Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der Formel 1
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in der R, ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromatom oder einen Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(1)-rest darstellen, und deren Alkalimetallsalze; welche sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und durch R, wie Kalium-tert.-butvlat, einem Alkalihvdrid oder Alkalihv- in das zu Ende
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vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes hiervon, mit einem Isocyanat der Formel 3 O=C=N-R2 (3) und Isolierung des erhaltenen Produktes in freier Form oder in Form eines Alkalimetallsalzes.
Die Reaktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass ein Sulfonamid der Formel 2 zunächst in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid,Azeton oder N-Methyl-pyrrolidon,gelöst, wird, zweckmässigerweise mit einer starken wasserfreien Base, z.B. mit einem Alkoholat wie Kalium-tert.-butylat, einem Alkalihydrid oder Alkalihy droxyd, in das jeweilige Alkalisalz überführt wird und 4 anschliessend unter Kühlung ein Isocyanat der Formel 3 zugefügt wird. Die Reaktion wird dann bei niederen oder mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -5 C und Raumtemperatur, geführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls in ihre Alkalimetallsalzeübergeführt werden. Die Sulfonamide der Formel 2 sind ebenfalls neu. Zur Herstellung der Sulfonamide der Formel 2, in der R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellt, wird zweckmäs- sigerweisezunächst ein Benzolsulfonamid der Formel 4
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eine geringe Toxizität und geringe auf den Blut druck auszeichnen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Sulfonamids der Formel 2 in der R3 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeutet, mit Homophthalsäure oder einem Homophthalsäurederivat mit aktivierten Carboxylfunktionen oder mit 4-Halogen- homophthalsäure herstellen. Die Umsetzung erfolgt in der Schmelze oder in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150 bis 200 C. Die so erhaltenen Sulfonamide werden dann mittels eines Methylhalogenids in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumalkoholat, methyliert; es kann aber auch die entsprechende methylsubstituierte Homophthalsäure als Aus gangsstoff verwendet werden.
Die Sulfonamide der Formel 2, in der R, einen Alkoxyrest darstellt, lassen sich durch Kondensation von 4-Aminosulfonyl- phenyl- 2-äthylamin mit einem 1,2,3,4-Tetrahydro-4, - dimethyl- 7-alkoxy-isochroman-dion- (1,3) herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Xylol, und bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels am Wasserabscheider.
Die 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-alkoxy- isochro- man-dione-(1,3) lassen sich durch Alkylierung des 2,4,4- Trimethyl- 7-hydroxyisochinolin-dions- (1,3), anschliessendes Erhitzen mit wässriger Natronlauge unter Rückfluss und nachfolgendes Ansäuern herstellen. Das 2,4,4-Trimethyl- 7- hydroxy-isochinolin- dion-(1,3) lässt sich seinerseits durch Nitrierung von 2,4,4-Trimethyl- isochinolin-dion-(1,3), durch anschliessende katalytische Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung und Verkochen der entstandenen Diazoniumver- bindung darstellen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isocyanate der Formel 3 sind literaturbekannt, sie lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Aminen mit Phosgen herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel 1 eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und eine geringe Toxizität auf.
Auf ihre blutzuckersenkende Wirkung wurden die Verbindungen A = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2-(1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))-ä thyl] -benzolsulfonyl,' - harnstoff, B = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-chlor- 1,2,3,4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfo- nyl] -harnstoff, C = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2-(7-brom-1,2,3.4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))
-äthyl] -benzolsulfo- nyl] -harnstoff, D = N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3- dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2 ))-äthyl]-benzolsulfonyl }- harnstoff, E = N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4 tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]- benzolsulfonyl} -harnstoff, F = N-Adarnantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-brom-1,2,3,4- tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))
-äthyl] - benzolsulfonyl } -harnstoff und G = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2-(7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1,3,-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]- benzolsulfonyl ] -harnstoff im Vergleich zu
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Substanz <SEP> mindest <SEP> effektive <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> Blutdrucknebenwirkung
<tb> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> in <SEP> mg% <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Gabe <SEP> von
<tb> A <SEP> 0,62 <SEP> -14 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> B <SEP> 0,62 <SEP> -12 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> C <SEP> 0,31 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> D <SEP> 0,31 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> E <SEP> 0,62 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg/kg:
<SEP> keine
<tb> F <SEP> 0,31 <SEP> -11 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> G <SEP> 0,20 <SEP> -10 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> keine <SEP> signifikante
<tb> H <SEP> 10,0 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> langanhaltende
<tb> Blutdrucksenkung <I>Akute</I> Toxizität: a) Die akute intravenöse Toxizität der Natriumsalze der zu untersuchenden Verbindungen wurde an Gruppen zu je 10 weissen, wachen Mäusen eigener Zucht mit einem Körper gewicht von 18-25 g bestimmt. Hierbei wurden die Substanzen 16 Stunden lang nüchternen Tieren verabreicht. Jede Verbindung wurde mindestens in 4 Dosierungen mit je 10 Tieren/Dosis geprüft.
