CH540278A - Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten und deren Säureadditionssalzen

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CH540278A
CH540278A CH152672A CH152672A CH540278A CH 540278 A CH540278 A CH 540278A CH 152672 A CH152672 A CH 152672A CH 152672 A CH152672 A CH 152672A CH 540278 A CH540278 A CH 540278A
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radicals
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Description


  
EMI0001.0000     
  
     peutische Eigenschaften besitzen; sie haben z.B. eine beruhi  gende Wirkung auf das zentrale Nervensystem von warmblüti  gen Tieren, wie die Verringerung der spontanen Beweglichkeit  von Mäusen zeigt, die einen Standardtest für die beruhigende  Wirkung auf das Zentralnervensystem darstellt, und sind daher  brauchbar für die Behandlung von Angstzuständen und neuro  tischen Zuständen beim Menschen. Ferner besitzen die Ver  bindungen auch thymoleptische (erregende) Wirkung bei  warmblütigen Tieren, wie die Umkehrung von durch Reserpin  hervorgerufener Hypothermie bei Mäusen zeigt, die einen  Standardtest für die thymoleptische Wirkung darstellt, und  sind daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Depres  sionskrankheiten beim Menschen geeignet.  



  Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstel  lung von neuen Morpholinderivaten der Formel:  
EMI0001.0001     
    worin R=.     R'    und     R',    die gleich oder verschieden sein können,  Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, wobei R=, R' und R4  nicht alle Wasserstoff darstellen dürfen, oder     R=    und     R'    mit  einander und mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen  zu einem Cycloalkylring verbunden sind und R' Wasserstoff  oder einen Alkylrest darstellt, wobei X einen gegebenenfalls  substituierten Arylrest bedeutet, sowie den Säureadditionssal  zen davon.  



  Selbstverständlich umfasst die obige Definition von     Mor-          pholinderivaten    alle möglichen Stereoisomeren derselben und  Gemische davon, und zwar insbesondere die einzelnen optisch  aktiven Enantiomorphe und racemischen Gemische.  



  Eine geeignete Bedeutung von R-',     R'    oder     R4,    wenn sie  einen Alkylrest darstellen, ist beispielsweise ein solcher mit bis  zu 3 Kohlenstoffatomen, z.B. der Methyl-, Äthyl- oder     n-          Propylrest.     



  Eine geeignete Bedeutung für den von R=,     R'    und den  beiden benachbarten Kohlenstoffatomen gebildeten     Cycloal-          kylring    ist beispielsweise ein solcher mit bis zu 8 Kohlenstoff  atomen, z.B. der Cyclohexylring.  



  Eine geeignete Bedeutung von X ist z.B. ein Phenyl- oder  Naphthylrest, der unsubstituiert ist oder der durch einen oder  mehrere Substituenten, insbesondere einen oder zwei     Substitu-          enten.    substituiert ist, die Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor-,  Brom- und Jodatome, Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste,  z.B. Alkyl- Alkoxy- und Alkylthioreste mit je bis zu 10 Koh  lenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,     n-          Butvl-,    tert.-Butyl-, tert.-Amyl-, Methoxy-, Athoxy-,     n-Prop-          oxy-,    Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, n-Heptyloxy- und  Methylthioreste, Halogenalkyl- und Halogenalkoxyreste, z.B.

    Halogenalkyl- und Halogenalkoxyreste mit je bis zu 5 Kohlen  stoffatomen, z.B. Trifluormethyl- und     2,2-Dichlor-l,l-difluor-          äthoxyreste,    Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- und  Cycloalkoxyreste, z.B. Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy- und  Cycloalkoxyreste mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B.  Allyl-, Allyloxy-, Propargyloxy- und Cyclopentyloxyreste,  Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Aralkyl- und Aralkoxyreste,  z.B. Aryl-, Aryloxy-, Alkylaryloxy-, Aralkyl- und     Aralkoxyre-          ste    mit je bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl-, Phenoxy-,  4-Tolyloxy-, Benzyl- und Benzyloxyreste, Hydroxyalkyl- und  Alkoxyalkylreste, z.B.

   Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffato-    men, die durch Hydroxylgruppen oder Alkoxyreste mit bis zu  5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, z.B. Hydroxymethyl-,  1-Hydroxyäthyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-,     1-Meth-          oxyäthyl-    und n-Propoxymethylreste, Acylreste, z.B.     Alkanoyl-          reste    mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetylreste,     Acyla-          minoreste,    z.B. Alkanoylaminoreste mit bis zu 6 Kohlenstoff  atomen, z.B.

