CH540277A - Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten und deren Säureadditionssalzen

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CH540277A
CH540277A CH152572A CH152572A CH540277A CH 540277 A CH540277 A CH 540277A CH 152572 A CH152572 A CH 152572A CH 152572 A CH152572 A CH 152572A CH 540277 A CH540277 A CH 540277A
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Description


  Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren  zur Herstellung neuer Morpholinderivate, die wertvolle thera  peutische Eigenschaften besitzen; sie haben z.B. eine beruhi  gende Wirkung auf das zentrale Nervensystem von warmblüti  gen Tieren, wie die Verringerung der spontanen Beweglichkeit  von Mäusen zeigt, die einen Standardtest für die beruhigende  Wirkung auf das Zentralnervensystem darstellt, und sind daher  brauchbar für die Behandlung von Angstzuständen und neuro  tischen Zuständen beim Menschen. Ferner besitzen die Ver  bindungen auch thymoleptische (erregende) Wirkung bei  warmblütigen Tieren, wie die Umkehrung von durch Reserpin  hervorgerufener Hypothermie bei Mäusen zeigt, die einen  Standardtest für die thymoleptische Wirkung darstellt, und  sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Depres  sionskrankheiten beim Menschen geeignet.  



  Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstel  lung von neuen Morpholinderivaten der Formel:  
EMI0001.0000     
    worin     R2.        R'    und     R;,    die gleich oder verschieden sein können,  Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, wobei R2, R3 und R'  nicht alle Wasserstoff darstellen dürfen, oder R2 und R3 mit  einander und mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen  zu einem Cycloalkylring verbunden sind und R  Wasserstoff  oder einen Alkylrest darstellt, wobei X einen gegebenenfalls  substituierten Arylrest bedeutet, sowie den Säureadditionssal  zen davon.  



  Selbstverständlich umfasst die obige Definition von     Mor-          pholinderivaten    alle möglichen Stereoisomeren derselben und  Gemische davon, und zwar insbesondere die einzelnen optisch  aktiven Enantiomorphe und racemischen Gemische.  



  Eine geeignete Bedeutung von     R2,        R'    oder     R',    wenn sie  einen Alkylrest darstellen, ist beispielsweise ein solcher mit bis  zu 3 Kohlenstoffatomen, z.B. der Methyl-, Äthyl- oder     n-          Propylrest.     



  Eine geeignete Bedeutung für den von     R2,    R3 und den  beiden benachbarten Kohlenstoffatomen gebildeten     Cycloal-          kylring    ist beispielsweise ein solcher mit bis zu 8 Kohlenstoff  atomen, z.B. der Cyclohexylring.  



  Eine geeignete Bedeutung von X ist z.B. ein Phenyl- oder  Naphthylrest, der unsubstituiert ist oder der durch einen oder  mehrere Substituenten, insbesondere einen oder zwei     Substitu-          enten,    substituiert ist, die Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor-,  Brom- und Jodatome, Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste,  z.B. Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste mit je bis zu 10 Koh  lenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,     n-          Butyl-,    tert.-Butyl-, tert.-Amyl-, Methoxy-, Athoxy-,     n-Prop-          oxy-,    Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Heptyloxy- und  Methylthioreste, Halogenalkyl- und Halogenalkoxyreste, z.B.

    Halogenalkyl- und Halogenalkoxyreste mit je bis zu 5 Kohlen  stoffatomen, z.B. Trifluormethyl- und     2,2-Dichlor-1,1-difluor-          äthoxyreste,    Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- und  Cycloalkoxyreste, z.B. Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- und  Cycloalkoxyreste mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B.  Allyl-, Allyloxy-, Propargyloxy- und Cyclopentyloxyreste,  Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Aralkyl- und Aralkoxyreste,    z.B. Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Aralkyl- und     Aralkoxyre-          ste    mit je bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl-, Phenoxy-,  4-Tolyloxy-, Benzyl- und Benzyloxyreste, Hydroxyalkyl- und  Alkoxyalkylreste, z.B.

   Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffato  men, die durch Hydroxylgruppen oder Alkoxyreste mit bis zu  5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, z.B. Hydroxymethyl-,  1-Hydroxyäthyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-,     1-Meth-          oxyäthyl-    und n-Propoxymethylreste, Acylreste, z.B.     Alka-          noylreste    mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetylreste,  Acylaminoreste, z.B. Alkanoylaminoreste mit bis zu 6 Kohlen  stoffatomen, z.B. Acetamidoreste, Alkoxycarbonylreste, z.B.  Alkoxycarbonylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B.  Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylreste, Hydroxyl-,  Amino-, Carboxyl-, Methylendioxy- und Nitrogruppen und  Alkylenreste, z.B. Alkylenreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffato  men, z.B.

   Trimethylen- und Tetramethylenreste (d.h. diejeni  gen Reste, die zusammen mit dem Arylrest X einen     Indanyl-          oder    Tetrahydronaphthylrest bilden, z.B. den 4-Indanyl-,     5-          Indanyl-,    5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl- oder     5,6,7,8-Tetra-          hydro-2-naphthylrest)    sein können.  



  Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen  werden beispielsweise in den Beispielen 1 bis 6 beschrieben;  von diesen Verbindungen werden  2-(1-Methyl-l-phenoxyäthyl)-morpholin,  2-(1-Phenoxyäthyl)-morpholin,  2-Methyl-2-phenoxymethylmorpholin und  2-(1-o-Athoxyphenoxy-l-methyläthyl)-morpholin  und deren Säureadditionssalze bevorzugt.  



  Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhält  lichen Morpholinderivate sind z.B. von einer anorganischen  oder organischen Säure abgeleitete Säureadditionssalze, bei  spielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate.  Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Gluconate, Salicylate,  Citrate, Ascorbate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder  1,1-Methylen-bis-(1-hydroxy-3-naphthoate).  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0034     
    worin R' einen a-Arylalkyl-, Alkenyl- oder Alkylrest bedeu  tet, oder deren Salze mit einem Chlorameisensäurealkylester  oder -arylester umsetzt und das so erhaltene Alkoxy- oder  Aryloxycarbonylderivat hydrolysiert.  



  Eine geeignete Bedeutung von R', wenn es einen     a-Arylal-          kylrest    darstellt, ist beispielsweise ein Alkylrest mit bis zu 4  Kohlenstoffatomen, der am a-Kohlenstoffatom durch einen  Phenylrest substituiert ist, z.B. der Benzylrest. Eine geeignete  Bedeutung von R', wenn es einen Alkylrest darstellt, ist bei  spielsweise ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B.  der     Methyl-    oder     Isopropylrest.     



  Die Umsetzung des     a-Arylalkyl-    oder     Alkylderivates    mit  dem     Chlorameisensäureester    kann in einem Verdünnungsmit  tel oder Lösungsmittel,     z.B.    Benzol, ausgeführt und durch  Zuführung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf den  Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels,  beschleunigt oder zu Ende geführt werden.      Die Hydrolyse des Aryloxy- oder Alkoxycarbonylderivates  kann mit Hilfe eines Alkalis, z.B. Natrium- oder Kaliumhydro  xyd, und in einem wässrigen Verdünnungsmittel oder Lösungs  mittel, z.B. Wasser, wässrigem Methanol oder wässrigem  Äthanol, ausgeführt werden.

   Die Hydrolyse kann durch  Zuführung von Wärme, beispielsweise durch Erhitzen auf den  Siedepunkt des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels,  beschleunigt oder zu Ende geführt werden.  



  Das Ausgangsmittel für das obige Verfahren kann durch  Reduktion einer Verbindung der Formel  
EMI0002.0000     
    mit einem komplexen Metallhydrid erhalten werden.  



  Das komplexe Metallhydrid kann beispielsweise ein     Alkali-          metallaluminiumhydrid,    beispielsweise     Lithiumaluminiumhy-          drid,    sein. Die Reduktion kann in einem inerten Verdünnungs  mittel oder Lösungsmittel, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder  1,2-Dimethoxyäthan, ausgeführt und durch Zuführung von  Wärme, z.B. durch Erhitzen auf den Siedepunkt des Verdün  nungsmittels oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zu Ende  geführt werden.  



  Die Verbindung der Formel  
EMI0002.0005     
    kann ihrerseits durch Umsetzung einer Verbindung der For  mel:  
EMI0002.0006     
    mit einer Verbindung der Formel ZCH2-COZ1, worin Z und  Z', die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome,  z.B. Chlor- oder Bromatome, bedeuten, und Cyclisierung der  so erhaltenen Verbindung der Formel:  
EMI0002.0007     
    erhalten werden.

   Die Verbindung der Formel:  
EMI0002.0008     
    kann ihrerseits durch Umsetzung einer Carbonylverbindung  der Formel:  
EMI0002.0009     
    mit Dimethylsulfoxoniummethylid oder durch Umsetzung  eines Phenols der Formel X-OH mit einem Epihalogenhydrin  der Formel:  
EMI0002.0010     
    und Umsetzung des nach einer der obigen Reaktionen erhalte  nen Epoxydes der Formel:  
EMI0002.0011     
    mit einem Amin der Formel R1NH2 erhalten werden, wie  allgemein in den britischen Patentschriften Nrn. 994 918,  <B>1023</B> 214 und<B>1069</B> 345 beschrieben.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinderivate kön  nen durch Umsetzung derselben in Form der freien Base mit  einer Säure in bekannter Weise in     Säureadditionssalze    überge  führt werden.  



  Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:      <I>Beispiel I</I>       4-Benzyl-2-methyl-2-phenoxymethylmorpholinhydro-          chlorid-methanolat    wird in Benzol unter Rückfluss 24 Stunden  lang mit Chlorameisensäurephenylester umgesetzt und das  Reaktionsgemisch in Äthanol unter Rückfluss 24 Stunden lang  mit Kaliumhydroxyd umgesetzt, wobei man im wesentlichen  wie in Beispiel 3 beschrieben verfährt und     2-Methyl-2-phen-          oxymethylmorpholin    in Form seines Oxalates vom Schmelz  punkt 168 bis     172 C    erhält.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     4-Benzyl-2-methyl-2-          phenoxymethylmorpholin-hydrochlorid-methanolat    kann  folgendermassen erhalten werden:  4,32 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in  Mineralöl werden zu einer Lösung von 19,8g     Trimethylsulfo-          xoniumjodid    in 160 cm' trockenem Dimethylsulfoxyd gege  ben, die in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehal  ten wird. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 50 bis     60 C     gerührt, wobei man ein Gemisch erhält, das     Dimethylsulfoxo-          niummethylid    enthält.