Hierzu wurden die Natriumsalze in 0,01n Natronlauge gelöst und während 30 Sek. 0,2 m1/10 g Körpergewicht der gelösten Substanz in die Schwanzvene
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H = N- (4-Chlor-benzolsulfonyl) -N'-n-propyl-harnstoff untersucht.
Die Bestimmung der mindest effektiven peroralen Dosis und der hierbei auftretenden Blutzuckersenkung (in mg%) wurde an männlichen Ratten (gefüttert) mit einem durch schnittlichen Körpergewicht von 180 g durchgeführt. Die Natriumsalze der Substanzen A-H wurden in Methylcellulose suspendiert, mittels Schlundsunde peroral appliziert und die Blutentnahme erfolgte stündlich aus dem Schwanz (pro Probe 201d).
Die Bestimmung des Glucosegehalts geschieht automatisch am Technicon-Auto Analyzer [siehe U-Harding, G. Heinzel, Zeitschrift f. klin. Chem. u. klin. Biochem. 7, Heft 6 (1969)] nach der Hexokinasemethode (Phosphorylierung der Glucose mit ATP zu Glucose-6-phosphat. danach Reduktion mit Glucose- 6-phosphatdehydrogenase zu Gluconat-6-Phosphat, die Messung des gleichzeitig aus NADP entstehenden NADPH2 erfolgte photometrisch bei 334 nm).
Die Blutdruckwirkung der Natriumsalze der Substanzen A-H wurde unter Mitregistrierung der Atmung und der Herz frequenz an narkotisierten Katzen (n- D-(+)-Glucochloralose 50 mg/kg i.v.; Urethan 250 mg/kg i.v.) mit einem Gewicht von 2-3 kg mittels einem Grass-Direktschreiber geprüft. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen jeweils in die recht V-femoralis injiziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: injiziert. Die DL"" die Dosid bei deren intravenösen Verabreichung 50 h der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Behrens-Kärber berechnet.
b) Die perorale DL50 wurde analog bestimmt. Hierzu wurden die Natriumsalze bzw. die freien Säuren (gemahlen: Korngrösse 10 u) der zu untersuchenden Verbindungen in 1 %iger Methylcellulose homogenisiert verabreicht, wobei die zu prüfende Substanzmenge in 2 m1/25 g Körpergewicht Methylcellulosesuspension erhalten war.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: <I>Beispiel 1</I> a) 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-climethyl-2- (4-aminosulfonylphe- nvl-2-äthyl) -7-methoxy-isochinolin-dion- (1,3) 4 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl- 7-methoxy- isochroman-dion-(1,3) (Schmp.: 95 -97 C) und 2,53 g4- Aminosulfonylphenyl-2- äthylamin werden in 150 ml Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand aus n-Propanol unter Aktivkohlezusatz umkristallisiert.
Ausbeute: 2,9 g (58% d.Th.), Schmp.: 203-205 h) N-Cyclohexyl-N'-{4-12-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3- diox-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl} - harn.stoff 32,2 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfo- ttylphenyl-2-äthyl) -7-methoxy-isochinolin-dion- (1,3) werden in 700 ml Dimethylformamid gelöst, 9,1g Kalium-tert.-butylat zugegeben und unter Eiskühlung 14,9 g Cyclohexylisocyanat zugetropft. Anschliessend wird weitere 5 Stunden unter Eis kühlung gerührt und die Reaktionsmischung über Nacht bei -2 \C stehen gelassen.