   Acetamidoreste, Alkoxycarbonylreste, z.B.     Alk-          oxycarbonylreste    mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B.     Meth-          oxycarbonyl-    und Äthoxycarbonylreste, Hydroxyl-, Amino-,  Carboxyl-, Methylendioxy- und Nitrogruppen und Alkylenre  ste, z.B. Alkylenreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z.B.  Trimethylen- und Tetramethylenreste (d.h. diejenigen Reste,  die zusammen mit dem Arylrest X einen Indanyl- oder     Tetra-          hydronaphthylrest    bilden, z.B. den 4-Indanyl-, 5-Indanyl-,  5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl- oder     5,6,7,8-Tetrahydro-2-          naphthylrest),    sein können.  



  Spezifische erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen  werden beispielsweise in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben;  von diesen Verbindungen werden  2-(1-Methyl-1-phenoxyäthyl)-morpholin,  2-(1-Phenoxyäthyl)-morpholin,  2-Methyl-2-phenoxymethylmorpholin und  2-(1-o-Athoxyphenoxy-1-methyläthyl)-morpholin  und deren Säureadditionssalze bevorzugt.  



  Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhält  lichen Morpholinderivate sind z.B. von einer anorganischen  oder organischen Säure abgeleitete Säureadditionssalze, bei  spielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate,  Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Gluconate, Salicylate,  Citrate, Ascorbate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder  1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate).  



  Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der  oben definierten Morpholinderivate ist dadurch gekennzeich  net, dass man eine Verbindung der Formel:  
EMI0001.0039     
    worin R' einen α-Arytalkylrest bedeutet, oder ein Salz davon,  der Hydrogenolyse unterwirft.  



  Eine geeignete Bedeutung von R' ist beispielsweise ein  Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der am     α-Kohlen-          stoffatom    durch einen Phenylrest substituiert ist, z.B. der  Benzylrest.  



  Der α-Arylalkylrest kann durch katalytische Hydrogenolyse,  beispielsweise mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines       Palladium-auf-Kohle-Katalysators,    in einem Verdünnungsmit  tel oder Lösungsmittel entfernt werden. Die katalytische       Hydrogenolyse    wird zweckmässig bei Umgebungstemperatur  und Atmosphärendruck ausgeführt und vorteilhaft durch das  Vorhandensein eines sauren Katalysators,     z.B.    Salzsäure,  beschleunigt.  



  Das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren kann durch  Reduktion einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0045     
      mit einem komplexen Metallhydrid erhalten werden.  



  Das komplexe Metallhydrid kann beispielsweise ein     Alkali-          metallaluminiumhydrid,    beispielsweise     Lithiumaluminiumhy-          drid,    sein. Die Reduktion kann in einem inerten Verdünnungs  mittel oder Lösungsmittel, z.B. Äther, Tetrahydrofuran oder  1,2-Dimethoxyäthan, ausgeführt und durch Zuführung von  Wärme, z.B. durch Erhitzen auf den Siedepunkt des Verdün  nungsmittels oder Lösungsmittels, beschleunigt oder zu Ende  geführt werden.  



  Die Verbindung der Formel  
EMI0002.0004     
    kann ihrerseits durch Umsetzung einer Verbindung der For  mel:  
EMI0002.0005     
    mit einer Verbindung der Formel ZCH2-COZ1, worin Z und  Z', die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome,  z.B. Chlor- oder Bromatome, bedeuten, und Cyclisierung der  so erhaltenen Verbindung der Formel:  
EMI0002.0006     
    erhalten werden.

   Die Verbindung der Formel:  
EMI0002.0007     
    kann ihrerseits durch Umsetzung einer Carbonylverbindung  der Formel:  
EMI0002.0008     
    mit Dimethylsulfoxoniummethylid oder durch Umsetzung  eines Phenols der Formel X-OH mit einem Epihalogenhydrin  der Formel:  
EMI0002.0009     
    und Umsetzung des nach einer der obigen Reaktionen erhalte  nen Epoxydes der Formel:  
EMI0002.0010     
    mit einem Amin der Formel R1NHz erhalten werden, wie  allgemein in den britischen Patentschriften Nrn. 994 918,  214 und 345 beschrieben.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Morpholinderivate kön  nen durch Umsetzung derselben in Form der freien Base mit  einer Säure in bekannter Weise in Säureadditionssalze überge  führt werden.  



  Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:  <I>Beispiel I</I>  Eine Lösung von 1,1 g     4-Benzyl-2-methyl-2-phenoxy-          methylmorpholin-hydrochlorid-methanolat    in 30 cm3 absolu  tem Athanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raum  temperatur und einem Druck von einer Atmosphäre mit 0,3 g  eines 30%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators geschüttelt,  bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird fil  triert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abge  dampft. Der Rückstand wird mit 50 cm' wässriger 2normaler  Natriumhydroxydlösung versetzt und das basische Gemisch     3-          mal    mit je 30 cm' Äthylacetat extrahiert.

   Die vereinigten  Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin  dertem Druck zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende  freie Base wird in üblicher Weise in das Oxalat übergeführt  und das Oxalat aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol  kristallisiert. Auf diese Weise erhält man     2-Methyl-2-phenoxy-          methylmorpholin-oxalat    vom Schmelzpunkt 168 bis 172 C.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     4-Benzyl-2-methyl-2-          phenoxymethylmorpholin-hydrochlorid-methanolat    kann  folgendermassen erhalten werden:  4,32 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in  Mineralöl werden zu einer Lösung von 19,8 g     Trimethylsulfo-          xoniumjodid    in 160 cm3 trockenem Dimethylsulfoxyd gege  ben, die in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gehal  ten wird. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei SO bis 60 C  gerührt, wobei man ein Gemisch erhält, das     Dimethylsulfoxo-          niummethylid    enthält.

   Dieses Gemisch wird mit einer Lösung  von 12,0 g Phenoxyaceton in 40 cm' trockenem     Dimethylsulf-          oxyd    versetzt und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rühren  auf 50 bis 60 C erhitzt und dann abgekühlt. Man setzt einen  Liter Wasser zu, extrahiert das wässrige Gemisch 3-mal mit je  cm' Äthylacetat und wäscht die vereinigten     Äthylacetat-          extrakte    mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesi  umsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur     Trok-          kene    ein.

   Dabei erhält man als Rückstand     1,2-Epoxy-2-          methyl-3-phcnoxypropan.    Ein Gemisch aus diesem Produkt  und 12,5 cm3 Benzylamin wird unter Rühren 18 Stunden lang  auf 140 C erhitzt, abgekühlt und mit 500 cm3 Petroläther  (Siedebereich 60 bis 80 C) extrahiert. Die Petrolätherlösung  wird 4-mal mit je 200 cm3 wässriger 2normaler Salzsäure  extrahiert, wobei in jedem sauren Extrakt ein dickes braunes  ausfällt. Die vereinigten Öle und wässrigen sauren Extrakte  werden mit wässriger 2normaler Natriumhydroxydlösung  basisch gemacht, worauf das Gemisch     3-mal    mit je       Äthylacetat    extrahiert wird.

   Die vereinigten     Äthylacetatex-          trakte    werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem      Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende freie Base  wird in üblicher Weise in ihr Oxalat übergeführt und dieses aus  Methanol kristallisiert. Auf diese Weise erhält man     1-Benzyl-          amino-2-methyl-3-phenoxy-2-propanol-oxalat    vom Schmelz  punkt 174 bis     177C.     



  Eine eisgekühlte Lösung von 8,13 g     1-Benzylamino-2-          methyl-3-phenoxy-2-propanol    (aus dem Oxalat in üblicher  Weise gewonnen) in 200 cm' trockenem Methylenchlorid wird  unter Rühren tropfenweise und gleichzeitig mit Lösungen von  3,39 g Chloracetylchlorid in 30 cm' trockenem     Methylenchlo-          rid    und von 3,03 g Triäthylamin in 30 cm' trockenem     Methy-          lenchlorid    versetzt, und zwar mit einer solchen Geschwindig  keit, dass die Temperatur des Gemisches unter     10-C    bleibt.

    Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Gemisch 18 Stunden  lang bei Umgebungstemperatur gerührt, mit wässriger ?nor  maler Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet  und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.  Auf diese Weise erhält man als Rückstand     1-(N-Benzylchlor-          acetamido)-2-methyl-3-phenoxy-2-propanol.    Eine Lösung  dieses Produktes in 50 cm' trockenem Methanol wird zu einer  Lösung von 0.69 g Natrium in 100 cm' trockenem Methanol  gegeben. worauf das Gemisch unter Rühren 6 Stunden lang  zum Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur  Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird zwischen  100 cm' Wasser und 100 cm' Äthylacetat verteilt und die  wässrige Schicht ?-mal mit je 50 cm' Äthylacetat extrahiert.

    Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit wässriger  ?normaler Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrock  net und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.  Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Petroläther (Sie  debereich 60 bis 80 C) und Äthylacetat kristallisiert, wobei  man 4-Benzvl-2-methyl-2-phenoxymethylmorpholin-5-on vom  Schmelzpunkt 82 bis     84,C    erhält.  



  Eine Lösung von 3.1g     4-Benzyl-2-methyl-2-phenoxyme-          thylmorpholin-5-on    in 100 cm' trockenem Äther wird unter  Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 1,1g     Lithium-          aluminiumhydrid    in 100 cm' trockenem Äther gegeben, und  zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, dass ein schwacher       Rückfluss    auftritt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das  Gemisch 4 Stunden lang unter Rühren zum     Rückfluss    erhitzt  und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das  Gemisch wird in Eis gekühlt und gerührt, während man nach  einander 1,1 cm' Wasser, 1,1 cm' wässrige ?normale Natrium  hydroxydlösung und 3,3 cm' Wasser zusetzt.

   Das Gemisch  wird filtriert und die ätherische Lösung über wasserfreiem  Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck  zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende freie Base  wird in üblicher Weise in ihr Hydrochlorid übergeführt, das  aus einem Gemisch aus Methanol und Äther kristallisiert wird.  Auf diese Weise erhält man Kristallmethanol enthaltendes     4-          Benzyl-2-methyl-2-phenoxymethylmorpholin-hydrochlorid     vom Schmelzpunkt 112 bis     114C    unter Zersetzung.

           Beispiel   <I>?</I>  Eine Lösung von 2,1 g     4-Benzyl-2-(1-methyl-l-phenoxy-          äthyl)-morpholin-hydrochlorid    in einem Gemisch aus 40 cm'  absolutem Äthanol und 40 cm' Wasser wird in einer Wasser  stoffatmosphäre bei Raumtemperatur und einem Druck von  einer Atmosphäre mit 0,5 g eines 5%igen     Palladium-auf-          Kohle-Katalysators    geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme  aufhört. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermin  dertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus  einem Gemisch aus Äthanol und Äther kristallisiert.

   Auf diese  Weise erhält man     2-(1-Methyl-1-phenoxyäthyl)-morpholin-          hydrochlorid    vom Schmelzpunkt 129,5 bis 130,5 C.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     4-Benzyl-2-(1-          methyl-l-phenoxyäthyl)-morpholin-hydrochlorid    kann in    ähnlicher Weise wie im     zweiten    Teil von Beispiel 1 beschrie  ben erhalten werden,     wobei    man aber anstelle der 12,0 g  Phenoxyaceton 18,0 g 2-Methyl-2-phenoxypropionaldehyd  sowie äquivalente Mengen der anderen     Reagenzien    und  Lösungsmittel verwendet.

   Auf diese Weise erhält man nach  einander  1,2-Epoxy-3-methyl-3-phenoxybutan;  1-Benzylamino-3-methyl-3-phenoxy-2-butanol  (charakterisiert als Hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt 199 bis       201^C    nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol  und Äther);  1-(N-Benzylchloracetamido)-3-methyl-3-phenoxy-2-buranol;  4-Benzyl-2-(1-methyl-1-phenoxyäthyl)-morpholin-5-on; und  4-Benzyl-2-(1-methyl-1-phenoxyäthyl)-morpholin  (Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216 bis     219 C).     



  Das 1-Benzylamino-3-methyl-3-phenoxy-2-butanol wird  isoliert, indem man das abgekühlte Reaktionsgemisch in  50     cm'    Äther löst und einen Überschuss einer gesättigten  ätherischen Chlorwasserstofflösung zugibt. Das Gemisch wird  filtriert, wobei das ausgefällte Benzylaminhydrochlorid ver  worfen wird, und das ätherische Filtrat wird 5-mal mit je  50 cm' wässriger ?normaler Natriumhydroxydlösung und dann  einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene  eingedampft. Der Rückstand besteht aus     1-Benzylamino-3-          methyl-3-phenoxy-2-butanol.     