   Dieses Gemisch wird mit einer Lösung  von 12,0 g Phenoxyaceton in 40 cm' trockenem     Dimethylsulf-          oxyd    versetzt und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rühren  auf 50 bis     60-C    erhitzt und dann abgekühlt. Man setzt einen  Liter Wasser zu, extrahiert das wässrige Gemisch 3-mal mit je  250 cm' Äthylacetat und wäscht die vereinigten     Äthylacetat-          extrakte    mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesi  umsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur     Trok-          kene    ein.

   Dabei erhält man als Rückstand     1,2-Epoxy-2-          methyl-3-phenoxypropan.    Ein Gemisch aus diesem Produkt  und 12,5 cm' Benzylamin wird unter Rühren 18 Stunden lang  auf 140 C erhitzt, abgekühlt und mit 500 cm' Petroläther  (Siedebereich 60 bis 80 C) extrahiert. Die Petrolätherlösung  wird 4-mal mit je 200 cm' wässriger 2normaler Salzsäure  extrahiert, wobei in jedem sauren Extrakt ein dickes braunes  Öl ausfällt. Die vereinigten Öle und wässrigen sauren Extrakte  werden mit wässriger 2normaler Natriumhydroxydlösung  basisch gemacht, worauf das Gemisch 3-mal mit je 200 cm'  Äthylacetat extrahiert wird.

   Die vereinigten     Äthylacetatex-          trakte    werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem  Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende freie Base  wird in üblicher Weise in ihr Oxalat übergeführt und dieses aus  Methanol kristallisiert. Auf diese Weise erhält man     1-Benzyl-          amino-2-methyl-3-phenoxy-2-propanol-oxalat    vom Schmelz  punkt 174 bis     177C.     



  Eine eisgekühlte Lösung von 8,13 g     1-Benzylamino-2-          methyl-3-phenoxy-2-propanol    (aus dem Oxalat in üblicher  Weise gewonnen) in 200 cm' trockenem Methylenchlorid wird  unter Rühren tropfenweise und gleichzeitig mit Lösungen von  3,39 g Chloracetylchlorid in 30 cm' trockenem     Methylenchlo-          rid    und von 3,03g Triäthylamin in 30 cm' trockenem     Methy-          lenchlorid    versetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindig  keit, dass die Temperatur des Gemisches unter     10 C    bleibt.

    Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Gemisch 18 Stunden  lang bei Umgebungstemperatur gerührt, mit wässriger     2nor-          maler    Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet  und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.  Auf diese Weise erhält man als Rückstand     1-(N-Benzylchlor-          acetamido)-2-methyl-3-phenoxy-2-propanol.    Eine Lösung  dieses Produktes in 50 cm' trockenem Methanol wird zu einer  Lösung von 0,69 g Natrium in 100     cm'    trockenem Methanol  gegeben, worauf das Gemisch unter Rühren 6 Stunden lang  zum Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur  Trockene eingedampft wird.

   Der Rückstand wird zwischen  100 cm' Wasser und 100 cm' Äthylacetat verteilt und die  wässrige Schicht 2-mal mit je 50 cm' Äthylacetat extrahiert.  Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit wässriger  2normaler Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrock  net und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.    Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Petroläther (Sie  debereich 60 bis 80 C) und Äthylacetat kristallisiert, wobei  man 4-Benzyl-2-methyl-2-phenoxymethylmorpholin-5-on vom  Schmelzpunkt 82 bis     84 C    erhält.  



  Eine Lösung von 3,1 g     4-Benzyl-2-methyl-2-phenoxyme-          thylmorpholin-5-on    in 100 cm' trockenem Äther wird unter  Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 1,1g     Lithium-          aluminiumhydrid    in 100 cm' trockenem Äther gegeben, und  zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, dass ein schwacher       Rückfluss    auftritt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das  Gemisch 4 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluss erhitzt  und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das  Gemisch wird in Eis gekühlt und gerührt, während man nach  einander 1,1 cm' Wasser, 1,1 cm' wässrige 2normale Natrium  hydroxydlösung und 3,3 cm' Wasser zusetzt.

   Das Gemisch  wird filtriert und die ätherische Lösung über wasserfreiem  Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende freie Base  wird in üblicher Weise in ihr Hydrochlorid übergeführt, das  aus einem Gemisch aus Methanol und Äther kristallisiert wird.  Auf diese Weise erhält man Kristallmethanol enthaltendes     4-          Benzyl-2-methyl-2-phenoxymethylmorpholin-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 112 bis     114 C    unter Zersetzung.  