Anschliessend wird mit Wasser versetzt. der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat nach weiterem Versetzen mit Wasser mit 2n Salzsäure angesäuert. Es fällt ein schmieriges Produkt aus, welches nach Aufkochen in Methanol kristallin wird.
Ausbeute: 26 g (85"'c d.Th.), Schmp.: 180-182 C 10,5 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4- tetraltydro-l. 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))- äthyl]- benzolsulfonyl}- harnstoff werden in 500 ml Aceton gelöst und bei - 5 C bis 0 C die stöchiometrische Menge Natrium- äthylat, gelöst in 20 ml Äthanol, langsam zugetropft.
Man erhält 10,1 g (91 % d.Th.)N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethylisochinolyl- (2))- äthyl] -benzolsulfonyl) -harnstoff-Natriumsalz als farblose Kristalle. die ab 160 C sintern.
<I>Beispiel .2</I> N-Adatnantv1-(1)-N'- { 4- [2- (7-methoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-l , 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2) )-äthyl]-benzolsulfonyl } - harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-methoxy-isochinolin-dion- (1,3) und Adamantylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 235-238 C <I>Beispiel 3</I> N-Cyclohexvl-N'- {4- [2-(7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioro-4,4-ditttethyl-isochinolyl-(2))-äthyl-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-äthoxy-isochinolin-dion- (1.3) [Schmp.: 149 'C, hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-äthoxy-isochroman-dion- (1,3) und 4- Aminosulfonylphenyl-2- äthylamin analog Beispiel la] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt: 90 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 175 C # <I>Beispiel 4</I> N-Adamantyl-(1 )-N'- {4- f2- (7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-äthoxy-isochinolin-dion- (1,3) und Adamantylisocyanat analog Beispiel l b.
Schmelzpunkt: 107 'C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225 C <I>Beispiel 5</I> N-Cyclohexyl-N'- {4- (2-(7-iso-propoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2) )-äthyl/-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-iso-propoxy-isochinolin- dion- (1,3) [Schmp.:
154 C, hergestellt aus 1,2,3,4- Tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-iso-propoxy- isochroman-dion- (1,3) und 4-Aminosulfonylphenyl- 2-äthylamin analog Beispiel la] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt: 124 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 183 'C <I>Beispiel 6</I> N-Cyclohexyl-N'-} 4-12- (7-n-butoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-1,3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl]-benzolsulfonyl} harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-n-butoxy-isochinolin-dion- (1,3) [Schmp.: 107 C, hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl- 7-n-butoxy-isochroman-dion- (1,3) und 4- Aminosulfonylphenyl-2-äthylamin analog Beispiel la] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt: 95 C, Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225 C <I>Beispiel 7</I> a) 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphe- nyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) 26,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2- (4-aminosulfonylphenyl-2- äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) (Schmp.: 246 C) werden in 170 ml Äthanol und 30 ml Wasser mit 22g Methyljodid zum Sieden erhitzt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 155 mMol Natriumäthylat in 70 ml Äthanol zugetropft. Nach Zugabe des Natriumäthylats wird noch 2-1 Stunden nacherhitzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand mit Eis wasser versetzt. Das unlösliche Rohprodukt wird aus Chlor benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 22,7 g (78,5 % d.Th.) Schmelzpunkt: 213-214 C b) N-Cyclohexyl-N'- {4- f2- (1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-clioxo-4, 4-climethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff 5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonyl- phenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) werden in 28 ml Di- methylformamid mit 0,64 g Natriumhydrid (50%ige Öl- suspension) in das Natriumsalz überführt. Nachdem vollständige Lösung eingetreten ist, werden bei 5 C,1,83 g Cyclohexylisocyanat zugefügt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 1-2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g (39,1 % d.Th.) Schmelzpunkt: 179-181 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: ab 205 'C (Zers.) <I>Beispiel 8</I> N-Adamantyl- (1)-N'- {4- 12- (7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- -harnstoff Hergestellt aus 7-Brom- 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl- 2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) [Schmp.: 186 C, hergestellt aus 7-Brom- 1,2,3,4-tetrahydro- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) (Schmp.:
238 C) und Methyljodid analog Beispiel 7a] und Adamantylisocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 14,4% d.Th., Schmelzpunkt: 119 C (Methanol), Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 226 C (Zers.) <I>Beispiel 9</I> N-Cyclohexyl-N'- {4-12- (7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfonyl} - harnstoff Hergestellt aus 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) [Schmp.: 193 C, hergestellt aus 7-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydro- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) (Schmp.:
