Die vorliegende Erfindung betrifft e;n Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
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in welcher
R eine niedere Alkylgruppe,
X Sauerstoff. Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyl iminogmppe.
Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgwppe und Zl sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten. insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien. Diese Verbindungen, z. B. die 4-Chlor-5-(2 methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy-5-(2 methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure und die 6 Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I nimmt Z, die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein.
R, Z1 und Z bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl- Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und Z1 sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die sek.-Butoxygruppe.
Nach den erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel II
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in welcher R2 eine niedere Alkylgruppe und R, X, Y, Z1 und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, zuerst mit einem niederen Alkylierungsmittel der Formel III
R2-A (III) in welcher R2 die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat und A das einwertige Anion einer Mineralsäure bedeutet, zur ternären Sulfoniumverbindung der Formel IV
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in welcher R, X, Y, Zl und Z2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und R2 die unter der Formel II und A die unter der Formel III angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und diese Verbindung dann in einer schwachen Base kocht bis zur Abspaltung der ternären Sulfoniumgruppe.
Als Alkylierungsmittel kommen z. B. Alkylhalogenide sowie Dialkylsulfate in Betracht. Die Abspaltung der ternären Sulfoniumgruppe geht unter den gleichen Bedingungen vor sich, wie die Abspaltung der sekundären Aminogruppe im ersten Verfahren, d. h. durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base wie z. B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel wie Wasser oder einer niederen Fettsäure.
Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel V
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in welcher R, X, Y, Zl und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und
Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure mit überschüssigem Nieder-Alkyl Natriumsulfid der Formel VI
Na-S-R2 (VI) in welcher R2 die unter Formel II angegebene Bedeutung hat, in einer gepufferten wässrigen Lösung vom pH-Bereich 7-9 kocht, bis die sekundäre Aminogruppe durch den Sulfidrest ersetzt ist.
Die Verbindungen der Formel V können ihrerseits wie folgt hergestellt werden:
Man geht von einer Carbonsäure der Formel VII aus
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in welcher X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen kondensiert man nach Friedel-Crafts mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol mit einem Carbonsäurechlorid der Formel VIII, R-CH2-COC1 (VIII) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, zu den entsprechenden 5-Alkanoylderivaten. Solche 5-Alkanoylderivate sind z.
B. die 5-Acetyl-, 5-Propionyl-, 5-Butyryl-, 5-Valeryl- oder 5-Isovalerylderivate der B enzofuran-2-carbonsäure, der Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, der Indol-2carbonsäure oder der 1-Alkyl-indol-2-carbonsäuren, welche gegebenenfalls durch die Reste Y, Zr und/oder Z2 substituiert sind. Die genannten 5-Alkanoylderivate werden anschliessend mit Hilfe von Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einer sekundären organischen Base in die entsprechenden Mannichderivate übergeführt.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 2080% einer Verbindung der Formel I.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) Man löst 0,5 g 6-Methyl-5-t1-(methylthiomethyl)- butyryl]benzofuran-2-carbonsäure in 5 ml Aceton, gibt 0,5 g Dimethylsulfat zu und lässt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann dampft man das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab, löst den Rückstand, bestehend aus dem rohen 6-Methyl-5-[2-(dimethylthioniummethyl)-butyryl]- benzofuran-2-carbonsäure-methylsulfat in 5 ml Wasser auf, gibt zu der entstandenen Lösung 2,5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung und erwärmt das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Dampfbad.
Dann wird die abgekühlte Lösung mit Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert, eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle abgenutscht, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. 0,3 g der 6-Methyl-5-[2-(methylen)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 141142 werden erhalten.
b) Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methyl-5-[2 (methyl-thiomethyl)-butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
6,8 g 6-Methyl-5- [2-(dimethylaminomethyl)-butyryl]- benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid (Smp. 187-188 ) werden in 200 ml Wasser gelöst, 4,04 g Natriumhydrogencarbonat portionenweise in die Lösung eingetragen und ein ständiger Strom von Methylmercaptan durch das Gemisch geleitet. Unter weiterer Methylmercaptan-Einleitung wird das Gemisch auf 90 erwärmt und 2 Stunden bei dieser Tem- peratur gehalten, dann die Gaseinleitung unterbrochen, die Lösung abgekühlt, mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 gestellt, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, im Vakuum getrocknet und aus wenig Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält so 5,2 g der 6-Methyl-5-[2-(methylthiomethyl)- butyryl]-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 1511520.
In analoger Weise zu diesen Beispielen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2. 5- (2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vomSmp. 128-1290.
3. 3,4-Dichlor- 5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 210-211".
4. 1-Methyl-3,4-dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2- carbonsäure vom Smp. 163-164".
5. 4-Methyl- 5-(2-methylen-butyryl)-benzofüran-2-carbon säure vom Smp. 159-160 .
6. 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran- 2-carbon- säure vom Smp. 141-142".
7. 4,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 208-210".
8. 4-Chlor-5-(2-methylen-propionyl)-benzothiophen-2carbonsäure vom Smp. 239-241".
9. 6-Methyl-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 185-186".
10. 6-Methyl-5-(2-methylen-valeroyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 160-162".
11. 6-Methyl-5 -(2-methylen-3 -methylbutyryl)-benzo- furan-2-carbonsäure vom Smp. 153-154".
12. 6-Methoxy-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 169-170".
13. 6-Methoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 153-156".
14. 6-Äthoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 143-144".
15. 6-Äthyl-5-(2 -methylen-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 121-122'.
16. 6-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 188-189 .
17. 4-Chlor-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-158 .
18. 3 ,6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 153-154".