  <I>Beispiel 2</I>  Das im ersten Absatz von Beispiel 1 beschriebene Verfah  ren wird unter Verwendung äquivalenter Mengen       4-Benzyl-2-(1-methyl-l-phenoxyäthyl)-morpholin-hydro-          chlorid    und     4-Benzyl-2-(1-phenoxyäthyl)-morpholin-          hydrogenoxalat    anstelle von     4-Benzyl-2-methyl-2-phenoxy-          methylmorpholin-hydrochlorid-methanolat    wiederholt. Auf  diese Weise erhält man     2-(1-Methyl-l-phenoxyäthyl)-morpho-          lin    in Form seines Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 129,5 bis  130,5 C und 2-(1-Phenoxyäthyl)-morpholin in Form seines  Hydrogenoxalats vom Schmelzpunkt 94 bis 96 C.  



  Die Ausgangsmaterialien für das obige Verfahren können  wie im zweiten, dritten und vierten Absatz von Beispiel 1       beschrieben    erhalten werden, wobei man aber den entspre  chenden Aldehyd anstelle von Phenoxyaceton verwendet.  Zwischenprodukte, die charakterisiert werden, sind     1-Benzyl-          amino-3-methyl-3-phenoxy-2-butanolhydrogenoxalat    vom  Schmelzpunkt 199 bis     201 C    (umkristallisiert aus einem  Gemisch von Äthanol und Äther);

       4-Benzyl-2-(1-methyl-l-          phenoxyäthyl)-morpholinhydrochlorid    vom Schmelzpunkt 216  bis 219 C und     4-Benzyl-2-(1-phenoxyäthyl)-morpholin-hydro-          genoxalat    vom Schmelzpunkt 157 bis 160 C (umkristallisiert  aus einem Gemisch aus     Äthanol    und Äther).  



       Beispiel   <I>3</I>  1,6 g Phenylchlorformiat werden zu einer Lösung von 2,9a  2-o-Äthoxyphenoxymethyl-4-isopropyl-2-methylmorpholin in  50     cm'    trockenem Benzol gegeben, worauf das Gemisch 18  Stunden lang zum Rückfluss erhitzt wird. Das Lösungsmittel  wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rück  stand in einer Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 60 cm'     n-          Propanol        gelöst.    Das Gemisch wird 48 Stunden lang zum  Rückfluss erhitzt; das     Lösungsmittel    wird unter vermindertem  Druck abgedampft und der Rückstand in 100 cm' wässriger       2normaler    Salzsäure gelöst.

   Die saure Lösung wird zweimal  mit je 30     cm'    Äther gewaschen und dann mit wässriger l     lnor-          maler        Natriumhydroxydlösung    basisch gemacht und dreimal  mit je 50     cm'    Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen  Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem       Magnesiumsulfat    getrocknet und filtriert.

   Der Äther wird  unter vermindertem Druck abgedampft und die zurückblei  bende freie     Base    in bekannter Weise in ihr     Oxalat        übergeführt.     Das     Oxalat    wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther       kristallisiert,    wobei man 2-(o-Äthoxyphenoxymethyl)-2-      methylmorpholin-hydrogenoxalat-hemihydrat vom Schmelz  punkt 68 bis 70 C (unter Zersetzung) erhält.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     2-(o-Äthoxyphenoxy-          methyl)-4-isopropyl-2-methylmorpholin    kann     folgendermas-          sen    erhalten werden:  Eine Lösung von 25g Chloraceton und 1,5g Kaliumjodid in  25 cm3 trockenem Aceton wird innerhalb von 30 Minuten  unter kräftigem Rühren zu einem Gemisch aus 27,6 g     o-Äth-          oxyphenoI,    28,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 75 cm'  trockenem Aceton gegeben, das zum Rückfluss erhitzt wird.  Man erhitzt weitere 8 Stunden lang unter Rühren, lässt das  Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen und rührt wei  tere 20 Stunden lang. Das Gemisch wird filtriert und das Fil  trat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.

    Der Rückstand wird in 100 cm' Chloroform gelöst und die  Chloroformlösung 2-mal mit 30 cm' 2normaler Natriumhydro  xydlösung und einmal mit 50 cm3 Wasser gewaschen und dann  über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloro  form wird unter vermindertem Druck abgedampft und der  Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert. Auf diese Weise    erhält man o-Äthoxyphenoxyaceton vom Schmelzpunkt 42 C.  Das im zweiten, dritten und vierten Absatz von Beispiel 1  beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme,  dass man anstelle von Phenoxyaceton eine äquivalente Menge  o-Äthoxyphenoxyaceton verwendet.

   Auf diese Weise erhält  man nacheinander     1-o-Äthoxyphenoxy-3-isopropylamino-2-          methyl-2-propanol    (charakterisiert als Hydrogenoxalat vom  Schmelzpunkt 104 bis 105 C nach Kristallisation aus einem  Gemisch aus Methanol und Äther),       1-o-Äthoxyphenoxy-3-(N-isopropylchloracetamido)-          2-methyl-2-propanol,        2-(o-Äthoxyphenoxymethyl)-4-iso-          propyl-2-methylmorpholin-5-on    und     2-(o-Athoxyphenoxy-          methyl)-4-isopropyl-2-methylmorpholin.     