252 C) und Methyljodid analog Beispiel 7a] und Adamantylisocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 40% d.Th., Schmelzpunkt: 177 C (Methanol) <I>Beispiel 10</I> N-Adamantyl-(I)-N'- {4-12-(1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyll -benzolsulfonyl} -harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- amino-sulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) und Adamantyl-isocyanat 'analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 10,4% d.Th., Schmelzpunkt/ 199 C (Methanol) Schmelzpunkt: des Natriumsalzes: 232-235 C (Zers.) <I>Beispiel I1</I> N-Aclamantyl-(1)-N'- {4-12- (7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) und Adamantyl-isocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 10 % d.Th., Schmelzpunkt: 184 C (Äthanol) <I>Beispiel 12</I> N-Cyclohexyl-N'- {4- (2- (7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyll-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 7-Brom- 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) und Cyclohexyl-isocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 50% d.Th., Schmelzpunkt: 179 C (Äthanol) Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die üblichen pharmazeuti schen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen Anwendung beträgt 1 bis 10 mg, vorzugsweise 2,5 bis 5 mg.
A) N-Cyclohexyl-N'-{4-12-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyll-benzolsulfonyl}- harnstoff <I>Zusammensetzung:</I> 1 Tablette enthält:
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N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1, <SEP> 3-dioxo-4, <SEP> 4-dimethyl-isochinolyl (2)) <SEP> -äthyl] <SEP> -benzolsulfonyl <SEP> } <SEP> -harnstoff <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 87,5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 26,0 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> 120,0 <SEP> mg <I>Herstellungsverfahren:</I> Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und mit einer 12,5%igen (G/G) Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Aethanol gleichmässig befeuchtet.
Die Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm geschlagen, bei 45 C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gesiebt. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst. Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach, mit Facette und Teilkerbe B) N-Cyclohexyl-N'- {4-12- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- harnstoff <I>Zusammensetzung:</I> 1Kapsel enthält:
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N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1, <SEP> 3-dioxo-4, <SEP> 4-dimethyl-isochinolyl (2)) <SEP> -äthyl] <SEP> -benzolsulfonyl} <SEP> -harnstoff <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke, <SEP> getrocknet <SEP> <U>97,5 <SEP> mg</U>
<tb> 100,0 <SEP> mg <I>Herstellungsverfahren:</I> Die intensive Mischung der Substanzen wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,75 mm gesiebt und in Hartgelantine kapseln geeigneter Grösse abgefüllt.
Kapselfüllung: 100 mg Auf die gleiche Weise können auch Tabletten und Gelantinekapseln mit 2,5 mg einer der folgenden Substanzen hergestellt werden: N-Cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfonyl} - harnstoff N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfo- nyl} -harnstoff N-Adamantyl- (1)-N'- {4- [2- (7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))
-äthyl] -benzolsulfo- nyl} -harnstoff N-Adamantyl-(1)-N'- {4- [2- (7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] - benzolsulfonyl} -harnstoff.
The invention relates to a process for the preparation of new isoquinoline derivatives of the formula 1
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in which R 1 represents a hydrogen, chlorine, bromine atom or an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and R 2 represents the cyclohexyl or adamantyl (1) radical, and alkali metal salts thereof; which has a very good blood-sugar-lowering effect in low doses and comes to an end with R, such as potassium tert-butylate, an alkali hydride or alkali hydride
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preferably an alkali metal salt thereof, with an isocyanate of the formula 3 O = C = N-R2 (3) and isolation of the product obtained in free form or in the form of an alkali metal salt.
The reaction is preferably carried out in such a way that a sulfonamide of the formula 2 is first dissolved in an inert solvent, preferably in a dipolar aprotic solvent, for example in dimethylformamide, acetone or N-methyl-pyrrolidone, conveniently with a strong anhydrous base , e.g. with an alcoholate such as potassium tert-butoxide, an alkali hydride or alkali hydroxide, is converted into the respective alkali salt and an isocyanate of the formula 3 is then added with cooling. The reaction is then carried out at low or moderately elevated temperatures, but preferably at temperatures between -5 ° C. and room temperature.