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung von 6 g     4-Benzyl-2-(1-phenoxyäthyl)-mor-          pholin-hydrogenoxalat    in 100 cm' absolutem Äthanol wird in  einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und einem  Druck von einer Atmosphäre mit 1 g eines 5%igen Palladium  auf-Kohle-Katalysators geschüttelt, bis die Wasserstoffauf  nahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungs  mittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand  wird aus einem Gemisch von mit Methanol vergälltem Äthanol  und Äther kristallisiert, wobei man     2-(1-Phenoxyäthyl)-mor-          pholin-hydrogenoxalat    vom Schmelzpunkt 94 bis 96 C erhält.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     4-Benzyl-2-(1-phen-          oxyäthyl)-morpholin-hydrogenoxalat    kann in ähnlicher Weise  wie im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben erhalten wer  den, wobei man aber 18 g der bekannten Verbindung     1,2-          Epoxy-3-phenoxybutan    [Journal of Organic Chemistry 25, 863  (1960)] anstelle des 1,2-Epoxy-2-methyl-3-phenoxypropans  sowie äquivalente Mengen der anderen Reagenzien und  Lösungsmittel verwendet.

   Auf diese Weise erhält man nach  einander 1-Benzylamino-3-phenoxy-2-butanol (isoliert mittels  des in Beispiel 2 für die Isolierung von     1-Benzylamino-3-          methyl-3-phenoxy-2-butanol    beschriebenen Verfahrens);  1-(N-Benzylchloracetamido)-3-phenoxy-2-butanol;  4-Benzyl-2-(1-phenoxyäthyl)-morpholin-5-on; und  4-Benzyl-2-(1-phenoxyäthyl)-morpholin-hydrogenoxalat  (Schmelzpunkt 157 bis     160 C    nach Kristallisation aus einem  Gemisch aus Äthanol und Äther).  



  <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung von 2,5 g     4-Benzyl-2-(m-methoxy-phenoxy-          methyl)-2-methylmorpholin-hydrogenoxalat    in einem Gemisch  aus 100 cm' Äthanol und 10 cm' Wasser wird in einer Wasser  stoffatmosphäre bei Raumtemperatur und einem Druck von  einer Atmosphäre mit 1 g eines 5%igen     Palladium-auf-Kohle-          Katalysators    geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört.  Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem  Druck zur Trockene eingedampft.

   Der Rückstand wird aus  einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert, wobei  man     2-(m-Methoxyphenoxymethyl)-2-methylmorpholin-          hydrogenoxalat    vom Schmelzpunkt 140 bis     141 C    erhält.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     4-Benzyl-2-(m-          methoxyphenoxymethyl)-2-methylmorpholin    kann mittels      eines ähnlichen Verfahrens erhalten werden, wie es im zwei  ten, dritten und vierten Teil von Beispiel 1 beschrieben wurde,  wobei man aber anstelle von Phenoxyaceton eine äquivalente  Menge m-Methoxyphenoxyaceton verwendet.

   Auf diese Weise  erhält man nacheinander  1,2-Epoxy-3-(m-methoxyphenoxy)-2-methylpropan;  1-Benzylamino-3-(m-methoxyphenoxy)-2-methyl-2-propanol  (charakterisiert als Hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt 179 bis  180 C nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol  und Äther);         1-(N-Benzylchloracetamido)-3-(m-methoxy-phenoxy)-2-meth-          yl-2-propanol;          4-Benzyl-2-(m-methoxy-phenoxymethyl)-          2-methylmorpholin-5-on;    und  4-Benzyl-2-(m-methoxyphenoxymethyl)-2-methylmorpholin  (Hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt 167 bis 168 C nach Kri  stallisation aus Methanol).  



  <I>Beispiels -</I>  Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfah  rens können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:  
EMI0004.0004

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Morpholinderivaten der Formel: EMI0005.0000 worin R=. R' und R', die gleich oder verschieden sein können, , R' und R Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, wobei R2,R3 under R4 nicht alle Wasserstoff darstellen dürfen, oder R= und R' zusammen mit den beiden benachbarten Kohlenstoffatomen einen Cycloalkylring bilden und R'' Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, wobei X einen gegebenenfalls substituier ten Arylrest darstellt, und von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For mel:
    EMI0005.0006 worin R' einen a-Arylalkylrest darstellt oder ein Salz davon, der Hydrogenolyse unterwirft. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R' den Benzylrest darstellt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse durch katalytische Hydrogenolyse in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Kata lysators ausführt: 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Base mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umsetzt.
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