  <I>Beispiel 4</I>  Das oben beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei  man aber das entsprechende 4-Isopropylmorpholinderivat  anstelle von     2-o-Äthoxyphenoxymethyl-4-isopropyl-2-methyl-          morpholin    verwendet. Auf diese Weise erhält man die in der  folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen:

    
EMI0004.0016     
  
EMI0004.0017     
  
    Substituent <SEP> R= <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp. <SEP> ( C) <SEP> Lösungs  im <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> mittel <SEP> für
<tb>  die <SEP> Kristal  <U>lisation</U>
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat- <SEP> Äthylacetat
<tb>  Monohydrat
<tb>  57-59(Zers.)
<tb>  o-Äthoxy <SEP> n-Propyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthylacetat/
<tb>  oxalat- <SEP> Äther
<tb>  Hemihydrat
<tb>  54-56 <SEP> (Zers.)

  
<tb>  o-Chlor <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Oxalat- <SEP> Methanol/
<tb>  Hemihydrat <SEP> Äther
<tb>  130-l32
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogen- <SEP> Methanol/
<tb>  oxalat <SEP> Äther
<tb>  120-122
<tb>  o-Methyl <SEP> MethyI <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Oxalat <SEP> Methanol/
<tb>  170-172 <SEP> Äther
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Hydrogen- <SEP> Methanol/
<tb>  oxalat <SEP> Äther
<tb>  132-134
<tb>  o-Äthoxy <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogen- <SEP> Methanol/
<tb>  oxalat <SEP> Äther
<tb>  131-133
<tb>  m-Methoxy <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Oxalat <SEP> Methanol/
<tb>  192-193 <SEP> Äther         Die Zwischenprodukte für das obige Verfahren können  hergestellt werden,

   indem man die im zweiten und dritten  Absatz von Beispiel 3 beschriebenen Verfahren unter Verwen  dung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Phenols    anstelle von o-Äthoxyphenol und/oder einer äquivalenten  Menge des entsprechenden Ketons anstelle von Chloraceton  wiederholt. Die Zwischenprodukte, die charakterisiert sind,  werden in den folgenden Tabellen II, III und IV aufgeführt.

    
EMI0005.0000     
  
EMI0005.0001     
  
    Substituent <SEP> R2 <SEP> R3
<tb>  im <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> R <SEP> Siedepunkt <SEP> ( C)
<tb>  o-Chroro <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> 105-1l4/2,5-3 <SEP> mm
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 90-102/0,7-1 <SEP> mm
<tb>  o-Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 75-80/0,7-1 <SEP> mm
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> 95-106/0,9-1,3 <SEP> mm     
EMI0005.0002     
  
EMI0005.0003     
  
    Substi- <SEP> AI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp.

   <SEP> ( C) <SEP> Lösungs  tuent <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> mittel <SEP> für
<tb>  im <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> die <SEP> Kri  stallisation
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Äthyl  128-130 <SEP> acetat/
<tb>  Methanol
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Äthyl  128-130 <SEP> acetat       
EMI0006.0000     
  
    Tabelle <SEP> III <SEP> (Fortsetzung)
<tb>  Substi- <SEP> R' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp.

   <SEP> ( C) <SEP> Lösungs  tuent <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> mittel <SEP> für
<tb>  im <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> die <SEP> Kristal  lisation
<tb>  o-Chlor <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Methanol/
<tb>  145-147 <SEP> Äther
<tb>  o-Chlor <SEP> Allyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Methanol/
<tb>  146-148 <SEP> Äther
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Oxalat <SEP> Methanol/
<tb>  174-175 <SEP> Äther
<tb>  o-Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Methanol/
<tb>  130-<B>1</B>32 <SEP> Äther
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Äthyl  93-95 <SEP> acetat/
<tb>  Äther
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Methanol/
<tb>

   134-136 <SEP> Äther
<tb>  m-Methoxy <SEP> Isopropyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogenoxalat <SEP> Methanol/
<tb>  100-102 <SEP> Äther     
EMI0006.0001     
  
EMI0006.0002     
  
    Substi- <SEP> R <SEP> t <SEP> R' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp. <SEP> ( C) <SEP> Lösungs  tuent <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> mittel <SEP> für
<tb>  im <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> die <SEP> Kri  stallisation
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Pikrat <SEP> Methanol/
<tb>  79-82 <SEP> Wasser
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> n-Propyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Öl <SEP>   o-Chlor <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Öl <SEP> -       
EMI0007.0000     
  
    <I>Tabelle <SEP> IV <SEP> (Fortsetzung)</I>
<tb>  suKti- <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Smp.