The compounds of formula 1 obtained can, if desired, be converted into their alkali metal salts. The sulfonamides of Formula 2 are also new. To prepare the sulfonamides of the formula 2, in which R 1 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom, it is expedient to first use a benzenesulfonamide of the formula 4
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Characterized by a low toxicity and low on blood pressure.
The novel compounds of formula 1 are prepared according to the invention by reacting a sulfonamide of formula 2 in which R3 is a hydrogen atom or the acetyl radical, with homophthalic acid or a homophthalic acid derivative with activated carboxyl functions or with 4-halo-homophthalic acid. The reaction takes place in the melt or in an inert organic solvent at temperatures between 150 and 200 ° C. The sulfonamides thus obtained are then methylated by means of a methyl halide in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium alcoholate; However, the corresponding methyl-substituted homophthalic acid can also be used as the starting material.
The sulfonamides of the formula 2, in which R represents an alkoxy radical, can be obtained by condensation of 4-aminosulfonylphenyl-2-ethylamine with a 1,2,3,4-tetrahydro-4, -dimethyl-7-alkoxy-isochroman -dione- (1,3). The reaction is preferably carried out in a solvent, for example in xylene, and at the boiling point of the solvent used on the water separator.
The 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-7-alkoxy-isochromediones (1,3) can be obtained by alkylating the 2,4,4-trimethyl-7-hydroxyisoquinoline-dione - Prepare (1,3), subsequent heating with aqueous sodium hydroxide solution under reflux and subsequent acidification. The 2,4,4-trimethyl-7-hydroxy-isoquinolin-dione- (1,3) can in turn be obtained by nitration of 2,4,4-trimethyl-isoquinolin-dione- (1,3), by subsequent catalytic reduction represent the nitro group, diazotization and boiling of the resulting diazonium compound.
The isocyanates of the formula 3 used as starting materials are known from the literature; they can be prepared, for example, from the corresponding amines with phosgene.
As already mentioned at the beginning, the new compounds of formula 1 have a very good blood sugar-lowering effect in low doses and a low toxicity.
The compounds A = N-cyclohexyl-N'- {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2) ) -ethyl] -benzenesulfonyl, '- urea, B = N-cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl] -urea, C = N-cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1 , 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2))
-ethyl] -benzenesulfonyl] urea, D = N-adamantyl- (1) -N '- {4- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4 -dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} - urea, E = N-adamantyl- (1) -N '- {4- [2- (7-chloro-1,2,3,4 tetrahydro -1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) - ethyl] - benzenesulfonyl} -urea, F = N-adarnantyl- (1) -N '- {4- [2- (7- bromo-1,2,3,4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2))
ethyl] benzenesulfonyl urea and G = N-cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1,3, -dioxo-4,4-dimethyl -isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl] -urea compared to
EMI0002.0024
Substance <SEP> at least <SEP> effective <SEP> dose <SEP> lowering blood sugar <SEP> side effects of blood pressure
<tb> mg / kg <SEP> p.o. <SEP> in <SEP> mg% <SEP> after <SEP> oral <SEP> administration <SEP> of
<tb> A <SEP> 0.62 <SEP> -14 <SEP> 8 <SEP> mg / kg: <SEP> none
<tb> B <SEP> 0.62 <SEP> -12 <SEP> 8 <SEP> mg / kg: <SEP> none
<tb> C <SEP> 0.31 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> mg / kg: <SEP> none
<tb> D <SEP> 0.31 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 8 <SEP> mg / kg: <SEP> none
<tb> E <SEP> 0.62 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg / kg:
<SEP> none
<tb> F <SEP> 0.31 <SEP> -11 <SEP> 16 <SEP> mg / kg: <SEP> none
<tb> G <SEP> 0.20 <SEP> -10 <SEP> 16 <SEP> mg / kg: <SEP> none <SEP> significant
<tb> H <SEP> 10.0 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg / kg: <SEP> long-lasting
<tb> Lowering blood pressure <I> Acute </I> toxicity: a) The acute intravenous toxicity of the sodium salts of the compounds to be examined was determined in groups of 10 white, awake mice of our own breeding with a body weight of 18-25 g. The substances were administered to fasting animals for 16 hours. Each compound was tested in at least 4 doses of 10 animals / dose each.
