine weitere Gruppe besonders bevorzugter Verbindungen, wie sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind die Chromane der folgenden Formel (V)
(V)
G - X - NR^R2
20 Die am meisten bevorzugte Bedeutung für NRaR2 in den Verbindungen der Formeln (IV) oder (V) ist eine NHCH3— oder N(CH3)2-Gruppe.
Die bevorzugte Bedeutung der XNRiR2-Gruppe in den Verbindungen der Formeln (IV) oder (V) ist eine 25 CH2CH2NHCH3— oder CH2CH2N(CH3)2-Gruppe.
Die bevorzugten, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind:
(i) 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(l-naph-thyl) -2H-chromen ; 30 (ii) 2,2-Dimethyl-7-(2-methylaminoäthoxy)-4-(l-naph-thyl)-2H-chromen ;
(iii) 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(2-naph-thyl)-chroman;
(iv) 2,2-Dimethyl-7-(2-methylaminoäthoxy)-4-(2-naph-35 thyl)-chroman,
und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.
Da die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen Stickstoff-Basen sind, können mit ihnen in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze hergestellt werden. Normalerweise sind solche Säureadditionssalze diejenigen von pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säuren wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Oleinsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Methansul-fonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure oder ähnliche Säuren. Die Art der zur Bildung von Säureadditionssalzen zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Säuren ist nebensächlich, solange stabile und vorzugsweise kristalline pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze gebildet werden. Einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen und ihre Salze bilden Solvate wie Hydrate, z. B. Monohydrate.
55 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel (II) ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der folgenden Formel (VI)
40
45
50
60
und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, worin X, Ra und R2 die für Formel (II) genannte Bedeutung haben und Rs eine entsprechend substituierte oder unsubstituierte 2-Naphthyl-Gruppe darstellt.
Vorzugsweise ist Rg eine 2-Naphthylgruppe.
Die bevorzugte Bedeutung der Gruppe X in den Verbindungen der Formeln (IV) oder (V) ist eine -CH2 • CH2-Grup-pe.
65
(VI)
619 208
4
oder ein Salz davon, worin R3, R4, Rs, Y und die gestrichelte Linie die für Formel (II) genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VII)
Q-X-NRjRj (VII)
oder einem Salz davon, worin X, Ri und R2 die in Formel (II) genannte Bedeutung haben und Q einen durch einen nukle-ophilen Rest leicht ersetzbaren Substituenten darstellt, zur Reaktion gebracht wird.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin Rj eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen darstellt, kann eine entsprechende Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon, worin Rj ein Wasserstoffatom darstellt, entsprechend al-kyliert werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (VI) oder ihres Anions mit einer Verbindung der Formel (VII) erfolgt normalerweise in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Äther, wie Dimethoxyäthan oder Dimethoxypropan, Ketone, wie Aceton, Alkohole, wie Äthanol, und andere geeignete Lösungsmittel.
Wenn gewünscht, kann das Anion der Verbindung der Formel (VI) vorgängig der Verätherung oder in situ durch Reaktion mit einer Base wie NaH öder ähnlich hergestellt werden.
Im allgemeinen kann für die Reaktion irgendeine nicht extreme Temperatur verwendet werden, jedoch wird die Reaktion beschleunigt, wenn erhöhte Temperaturen verwendet werden. So kann die Reaktion z. B. bei einer Temperatur von 0-180° C, vorzugsweise von 50—120° C und z. B. bei 70—100° C durchgeführt werden.
Geeignete Gruppen Q in der Verbindung der Formel (VII) sind gut abspaltbare Gruppen wie Chlor, Brom oder Jod oder Gruppen der Formel O • SO2R1 oder O • C02R\ worin R1 eine inerte organische Gruppe wie Methyl, Äthyl, Phenyl, Tolyl oder ähnliche darstellt.