   <SEP> ("C) <SEP> Lösungs  tuent <SEP> des <SEP> Salzes <SEP> mittel <SEP> für
<tb>  im <SEP> Ring <SEP> Y <SEP> die <SEP> Kri  stallisation
<tb>  o-Chlor <SEP> Allyl <SEP> Isopropyl <SEP> H <SEP> H <SEP> Oxalat- <SEP> Äthyl-acetat
<tb>  Hemihydrat
<tb>  107-109
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogen- <SEP> Methanol
<tb>  oxalat <SEP> Äther
<tb>  145-147
<tb>  o-Methyl <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Hydrogen- <SEP> Äthvl  oxalat <SEP> acetat
<tb>  112-114 <SEP> Äther
<tb>  o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> 0I <SEP>   o-Äthoxy <SEP> Isopropyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Öl
<tb>  m-Methoxy <SEP> lsopropyl <SEP> H <SEP> Methyl <SEP> Methyl <SEP> Öl <SEP> -       <I>Beispiel S</I>  Eine Lösung von 1,

  6 g     4-Benzyl-2-(m-methoxyphenoxy-          methyl)-2-methylmorpholin    und 0,7 g Phenylchlorformiat in  30 cm' trockenem Benzol wird 24 Stunden lang zum Rückfluss  erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung von 3 g  Kaliumhydroxyd in 20 cm' Äthanol gelöst und das Gemisch 24  Stunden lang zum Rückfluss erhitzt und dann unter verminder  tem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in  50 cm' wässriger 2normaler Salzsäure gelöst und die saure  Lösung zweimal mit je 20 cm' Äthylacetat gewaschen und  dann mit wässriger l lnormaler Natriumhydroxydlösung  basisch gemacht.

   Das Gemisch wird viermal mit je 30 cm'  Äthylacetat gewaschen, und die vereinigten     Äthylacetatex-          trakte    werden mit 50 cm3 Wasser gewaschen, getrocknet und  unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die  zurückbleibende freie Base wird in bekannter Weise in ihr  Oxalat übergeführt; auf diese Weise wird     2-(m-Methoxyphen-          oxymethyl)-2-methylmorpholin-hydrogenoxaIat    vom Schmelz  punkt 140 bis     141 C    nach Kristallisation aus einem Gemisch  von Methanol und Äther erhalten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     4-Benzyl-2-(m-          methoxyphenoxymethyl)-2-methylmorpholin    kann mittels  eines ähnlichen Verfahrens erhalten werden, wie es im zwei  ten, dritten und vierten Teil von Beispiel 1 beschrieben wurde,  wobei man aber anstelle von Phenoxyaceton eine äquivalente  Menge m-Methoxyphenoxyaceton verwendet.

   Auf diese Weise  erhält man nacheinander  1,2-Epoxy-3-(m-methoxyphenoxy)-2-methylpropan;  1-Benzylamino-3-(m-methoxyphenoxy)-2-methyl-2-propanol  (charakterisiert als Hydrogenoxalat vorn Schmelzpunkt 179 bis       180 C    nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol  und Äther);       1-(N-Benzylchloracetamido)-3-(m-methoxyphenoxy)-          2-methyl-2-propanol;        4-Benzyl-2-(m-methoxyphenoxy-          methyl)-2-methylmorpholin-5-on;    und 4-Benzyl-2-(m-methoxy-    phenoxymethyl)-2-methylmorpholin (Hydrogenoxalat vom  Schmelzpunkt 167 bis     168 C    nach Kristallisation aus Metha  nol).  



  Das m-Methoxyphenoxyaceton (Siedepunkt 118 C bei  1,5 mm) kann     seinerseits    mittels eines ähnlichen Verfahrens  erhalten werden, wie es im zweiten Teil von Beispiel 3 für die  Herstellung von o-Äthoxyphenoxyaceton beschrieben ist,  wobei man aber anstelle von o-Äthoxyphenol eine äquivalente  Menge m-Methoxyphenol verwendet.  



  <I>Beispiel 6</I>  Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wieder  holt, wobei man aber eine äquivalente Menge cis- oder       trans-2-o-Äthoxyphenoxy-4-isopropylcyclohexanspiro-          2'-morphohn    anstelle von     2-o-Äthoxyphenoxymethyl-          4-isopropyl-2-methylmorpholin    als Ausgangsmaterial  verwendet.

   Auf diese Weise erhält man     cis-2-o-Äthoxy-          phenoxycyclohexan-spiro-21-morpholin,    charakterisiert  als Hydrogenoxalat-Hemihydrat vom Smp. 126 bis 128 C  (kristallisiert aus einer 1 vol-%igen Lösung von Methanol in  Athylacetat) bzw.     trans-2-o-Äthoxyphenoxycyclohexan-spiro-          2-morpholin,    charakterisiert als Hydrogenoxalat-Sesquihydrat  vom Smp. 158 bis 160 C (kristallisiert aus einem Gemisch aus  Äthylacetat und Methanol).  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     cis-2-o-Äthoxy-          phenoxy-4'-isopropylcyclohexan-spiro-2'-morpholin-5     kann folgendermassen erhalten werden:  13,25 g 2-Chlorcyclohexanon werden unter Rühren zu  einem Gemisch aus 13,8 g o-Äthoxyphenol, 13,8g wasser  freiem Kaliumcarbonat und 100 cm' trockenem Aceton gege  ben, worauf das Gemisch 18 Stunden lang unter Rühren zum  Rückfluss erhitzt wird. Das Gemisch wird abgekühlt und fil  triert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand wird in 100 cm3 Äthylacetat  gelöst und die     Äthylacetatlösung    nacheinander mit wässriger       2normaler        Natriumhydroxydlösung    und Wasser gewaschen      und dann getrocknet.

