CH540900A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen CarbonsäurenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren.
Heterocyclische Carbonsäuren der Formel I,
EMI1.1
in welcher
R eine niedere Alkylgruppe,
X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe.
Y Wasserstoff. Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgruppe und
Z1 sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien. Diese Verbindungen, z. B. die 4-Chlor-5-(2methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure, die 6-Methoxy-5 (2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure und die 6-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vermögen am Hund und am Kaninchen bei einer Dosierung von 10 mg/kg p.o. die Harnausscheidung sowie die Ausscheidung der Natriumionen und der Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.
In den heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I nimmt Z1 die 4- oder 6-Stellung und Z2 die 6- oder 7-Stellung ein.
R, Zl und Z2 bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.-Butylgruppe und Z1 sowie Z2 als niedere Alkoxygruppen beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder die sek.-Butoxygruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man von einer Verbindung der Formel II,
EMI1.2
in welcher R1 eine niedere Alkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet und R, X, Y, Z1 und Z2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, gleichzeitig die Estergruppe und die sekundäre Aminogruppe abspaltet und gewünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Diese Abspaltung kann beispielsweise durch kurzes Aufkochen in wässrigalkanolischer Lösung in Gegenwart einer anorganischen Base wie z. B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat vorgenommen werden.
Zu den als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren benötigten Verbindungen der Formel II gelangt man beispielsweise, indem man eine Carbonsäure entsprechend der Formel II in an sich bekannter Weise unter milden Bedingungen, bei welchen die sekundäre Aminogruppe nicht abgespaltet wird, mit einem niederen Alkanol oder mit Benzylalkohol verestert.
Man kann sie ebenfalls herstellen. indem man von einem niederen Alkylester oder dem Benzylester einer Verbindung der Formel III,
EMI1.3
in welcher X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, ausgeht, und diesen gemäss Friedel-Crafts mit einer Verbindung der Formel IIIa,
R-CH2-COCl (IIIa) in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert. Der so erhaltene 5-Alkanoylester wird dann mit Hilfe von Paraformaldehyd und einem sekundären Amin in das entsprechende Mannichderivat, entsprechend der Formel II übergeführt.
Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees. Tabletten, enthalten vorzugsweise 25-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-80% einer Verbindung der Formel I.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel a) Man schmilzt 7,2 g 3,6-Dimethyl-5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure-methylester, 3,3 g Dimethylamin-hydrochlorid und rührt das Ganze während 2 Stunden bei 140".
Die dabei erhaltene Schmelze besteht aus dem rohen 3,6 Dimethyl-5 -(2-dimethylamino-methyl-butyryl)-benzofuran2-carbonsäure-methylester-hydrochlorid, wird mit einer Lösung von 80 ml in Natronlauge und 80 ml Äthanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann mit 300 ml Eiswasser verdünnt und mit konz. Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht und nach Trocknen im Vakuum durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt. Die aus Benzol-Heptan umkristallisierte 3,6-Dimethyl-5 -(2-methyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 152-154".
b) Der als Ausgangsmaterial verwendete 3,6-Dimethyl5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure-methylester wird wie folgt hergestellt:
10,4 g 3,6-Dimethyl-5-butyryl-benzofuran-2-carbonsäure werden portionenweise während 30 Minuten in eine kochende Aufschlämmung von 7 g Kaliumcarbonat in 80 ml Aceton eingetragen. Gleichzeitig wird aus einem Tropftrichter eine Lösung von 5 ml Dimethyl-sulfat in 30 ml Aceton zum Reaktionsgemisch getropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch noch weitere 3 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann erkalten gelassen, der Niederschlag abgenutscht und mit 50 ml Aceton ausgewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt eingedampft und der Rückstand aus Tetrachlorkohlenstoff Heptan umkristallisiert. Der entstandene 3,6-Dimethyl-5 butyryl-benzofuran-2-carbonsäure-methylester schmilzt bei 101-105 .
c) Die 3,6-Dimethyl-5 -butyryl-benzofuran-2-carbonsäure wird aus 3,6-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. Fries und Finkewirth, Chem. Ann. 362 [1908] 50) mit Buttersäurechlorid und Aluminiumchlorid in Nitrobenzol erhalten.
Die Verbindung schmilzt bei 185-187 (aus Benzol-Essigester).
In analoger Weise zu diesem Beispiel sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:
2. 5-(2-Methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 128-129".
3.4-Chlor-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vom Smp. 191-192".
4. 3,4-Dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vom Smp. 210-211".
5. 1-Methyl-3,4-dichlor-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2- carbonsäure vom Smp. 163-164".
6. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran- 2-carbonsäure vom Smp. 159-160 .
7. 4-Methyl-5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbonsäure vomSmp. 194-195 .
8. 1,4-Dimethyl- 5-(2-methylen-butyryl)-indol-2-carbon- säure vom Smp. 180-181".
9. 6-Methyl-5 -(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon säure vom Smp. 141-142.
10. 4, 6-Dimethyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 208-210".
11. 4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzthiophen-2carbonsäure vom Smp. 239-241".
12. 6-Methyl-5- (2-methylen-propionyl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 185-186 .
13.6-Methyl-5-(2-methylen-valeroyl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 160-162".
14.6-Methyl-5-(2-methylen-3-methylbutyryl)-benzo furan-2-carbonsäure vom Smp. 153-154".
15. 6-Methoxy-5-(2-methylen-propionyl)-benzofuran-2- carbonsäure vom Smp. 169-170 .
16. 6-Methoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 153-154".
17. 6-Äthoxy-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2carbonsäure vom Smp. 143-144 .
18. 6-Äthyl-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbon- säure vom Smp. 1211220.
19. 6-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 188-189".
20.4-Chlor-5-(2-methylen-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 156-158
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren der Formel I, EMI2.1 in welcher R eine niedere Alkylgruppe, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder die Methyliminogruppe, Y Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35 oder die Methylgruppe und Z1 sowie Z2 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI2.2 in welcher R, X, Y, Z1 und Z2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Am eine sekundäre Aminogruppe und R1 eine niedere Alkyl- oder die Benzylgruppe bedeuten, durch Verseifung gleichzeitig die sekundäre Aminogruppe und die Estergruppe abspaltet und gewünschtenfalls das so erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1718070A CH540900A (de) | 1968-07-17 | 1968-07-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1718070A CH540900A (de) | 1968-07-17 | 1968-07-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH540900A true CH540900A (de) | 1973-10-15 |
Family
ID=4423389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1718070A CH540900A (de) | 1968-07-17 | 1968-07-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH540900A (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663347A (en) * | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4822803A (en) * | 1983-10-31 | 1989-04-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4933351A (en) * | 1983-10-31 | 1990-06-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis |
-
1968
- 1968-07-17 CH CH1718070A patent/CH540900A/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663347A (en) * | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4822803A (en) * | 1983-10-31 | 1989-04-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4933351A (en) * | 1983-10-31 | 1990-06-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis |
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