Die Verbindungen der Formel (II), worin Rj und/oder R2 Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen bedeuten, können in herkömmlicher Weise durch Alkylieren von entsprechenden Verbindungen hergestellt werden. Die Reaktion mit Verbindungen RiQa oder R2Qi unter konventionellen Bedingungen kann zur Anwendung gelangen, diese Reaktion wird jedoch nicht bevorzugt, da unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden. Besonders geeignete Methoden zur Alkylierung sind die reduk-tive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (II), worin Ri und/oder R2 Methylgruppen bedeuten, durch Reaktion mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Reaktion mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Wasserstoff und einem Übergangsmetallkatalysator hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) stellen die Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens dar. Ganz besonders bevorzugte Ausgangsprodukte dieser Art sind diejenigen, worin R4 und Rs beide Methylgruppen darstellen, Y ein Sauerstoffatom bedeutet, X eine CH2CH2-Gruppe, Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Methylgruppe und schliesslich R3 eine Naphthylgruppe bedeuten.
Verbindungen der Formel (II) wirken auf das Zentralnervensystem. Je nach der verwendeten Dosis zeigen die Verbindungen der Formel (II) anorexische oder stimmungsbeeinflussende Wirkung beim Mensch und bei Säugetieren.
Pharmazeutische Präparate enthalten als Wirkstoff eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindung und sind im allgemeinen für orale Verabreichung beim Menschen geeignet, jedoch kann auch eine parenterale Verabreichung in Frage kommen.
Die am besten geeigneten Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, Sachets und ähnliche, die eine bestimmte Menge der aktiven Komponente enthalten.
Die gebräuchliche Dosis beträgt von 0,1-200 mg der aktiven Komponente und kann einmal täglich oder mehrmals täglich verabreicht werden. Die Dosis beträgt beim erwachsenen Menschen im allgemeinen von 1-6Q0 mg/Tag, z. B. zwischen 5 und 200 mg.
Wenn die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zur Induktion von Anorexien verwendet werden, erfolgt die Verabreichung in Dosen, enthaltend 1-200 mg der aktiven Komponente, z. B. 2—150 mg der aktiven Komponente.
Bei Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen als stimmungsbeeinflussende Mittel, wie z. B. antidepressive Mittel, beträgt die Dosis vorzugsweise von 0,1—50 mg der aktiven Komponente, z. B. von 1-25 mg der aktiven Komponente.
Ein weiterer Aspekt der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen ist ihre appetitzügelnde Wirkung, die dadurch erreicht wird, dass ein anorexisch wirksamer Anteil der Verbindung verabreicht wird.
Ein weiterer Aspekt der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen besteht in ihrer antidepressiven Wirkung, die dadurch erreicht wird, dass ein antidepressiv wirksamer Teil der Verbindung verabreicht wird.
Diejenigen Verbindungen der Formel (II), worin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, sind nicht sehr wirksame anorexogene Stoffe, obwohl sie gute antidepressive Aktivität aufweisen. Die Verbindungen der Formel (II), worin die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bedeutet, sind vor allem anorexogene und antidepressiv wirksame Verbindungen. Die Chromene der Formel (IV) sind besonders geeignete stimmungsbeeinflussende Mittel und die Chromane der Formel (V) sind besonders geeignete Anorexien induzierende Verbindungen.
Beispiel 1
2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen a) ÄthyI-(6-methoxy-2-naphthoyl)-acetat Zu einem Rückflussgemisch von 71 g (0,6 Mol) Diäthyl-carbonat und 44 g Natriumhydrid (80% Dispersion in Öl) in 400 ml Benzol wurden tropfenweise während 3 Stunden 60 g (0,3 Mol) 6-Methoxy-2-acetylnaphthaIin in 600 ml Benzol gegeben. Nach lstündigem Rückflussieren wurde Wasser zum abgekühlten Reaktionsgemisch gegeben, wobei das Natriumsalz des /3-Ketoesters gebildet wurde. Das rohe Produkt wurde in konzentrierter Salzsäure aufgelöst und dreimal mit Äther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 61,0 g Äthyl-(6-methoxy-2-naphthoyl)-acetat (Ausbeute 75 %) in Form eines dunkelgefärbten Öls, das sich bei versuchter Destillation teilweise zum als Ausgangsprodukt verwendeten Keton zersetzte.
b) 7-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-cumarin Eine gerührte Lösung von 36 g (0,132 Mol) Äthyl-(6-meth-oxy-2-naphthoyl)-acetat, 14,6 g (0,132 Mol) Resorcinol und 32 ml Phosphorylchlorid in 200 ml Benzol wurde während 3 Stunden rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, in Eis/Wasser gegossen und filtriert, wobei das rohe Produkt als roter Feststoff erhalten wurde. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 28,9 g (Ausbeute 69%) 7-Hy-droxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-cumarin vom Smp.