   Das Lösungsmittel wird unter vermin  dertem Druck abgedampft und der Rückstand destilliert. Auf  diese Weise erhält man 2-o-Äthoxyphenoxycyclohexanon vom  Siedepunkt 84 bis 86 C bei 13 bis 14 mm.  



  2,3 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in  Mineralöl werden unter Rühren zu einer Suspension von  10,56 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 60 cm3 trockenem  Dimethylsulfoxyd gegeben, worauf das Gemisch in einer Stick  stoffatmosphäre unter Rühren auf 50 bis 60 C erhitzt wird, bis  die Wasserstoffentwicklung aufhört und eine klare Lösung  gebildet wird. Eine Lösung von 9,36 g     2-o-Äthoxyphenoxyey-          clohexan    in 10 cm3 trockenem Dimethylsulfoxyd wird zuge  setzt und das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre weitere 4  Stunden lang unter Rühren auf 40 bis 60 C erhitzt. Das  Gemisch wird abgekühlt, mit 200 cm' Wasser verdünnt und  mit Äthylacetat (3 X 60 cm') extrahiert.

   Die vereinigten  Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin  dertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird  in einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich  60 bis     80-C)    im Volumenverhältnis 1:1 gelöst und die Lösung  auf eine 200 g-Chromatographiesäule von Silikagel ( Florisil ;  Markenprodukt) gegeben. Die Säule wird mit 300 cm' des  Gemisches von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis  80 C) im Volumenverhältnis 1:1 eluiert, um das Mineralöl zu  entfernen, worauf man nur mit Benzol weiter eluiert und  Fraktionen von 150 cm3 auffängt.

   Die ersten acht Fraktionen   erden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene  eingedampft; auf diese Weise erhält man als Rückstand     cis-2-          0    -Äthoxyphenoxycyclohexan-spiro-oxiran. Die folgenden  sechs Fraktionen werden verworfen, worauf man mit einem  Gemisch von Benzol und Äthvlacetat im Volumenverhältnis  9:1 weiter eluiert. Die nächsten 10 Fraktionen werden ver  einigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man  trans-2-o-Äthoxyphenoxycyclohexan-spiro-oxiran erhält.  



  Eine Lösung von 2,7 g     cis-2-o-Äthoxyphenoxycyclohexan-          spiro-oxiran    in einem Gemisch aus 60 cm' Äthanol und  15 cm-' Isopropylamin wird 5 Stunden lang zum Rückfluss  erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur  Trockene eingedampft; der Rückstand wird in wässriger     2nor-          maler    Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther (2 X 50 cm')  extrahiert, wobei die Extrakte verworfen werden. Die saure  Lösung wird mit wässriger 11 normaler Natriumhydroxydlö  sung basisch gemacht und mit Äther (3 x 50 cm3) extrahiert.  Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser       gewaschen    und getrocknet und der Äther unter vermindertem  Druck abgedampft.

   Auf diese Weise erhält man     cis-2-o-Äth-          oxyphenoxy-l-isopropylaminomethylcyclohexan-l-ol,    das als  normales Oxalat vom Schmelzpunkt 162 bis 164C nach Kri  stallisation aus Isopropanol charakterisiert wird.  



  1,7-1 cm3 Chloracetylchlorid werden unter Rühren tropfen  weise zu einer Lösung von 7,0g     cis-l-Isopropylaminomethyl-          2-o-äthoxyphenoxycyclohexan-l-ol    und 3,22 cm3 Triäthylamin  in 50 cm-, trockenem Methylenchlorid, die auf 0 C gehalten  wird. gegeben, worauf das Gemisch 18 Stunden lang bei  Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird nach  einander mit wässriger 2normaler Salzsäure und Wasser gewa  schen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem  Druck abgedampft.

   Auf diese Weise erhält man     cis-2-o-Äth-          oxyphenoxy-l-N-isopropylchloracetamidocyclohexan-l-ol.     Diese Verbindung wird zu einer Lösung von 0,54g Natrium in  120 cm3 trockenem Methanol gegeben, worauf das Gemisch  18 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt wird. Das Methanol  wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in  100 cm3 Äther gelöst und die ätherische Lösung nacheinander  mit wässriger 2normaler Salzsäure und Wasser gewaschen und  dann getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck  abgedampft; auf diese Weise erhält man als Rückstand cis-2-o-    Äthoxyphenoxy-4     -isopropylcyclohexan-spiro-2'-morpholin-5'-          on.     



  Eine Lösung von 5,3 g     cis-2-o-Äthoxyphenoxy-4'-isopropyl-          cyclohexan-spiro-2    -morpholin-5'-on in 50 cm3 trockenem  Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise zu einer  Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3     trok-          kenem    Äther gegeben, worauf das Gemisch 18 Stunden lang  unter Rühren zum Rückfluss erhitzt wird. Das Gemisch wird  abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid  zersetzt, indem man unter Rühren nacheinander 1 cm' Wasser,  1 cm3 wässrige 2normale Natriumhydroxydlösung und 3 cm3  Wasser zusetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt  und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur  Trockene eingedampft.

