CH539648A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen und ihren SalzenInfo
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-
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von cyclischen Isothioharnstoffen, worin an der Ausbildung des Heterorings das Stickstoff- und Schwefelatom teilnehmen und der Heteroring 5 oder 6 Glieder enthält.
Aus dieser Definition resultierend können mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung 2-Amino-thiazoline und 2 Amino-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazine hergestellt werden.
Es ist bekannt, dass man das 2-(Naphthyl-1-amino)-A2- thiazolin durch Umsetzung von 1-Naphthyl-isothiocyanat mit ss-Aminoäthanol herstellen kann (Bull. Soc. Chim. France 960, 1960).
Weiterhin ist es noch bekannt, dass 2-Phenylamino-4H5,6-dihydro-1 ,3-thiazin durch Umsetzung von Phenylsenföl mit 3-Amino-propanol-(1) und Behandlung des Produktes mit Mineralsäuren, oder durch Umsetzung von Phenylsenföl mit 3-Halogenpropylamin, oder durch Umsetzen von Phenylthioharnstoff mit 1,3-Dihalogen-propan, oder durch Umsetzung von Anilin mit ,-Halogen-propylsenföl, oder durch Umsetzung von Anilin mit 2-Amino-, 2-Merkapto, oder 2-Alkylmerkapto-4H-56-dihydro-1 ,3-thiazin hergestellt werden kann (deutsche Patentschrift Nr. 1 173 475). Über die therapeutische Wirkung der oben genannten Verbindungen wurde nicht berichtet.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
oder Gemische dieser Tautomeren, worin R1 eine gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, -CN, NO2, NH2, NH2 SO oder Acyl, z. B. verestertes Carboxyl, Carbamoyl, Aroyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, substituierte, gegebenenfalls hydrierte Naphthylgruppe und A eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH2-CH(R2)-, -CH2-CH(R3)-CH2- oder CH (R3)-CH2-CH2- darstellt, worin R2 Alkyl, Aralkyl oder Aryl und R3 ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, und deren Salze wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen der Formel I und II können in der Pharmazie in erster Reihe wegen ihrer sedativen, tranquillisierenden, spasmolytischen und andauernden blutdrucksenkenden Eigenschaften verwendet werden.
Die Formeln I und II stehen miteinander im Verhältnis der Tautomerie. R1 bedeutet vorteilhaft eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl-, oder 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl-Gruppe. Der Naphthylrest kann gegebenenfalls in irgendwelcher Stellung der kondensierten Ringe einen oder mehrere der genannten Substituenten enthalten.
Der Naphthylring kann somit mit einem oder mehreren der nachfolgenden Substituenten substituiert sein; Alkylgruppe, insbesondere eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, z. B. Methyl-, oder Äthylgruppe; Alkoxygruppe, besonders eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe, z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppe; Halogen, besonders Chlor- oder Bromatom; Nitrogruppe; Aminogruppe; Sulfamoylgruppe; Carboxygruppe oder eine Carbonsäurederivatgruppe, besonders Ester-, Amid-, oder Nitrilgruppe; Acylgruppe, besonders Alkanoyl (z. B. Acetyl), Aroyl (z. B.
Benzoyl), Alkylsulfonyl (z. B. Mesyl) oder Arylsulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl oder Tosylgruppe).
Die Bedeutung der R2 und R3 Alkylgruppe kann vorteilhaft eine 1-7 Kohlenstoff enthaltende Alkylgruppe (z. B.
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isobutyl-) sein. Falls R2 und R3 eine Aralkylgruppe bedeuten, so können sie vorteilhaft eine Benzylgruppe vertreten.
Die nachfolgenden Derivate sind besonders vorteilhafte Vertreter der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen.
2-(Naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin; 2-(Naphthyl-2-amino)-4H-5,6-dihydro-1 ,3-thiazin; 2-(2-Methyl-naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1 ,3-thiazin; 2-(2-Methoxy-naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro- 1,3-thiazin; 2-(2-Äthoxy-naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro- 1 ,3-thiazin; 2-(4-Chlor-naphthyl- 1-amino)-4H-5,6-dihydro-1 ,3-thiazin; 2-(5-Brom-naphthyl- 1-amino)-4H-5 ,6-dihydro-1 ,3-thiazin; 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl- 1 -amino)-4H-5,6-dihydro-
1,3-thiazin; 2-(5,6,7, 8-Tetrahydro-naphthyI-2-amino) -4H-5,6-dihydro-
1,3-thiazin; 2-(1 -Acetyl-naphthyl-7-amino)-4H-5,6-dihydro-1 ,3-thiazin;
2-(4-Acetyl-naphthyl-1-amino)-4H-5 ,6-dihydro-1 ,3-thiazin; 2-(Naphthyl-1 -amino)-4-phenyl-t2-thiazolin; 2-(Naphthyl-1 -amino)4-äthyl-,2-thiazolin; 2-(5-Nitro-naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin und ihre Salze.
Die Salze der Verbindungen der Formeln I oder II können mit Mineralsäuren (z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder mit organischen Säuren (z. B. mit Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Milchsäure, Malonsäure) gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I und II und deren Salze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R4 eine Alkylgruppe bedeutet und A die obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel R1 NH2, worin R1 die obige Bedeutung hat, oder dessen Salz umsetzt.
In der Formel IV bedeutet R4 vorteilhaft eine Methylgruppe. Bei der Reaktion spaltet sich das Alkylmerkaptan ab. Die Reaktion kann vorteilhaft in der Schmelze durchgeführt werden.