223-225° C.
5
10
15
20
25
30
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5
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c) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen
Zu 100 ml einer Lösung von Methyllithium in Äther (1,9 Mol) wurden während einer halben Stunde 6,5 g (0,02 Mol) 7-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-cumarin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 4 Stunden gerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und während einer weiteren halben Stunde gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 6,5 g 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen (Ausbeute 96%) in Form eines dunkelgefärbten Öls, das ohne Aufarbeiten in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
d) 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen Zu einem Rückflussgemisch, enthaltend 6,4 g (0,019 Mol) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen und 1,4 g Natriumhydrid (80% Dispersion in Öl) in 150 ml Toluol wurden tropfenweise 2,7 g (0,025 Mol) 2-Di-methylaminoäthyl-chlorid gegeben. Nach 3stündigem Rück-flussieren wurde die Lösung abgekühlt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der in Äther aufgelöst wurde und dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert wurde. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit 40% Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinten Ätherextrakte wurden getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(6-methoxy-2-naph-thyl)-2H-chromen in quantitativer Ausbeute, das in das Hy-drochlorid vom Smp. 96-98° C übergeführt wurde.
Beispiel 2
2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4 -( 1 -naphthyl) -chromanhydrochlorid a) 3,4-Dihydro-7-hydroxy-4-(l-naphthyl)-cumarin Die Kondensation von Resorcinol mit 3-(l-Naphthyl)--acrylsäure in Gegenwart von Salzsäure/Chlorwasserstoff ergab das gewünschte Cumarin vom Smp. 203,5-206,5° C in 64% Ausbeute.
b) 2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-7-chromanol
Zu 80 ml einer gerührten Lösung von Methyllithium in Äther (1,9 Mol) wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff portionenweise während einer halben Stunde 7,52 g feinverteiltes 3,4-Dihydro-7-hydroxy-4-(l-naphthyl)-cumarin gegeben. Während der Zugabe blieb der Äther am Sieden und der Feststoff wurde langsam aufgelöst. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung während 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, anschliessend abgekühlt und in Säure gegossen. Der Ätherextrakt ergab 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butanol, das in 55 ml Eisessig gelöst wurde und über Nacht rückflussiert wurde. Das Produkt wurde in 200 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 7,70 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines Schaums, enthaltend etwas Äther.
c) 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-
4-(l-naphthyI)-chroman Zu einer gerührten Lösung von 7,48 g 2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-7-chromanol in 50 ml trockenem Toluol wurden 1,5 g Natriumhydrid (1,5 äq., 60% Dispersion in Öl) gegeben und das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt. Zur erhaltenen Lösung wurde während 10 Min tropfenweise eine Lösung von 2,70 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid (1,1 äq.) in
10 ml trockenem Toluol gegeben und das Gemisch während weiterer 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, anschliessend abgekühlt und mit Wasser verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Am folgenden Tag wurde die Toluolphase abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde zur Auflösung des Rückstands aus der Toluolphase verwendet. Die organische Phase wurde mit 5n Salzsäure (45, 35 und 20 ml) extrahiert, die vereinigten sauren Extrakte wurden basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen wurde der Äther im Vakuum entfernt, wobei man 6,2 g eines gelben Öls erhielt, das auf Aluminiumoxid in 8% Äther- 92% Petroläther (Sdp. 60-80° C) chromatographiert wurde, wobei man 4,71 g (51 % Ausbeute) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhielt. Das Hydrochlorid zeigte einen Smp. von 178,5-181,5° C.