   Auf diese Weise erhält man als Rück  stand cis-2-o-Athoxyphenoxy-4 -isopropylcyclohexan-spiro-2'     -          morpholin,    das dadurch charakterisiert wird, dass man es in  bekannter Weise in sein Hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt  146 bis 147C nach Kristallisation aus einer 1 vol-%igen  Lösung von Methanol in Äthylacetat überführt.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     trans-2-o-Äthoxy-          phenoxy-4'    -isopropylcyclohexan-spiro-2 -morpholin  kann in ähnlicher Weise erhalten werden, wie es in den drei  letzten obigen Absätzen beschrieben wird, wobei man aber als  Ausgangsmaterial     trans-2-o-Äthoxyphenoxycyclohexan-spiro-          oxiran    anstelle des cis-Isomeren verwendet.

   Auf diese Weise  werden nacheinander       trans-2-o-Äthoxyphenoxy-l-isopropylaminomethylcyclo-          hexan-l-ol    (charakterisiert als Hydrogenoxalat vom  Schmelzpunkt 150 bis 152 C nach Kristallisation aus  Isopropanol);     trans-2-o-Äthoxyphenoxy-l-N-isopropyl-          chloracetamidomethylcyclohexan-l-ol;     trans-2-o-Äthoxyphenoxy-4     -isopropylcyclohexan-spiro-          2    -morpholin-5 -on; und trans-2-o-Äthoxyphenoxy-4     -          isopropylcyclohexan-spiro-2        -morpholin-hydrogenoxalatmo-          nohydrat    vom Schmelzpunkt 131 bis 133 C erhalten.  



  Das trans-2-o-Äthoxyphenoxacyclohexan-spiro-oxiran kann  aber auch nach dem folgenden Verfahren erhalten werden, das  beweist, dass es sich um das trans-Isomere handelt:  0,5 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in  Mineralöl werden zu 8 cm' trockenem Dimethylsulfoxyd gege  ben, und das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre unter  Rühren auf 70 bis 75 C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung  aufhört. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur abge  kühlt und mit 10 cm' trockenem Tetrahydrofuran versetzt.  Das Gemisch wird unter Rühren auf eine Temperatur zwi  schen -10 und - 5 C abgekühlt und innerhalb von 3 Minuten  mit einer Lösung von 2,14 g Trimethylsulfoniumjodid in  20 cm' trockenem Dimethylsulfoxyd versetzt.

   Das Gemisch  wird weitere 2 Minuten lang gerührt und dann mit einer  Lösung von 2,34 g 2-o-Äthoxyphenoxycyclohexanon in  10 cm' trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch  wird 15 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen -10 und  -5 C und dann eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur  gerührt. Das Gemisch wird mit 100 cm' Wasser verdünnt und  mit Äthylacetat (3 x 50 cm') extrahiert. Die vereinigten       Extrakte    werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter  vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Auf diese  Weise erhält man als Rückstand     trans-2-o-Äthoxyphenoxycy-          clohexan-spiro-oxiran,    das praktisch nicht mit der isomeren  cis-Verbindung verunreinigt ist.  



  In der vorliegenden Patentschrift soll die Bezeichnung cis-,  wenn sie bei Cyclohexanderivaten angewandt wird, bedeuten,  dass die beiden an den Cyclohexanring gebundenen Sauer  stoffatome, beispielsweise ein Sauerstoffatom eines     Aryloxyre-          stes,    wie des     o-Äthoxyphenoxyrestes,    und ein zweites Sauer  stoffatom eines     Oxiranringes    oder einer     Hydroxylgruppe    oder  eines     Morpholinringes,    so angeordnet sind, dass das eine     äqua-          torial    und das andere axial bezüglich des     Cyclohexanringes         vorliegen.

   Ferner bedeutet der Ausdruck trans-, wenn er bei  Cyclohexanderivaten angewandt wird, dass die beiden Sauer  stoffatome der oben beschriebenen Art entweder beide     äqua-          torial    oder beide axial bezüglich des Cyclohexanringes vorlie  gen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten der Formel: EMI0009.0002 worin R=. R' und R4. die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, wobei R=, R3 und R4 nicht alle Wasserstoff darstellen dürfen, oder R= und R3 zusammen mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cycloalkylring bilden und R-1 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet. wobei X einen gegebenenfalls substituier ten ArvIrest darstellt, und von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel:
    EMI0009.0004 worin R' einen a-Arylalkyl-, Alkenyl- oder Alkylrest darstellt, oder deren Salze mit einem Chlorameisensäure-alkylester oder -arylester umsetzt und das so erhaltene Alkoxy- oder Aryloxy- carbonylderivat hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R' den Benzyl-, Methyl- oder Isopropylrest darstellt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chlorameisensäureester Methyl-, Äthyl- oder Phenylchlorformiat verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit Hilfe eines Alkalis in einem wäss- rigen Lösungsmittel ausführt. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Base mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umsetzt.
CH152572A 1969-11-17 1970-11-17 Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten und deren Säureadditionssalzen CH540277A (de)

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