For this purpose, the sodium salts were dissolved in 0.01N sodium hydroxide solution and 0.2 ml / 10 g of body weight of the dissolved substance was transferred into the tail vein for 30 seconds
EMI0002.0026
H = N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-n-propylurea investigated.
The determination of the minimum effective oral dose and the resulting blood sugar lowering (in mg%) was carried out on male rats (fed) with an average body weight of 180 g. The sodium salts of the substances A-H were suspended in methyl cellulose, administered orally by means of a pharynx, and blood was taken from the tail every hour (per sample 201d).
The determination of the glucose content takes place automatically on the Technicon Auto Analyzer [see U-Harding, G. Heinzel, Zeitschrift f. clin. Chem. U. clin. Biochem. 7, No. 6 (1969)] according to the hexokinase method (phosphorylation of glucose with ATP to glucose-6-phosphate, then reduction with glucose-6-phosphate dehydrogenase to gluconate-6-phosphate; 334 nm).
The blood pressure effect of the sodium salts of the substances AH was determined by recording the breathing and the heart rate in anesthetized cats (n- D - (+) - glucochloralose 50 mg / kg iv; urethane 250 mg / kg iv) with a weight of 2-3 kg checked using a Grass direct writer. The substances to be examined were each injected into the right V-femoralis.
The following table contains the values found: injected. The DL "" of the Dosid when administered intravenously for 50 hours of the animals died within 7 days was calculated using the Behrens-Kärber method.
b) The oral DL50 was determined analogously. For this purpose, the sodium salts or the free acids (ground: grain size 10 u) of the compounds to be tested were administered homogenized in 1% methyl cellulose, the amount of substance to be tested being obtained in 2 ml / 25 g of body weight methyl cellulose suspension.
The table below contains the values found: The following examples are intended to explain the invention in more detail: Example 1 a) 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-climethyl-2- (4-aminosulfonylphe) - nvl-2-ethyl) -7-methoxy-isoquinoline-dione- (1,3) 4 g 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 7-methoxy- isochroman-dione- (1, 3) (melting point: 95-97 ° C.) and 2.53 g of 4-aminosulfonylphenyl-2-ethylamine are heated to boiling in 150 ml of xylene for 2 hours on a water separator. After cooling, it is filtered off with suction and the residue is recrystallized from n-propanol with the addition of activated charcoal.
Yield: 2.9 g (58% of theory), melting point: 203-205 h) N-Cyclohexyl-N '- {4-12- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-diox-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) - ethyl] -benzenesulfonyl} - urea 32.2 g 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfotylphenyl-2-ethyl) -7-methoxy-isoquinoline-dione- (1,3) are dissolved in 700 ml of dimethylformamide, 9.1 g of potassium tert-butoxide are added and 14.9 g of cyclohexyl isocyanate are added while cooling with ice added dropwise. The mixture is then stirred for a further 5 hours while cooling with ice and the reaction mixture is left to stand at -2 ° C. overnight.
Then water is added. the precipitate which has separated out is suctioned off and the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid after further addition of water. A greasy product precipitates out, which becomes crystalline after boiling in methanol.
Yield: 26 g (85 "'c of theory), m.p .: 180-182 C 10.5 g of N-cyclohexyl-N' - {4- [2- (7-methoxy-1,2,3, 4-tetraltydro-1,3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) - ethyl] - benzenesulfonyl} - urea are dissolved in 500 ml of acetone and the stoichiometric amount of sodium ethylate at -5 ° C to 0 ° C , dissolved in 20 ml of ethanol, slowly added dropwise.
10.1 g (91% of theory) of N-cyclohexyl-N '- {4- [2- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethylisoquinolyl- (2)) - ethyl] -benzenesulfonyl) -urea-sodium salt as colorless crystals. which sinter from 160 C.
<I> Example .2 </I> N-Adatnantv1- (1) -N'- {4- [2- (7-methoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-1,3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} - urea Manufactured from 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -7- methoxy-isoquinoline-dione (1,3) and adamantyl isocyanate analogous to Example 1b.