Die durch das obige Verfahren hergstellten Verbindungen der Formel I oder II können gegebenenfalls mit an sich bekannten Methoden in ihre Salze überführt werden. Zur Salz bildung können Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organische Säuren (z. B. Benzilsäure, Salicylsäure, 3-Hydroxynaphthoesäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure usw.) verwendet werden. Die Salzbildung wird mit an sich bekannten Methoden durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I und II und deren Salze können eine sedative, tranquillisierende, spasmolytische und andauernde blutdrucksenkende Wirkung entfalten. Diese Verbindungen können in der Pharmazie in Form von Präparaten verwendet werden, die einen Wirkstoff und inerte nichttoxische Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten. Als Träger kann man z. B. Wasser, Polyalkylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat, Talkum, Magnesiumcarbonat usw. verwenden. Die Präparate können in einer zur oralen, parenteralen oder rektalen Verwendung geeigneten Form, und zwar in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Pulvergemisch) oder flüssiger Form (z. B. injizierbare Präparate, Lösungen, Suspension oder Emulsion) ange fertigt werden. Gegebenenfalls können die Präparate auch weitere Hilfsstoffe (z. B.
Emulgierungs-, Netz- oder Suspendierungsmittel, Füllstoffe) und/oder andere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden, die Erfindung jedoch nicht beschränkenden Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1 a) Die Mischung von 1,80 g (0,01 Mol) 1-Naphthylaminhydrochlorid und 1,48 g (0,01 Mol) 2-Methylmerkapto-4H5,6-dihydro-1,3-thiazin (Herstellung nach J. Chem. Soc. 1943, 243) wird eine Stunde lang auf 160-1650 C erwärmt. Das Produkt wird in Salzsäure gelöst, die warme Lösung mit Tierkohle entfärbt, das Filtrat alkalisiert und die ausgeschiedene Base mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird aus dem Rückstand mit salzsaurem Äthanol 2-(Naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin-hy- drochlorid erhalten, F.: 220-2210 C.
b) Die mit 16 ml Äthanol hergestellte Mischung von 3,2 g (0,0177 Mol) 3-Brompropyl-isothiocyanat [Herstellung nach Acta Chim. Scand. 19, 766 (1965)] und 2,55 g (0,018 Mol) 1-Naphthylarnin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgetrieben, der Rückstand mit Aceton verrieben und filtriert wird. Es wird das 2-(Naph thyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin-hydrobromid (4,8 g, 84 0/o) erhalten, F.: 235237 C (aus Äthanol).
c) Zu einer mit 5 ml wasserfreiem Äthanol gebildeten Lösung von 1,97 g (0,01 Mol) 2-Amino-4H-5,6-dihydro1,3-thiazinhydrobromid [Herstellung nach Ann. 614, 83-96 (1958)] wird eine Lösung von 25 ml wasserfreiem Äthanol und 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxyd gegeben. Nach kurzem Stehen wird das ausgeschiedene Kaliumbromid filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zum Trocknen eingeengt. Zum Rückstand werden 4,29 g (0,03 Mol) 1 Naphthylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 1800 C auf Ölbad erwärmt. Aus dem Produkt wird das überschüssige 1-Naphthylamin durch Wasserdampfdestillation entfernt, worauf der zur Trockne eingedampfte Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Das Produkt ist das 2-(Naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3thiazin, F.: 117-1180 C.
Beispiel 2
2,65 g (0,0158 Mol) 3-Brompropyl-isothiocyanat [Herstellung nach Acta Chem. Scand. 19, 766-8 (1965)] und 2,85 g (0,0153 Mol) 5-Nitro-1-naphthylamin (Herstellung nach J. Chem. Soc. 1943, 319) werden 5 Stunden lang in 160 ml wasserfreiem Alkohol unter Rückfluss erhitzt und dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit heissem Wasser extrahiert und die wässerige Lösung mit gesättigter Natriumhydrocarbonatlösung alkalisiert. Es werden 1,4 g (31,5 0/o) des 2 (5-Nitro-naphthyl-1-amino)-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazins erhalten, welches durch Filtrieren isoliert wird. F.: 158-1590 C (aus Isopropanol umkristallisiert).
Analyse: C 0/0 58,43; H O/o 4,51; N 0/0 14,97; S 0/0 10,92 ber.: C O/o 58,52; H o/o 4,56; N o/o 14,62; S o/o 11,16
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI2.1 oder eines Gemisches dieser tautomeren Verbindungen, wobei in den Formeln bedeuten: R1 einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Ni tro, -NH2, -SO2NH2, -CN oder Acyl substituierten, ge gebenenfalls hydrierten Naphthylrest, und A eine Gruppe der Formel EMI2.2 worin R2 für Alkyl, Aralkyl oder Aryl und Rs für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl ode Aryl steht, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.3 worin R4 einen Alkylrest bedeutet, mit einem Amin der Formel RI - NH2 oder einem seiner Salze umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rt die 1-Naphthylgruppe bedeutet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A die Gruppe der Formel -CH2-CH2-CH2- darstellt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH2 CII(R2)- darstellt, worin R2 Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise die Sithylgruppe, bedeutet 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in der Schmelze durchgeführt wird.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsstoffe (IV) solche eingesetzt werden, in denen R4 die Methylgruppe bedeutet.6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Additionssalz einer anoganischen Säure, vorteilhaft in das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat, oder in ein Additionssalz einer organischen Säure, vorteilhaft in das Acetat, Benzilat, Salicylat, 3-Hydroxy-2naphthoat, Tartrat, Laktat, Maleinat oder Malonat, überführt.
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| CH542230A (de) | 1973-09-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PL | Patent ceased |