Beispiel 3
2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-7-[2-(l-piperidino)-äthoxy]-2H-chromen a) 7-Hydroxy-4-(2-naphthyl)-cumarin Ein Gemisch, enthaltend 11,0 g (0,1 Mol) Resorcinol und 24,2 g (0,1 Mol) Äthyl-2-naphthoylacetat in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure, wurde bei Raumtemperatur während 5 Tagen gerührt und anschliessend in Wasser gegossen, wodurch sich eine gelbe gummiartige Masse bildete. Diese Masse wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, anschliessend in Äthanol aufgelöst und mit Wasser verdünnt, wobei man 7-Hydroxy-4-(2-naphthyI)-cumarin in Form eines feinen blassbraun gefärbten Niederschlags in 26prozentiger Ausbeute erhielt.
b) 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol Zu 20 ml einer gerührten Lösung von Methyllithium (0,04 Mol, 1,9 Mol Lösung in Äther) wurden unter Stickstoff und bei Raumtemperatur portionenweise 2,89 g (0,01 Mol) 7-Hydroxy-4-(2-naphthyl)-cumarin gegeben. Nach 5 Stunden wurde die Lösung durch Zugabe von Säure zersetzt, wobei man 2 g 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol in Form eines dunkelbraun gefärbten Schaums erhielt, der ohne nachfolgende Reinigung weiterverwendet wurde.
c) 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-7-[2-(l-piperidino)-äthoxy]-2H-chromen Ein Gemisch, enthaltend 2,0 g 2,2-Dimethyl-4-(2-naph-thyl)-2H-chromen-7-ol, 1,2 g N-2-Chloräthylpiperidin-hy-drochlorid, 2,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,35 g Kaliumjodid in 16 ml wasserfreiem Aceton wurde während 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt. Die Lösung wurde heiss filtriert und das Aceton im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand zwischen Äther und 5n Salzsäure verteilt wurde und worauf die organische Phase zweimal mit weiteren Portionen von Säure extrahiert wurde. Die vereinigten sauren Extrakte wurden basisch gemacht und mit Äther extrahiert, wobei man 2,02 g einer braunen gummiartigen Masse erhielt, die durch Chromatographie auf Aluminiumoxid in 12% Äther-88%Petroläther (Siedepunkt 60-80° C) gereinigt wurde, wobei man 1,67 g der im Titel genannten Verbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 61% erhielt. Ein Teil davon wurde in das entsprechende Hydrochlorid vom Smp. 226-229° C (ex Aceton) übergeführt.
Beispiel 4
a) 7-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)-äthoxy]-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen Bei der Reaktion von N-Benzyl-N-(2-chloräthyl)-methyl-amin-hydrochlorid mit 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol in gleicher Weise, wie in 3 (c) beschrieben, erhielt man die im Titel genannte Verbindung als farbloses Öl in einer Ausbeute von 49%. Das entsprechende Hydrochlorid zeigte einen Smp. von 112-115° C unter Zersetzen.
5
10
15
20
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35
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55
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65
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b) 7-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen
Bei der Reaktion von 2-Diäthylaminoäthylchlorid-hy-drochlorid mit 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol in gleicher Weise, wie in 3 (c) beschrieben, erhielt man die im Titel genannte Verbindung in Form eines farblosen Öls und in einer Ausbeute von 49%.
s

Claims (2)

  1. 619 208
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel (II)
    — a -
    KHjRJ
    (VI)
    oder eine entsprechend substituierte 2-Naphthylgruppe darstellt.
  2. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine 2-Naphthylgruppe darstellt.
    (II)
    sowie deren Salze, worin Y ein Sauerstoffatom oder eine CH2-Gruppe; X eine Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen; Rt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Benzylgruppe oder Ri und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten Ring; R3 eine Naphthylgruppe oder eine durch Fluor, Chlor oder Brom, Alkyl mit 1—4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Trifluormethyl, Benzyloxy, Hy-droxyl, Acyloxy mit 2-4 C-Atomen oder Methylthio substituierte Naphthylgruppe; R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen; Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen und schliesslich die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der folgenden Formel (VI)
CH112076A 1975-07-19 1976-01-29 CH619208A5 (de)

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