Melting point of the sodium salt: 235-238 C <I> Example 3 </I> N-Cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioro- 4,4-ditttethyl-isoquinolyl- (2)) - ethyl-benzenesulfonyl} - urea Manufactured from 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -7 -ethoxy-isoquinoline-dione- (1.3) [mp .: 149 'C, prepared from 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-ethoxy-isochroman-dione- (1,3) and 4-aminosulfonylphenyl-2-ethylamine analogous to Example la] and cyclohexyl isocyanate analogous to Example 1b.
Melting point: 90 C Melting point of the sodium salt: 175 C # <I> Example 4 </I> N-Adamantyl- (1) -N'- {4- f2- (7-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydro 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} - urea Manufactured from 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -7-ethoxy-isoquinoline-dione (1,3) and adamantyl isocyanate analogous to Example 1 b.
Melting point: 107 'C Melting point of the sodium salt: 225 C <I> Example 5 </I> N-Cyclohexyl-N'- {4- (2- (7-iso-propoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro- 1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl / -benzenesulfonyl} - urea Manufactured from 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphenyl -2-ethyl) -7-iso-propoxy-isoquinolin-dione- (1,3) [m.p .:
154 C, prepared from 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-iso-propoxy-isochroman-dione- (1,3) and 4-aminosulfonylphenyl-2-ethylamine analogously to Example la] and cyclohexyl isocyanate analogous to example 1b.
Melting point: 124 C Melting point of the sodium salt: 183 'C <I> Example 6 </I> N-Cyclohexyl-N'-} 4-12- (7-n-butoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-1 , 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} urea Prepared from 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphenyl-2 -ethyl) -7-n-butoxy-isoquinoline-dione (1,3) [melting point: 107 C, prepared from 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-7-n-butoxy- isochroman-dione (1,3) and 4-aminosulfonylphenyl-2-ethylamine analogous to Example la] and cyclohexyl isocyanate analogous to Example 1b.
Melting point: 95 ° C., melting point of the sodium salt: 225 ° C. Example 7 a) 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl ) -isoquinoline-dione- (1,3) 26.7 g 1,2,3,4-tetrahydro-2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -isoquinoline-dione- (1,3) (m.p .: 246 C) are heated to the boil in 170 ml of ethanol and 30 ml of water with 22 g of methyl iodide. At the same time, a solution of 155 mmol of sodium ethylate in 70 ml of ethanol is added dropwise. After adding the sodium ethylate, heating is continued for 2-1 hours. The solvents are distilled off and ice water is added to the residue. The insoluble crude product is recrystallized from chlorobenzene.
Yield: 22.7 g (78.5% of theory) Melting point: 213-214 C b) N-Cyclohexyl-N'- {4- f2- (1,2,3,4-tetrahydro-1,3 -clioxo-4, 4-climethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} -urea 5 g 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonyl-phenyl- 2-ethyl) isoquinoline-dione (1,3) is converted into the sodium salt in 28 ml of dimethylformamide with 0.64 g of sodium hydride (50% oil suspension). After complete solution has occurred, 1.83 g of cyclohexyl isocyanate are added at 5 ° C. To complete the reaction, stirring is continued for 1-2 hours at room temperature.
The reaction mixture is mixed with 100 ml of water and acidified with glacial acetic acid. The precipitated product is recrystallized from methanol.
Yield: 2.6 g (39.1% of theory) Melting point: 179-181 C Melting point of the sodium salt: from 205 ° C (decomp.) <I> Example 8 </I> N-Adamantyl- (1) -N'- {4- 12- (7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} - - urea Prepared from 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -isoquinoline-dione- (1,3) [m.p .: 186 C , made from 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -isoquinoline-dione- (1,3) (m.p .:
238 C) and methyl iodide analogous to Example 7a] and adamantyl isocyanate analogous to Example 7b.
Yield: 14.4% of theory, melting point: 119 ° C. (methanol), melting point of the sodium salt: 226 ° C. (decomp.) <I> Example 9 </I> N-Cyclohexyl-N'- {4-12- (7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} - urea Made from 7-chloro-1,2 , 3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -isoquinoline-dione- (1,3) [m.p .: 193 C, prepared from 7-chloro-1,2 , 3,4-tetrahydro- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -isoquinoline-dione- (1,3) (m.p .:
252 C) and methyl iodide analogous to Example 7a] and adamantyl isocyanate analogous to Example 7b.
Yield: 40% of theory, melting point: 177 C (methanol) <I> Example 10 </I> N-Adamantyl- (I) -N'- {4-12- (1,2,3,4- tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyll -benzenesulfonyl} -urea Prepared from 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- Amino-sulfonylphenyl-2-ethyl) isoquinoline-dione (1,3) and adamantyl isocyanate analogous to Example 7b.
Yield: 10.4% of theory, melting point / 199 C (methanol) Melting point: of the sodium salt: 232-235 C (decomp.) <I> Example I1 </I> N-aclamantyl- (1) -N ' - {4-12- (7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} - urea Made from 7- Chlorine-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -isoquinoline-dione- (1,3) and adamantyl isocyanate analogous to Example 7b.
Yield: 10% of theory, melting point: 184 ° C. (ethanol) <I> Example 12 </I> N-Cyclohexyl-N'- {4- (2- (7-bromo-1,2,3,4 -tetrahydro-1, 3 dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) - ethyl-benzenesulfonyl} - urea Manufactured from 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl-2 - (4-aminosulfonylphenyl-2-ethyl) -isoquinoline-dione- (1,3) and cyclohexyl isocyanate analogously to Example 7b.
Yield: 50% of theory, melting point: 179 ° C. (ethanol) The compounds prepared according to the invention can be incorporated into the usual pharmaceutical preparation forms by known methods; With regard to the indication of the compounds, mainly tablets and push-fit gelatine capsules come into consideration. The mean single dose for therapeutic use is 1 to 10 mg, preferably 2.5 to 5 mg.
A) N-Cyclohexyl-N '- {4-12- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyll- benzenesulfonyl} - urea <I> Composition: </I> 1 tablet contains:
EMI0004.0025
N-Cyclohexyl-N '- {4- [2- (7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1, <SEP> 3-dioxo-4, <SEP> 4-dimethyl-isoquinolyl (2)) <SEP> -äthyl] <SEP> -benzenesulfonyl <SEP>} <SEP> -urea <SEP> 2.5 <SEP> mg
<tb> milk sugar <SEP> 87.5 <SEP> mg
<tb> Corn starch <SEP> 26.0 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 3.0 <SEP> mg
<tb> Magnesium stearate <SEP> 1.0 <SEP> mg
<tb> 120.0 <SEP> mg <I> Manufacturing process: </I> The active substance is intensively mixed with milk sugar and corn starch and evenly moistened with a 12.5% (w / w) solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol.
The mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 45 ° C. and sieved again through a 1.0 mm sieve. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed into tablets. Tablet weight: 120 mg Punch: 7 mm, flat, with facet and notch B) N-Cyclohexyl-N'- {4-12- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo- 4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) - ethyl] -benzenesulfonyl} - urea <I> Composition: </I> 1 capsule contains:
EMI0004.0028
N-Cyclohexyl-N '- {4- [2- (7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1, <SEP> 3-dioxo-4, <SEP> 4-dimethyl-isoquinolyl (2)) <SEP> -äthyl] <SEP> -benzenesulfonyl} <SEP> -urea <SEP> 2.5 <SEP> mg
<tb> Corn starch, <SEP> dried <SEP> <U> 97.5 <SEP> mg </U>
<tb> 100.0 <SEP> mg <I> Manufacturing process: </I> The intensive mixture of substances is sieved through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and filled into hard gelatine capsules of suitable size.
Capsule filling: 100 mg Tablets and gelatine capsules with 2.5 mg of one of the following substances can also be prepared in the same way: N-Cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-bromo-1,2,3,4 -tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} - urea N-Adamantyl- (1) -N '- {4- [2- (1,2 , 3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2)) -ethyl] -benzenesulfonyl} -urea N-Adamantyl- (1) -N'- {4- [ 2- (7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isoquinolyl- (2))
-äthyl] -benzenesulfonyl} -urea N-Adamantyl- (1) -N'- {4- [2- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethylisoquinolyl (2)) ethyl] benzenesulfonyl} urea.