CH540911A - Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IsochinolinderivatenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der Formel 1
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in der R, ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromatom oder einen Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(1)-rest darstellen, und deren Alkalimetallsalze; welche sich durch eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und durch R, wie Kalium-tert.-butvlat, einem Alkalihvdrid oder Alkalihv- in das zu Ende
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vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes hiervon, mit einem Isocyanat der Formel 3 O=C=N-R2 (3) und Isolierung des erhaltenen Produktes in freier Form oder in Form eines Alkalimetallsalzes.
Die Reaktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass ein Sulfonamid der Formel 2 zunächst in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid,Azeton oder N-Methyl-pyrrolidon,gelöst, wird, zweckmässigerweise mit einer starken wasserfreien Base, z.B. mit einem Alkoholat wie Kalium-tert.-butylat, einem Alkalihydrid oder Alkalihy droxyd, in das jeweilige Alkalisalz überführt wird und 4 anschliessend unter Kühlung ein Isocyanat der Formel 3 zugefügt wird. Die Reaktion wird dann bei niederen oder mässig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -5 C und Raumtemperatur, geführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können gewünschtenfalls in ihre Alkalimetallsalzeübergeführt werden. Die Sulfonamide der Formel 2 sind ebenfalls neu. Zur Herstellung der Sulfonamide der Formel 2, in der R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom darstellt, wird zweckmäs- sigerweisezunächst ein Benzolsulfonamid der Formel 4
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eine geringe Toxizität und geringe auf den Blut druck auszeichnen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Sulfonamids der Formel 2 in der R3 ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest bedeutet, mit Homophthalsäure oder einem Homophthalsäurederivat mit aktivierten Carboxylfunktionen oder mit 4-Halogen- homophthalsäure herstellen. Die Umsetzung erfolgt in der Schmelze oder in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 150 bis 200 C. Die so erhaltenen Sulfonamide werden dann mittels eines Methylhalogenids in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumalkoholat, methyliert; es kann aber auch die entsprechende methylsubstituierte Homophthalsäure als Aus gangsstoff verwendet werden.
Die Sulfonamide der Formel 2, in der R, einen Alkoxyrest darstellt, lassen sich durch Kondensation von 4-Aminosulfonyl- phenyl- 2-äthylamin mit einem 1,2,3,4-Tetrahydro-4, - dimethyl- 7-alkoxy-isochroman-dion- (1,3) herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Xylol, und bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels am Wasserabscheider.
Die 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-alkoxy- isochro- man-dione-(1,3) lassen sich durch Alkylierung des 2,4,4- Trimethyl- 7-hydroxyisochinolin-dions- (1,3), anschliessendes Erhitzen mit wässriger Natronlauge unter Rückfluss und nachfolgendes Ansäuern herstellen. Das 2,4,4-Trimethyl- 7- hydroxy-isochinolin- dion-(1,3) lässt sich seinerseits durch Nitrierung von 2,4,4-Trimethyl- isochinolin-dion-(1,3), durch anschliessende katalytische Reduktion der Nitrogruppe, Diazotierung und Verkochen der entstandenen Diazoniumver- bindung darstellen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isocyanate der Formel 3 sind literaturbekannt, sie lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Aminen mit Phosgen herstellen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der Formel 1 eine sehr gute blutzuckersenkende Wirkung in niederen Dosen und eine geringe Toxizität auf.
Auf ihre blutzuckersenkende Wirkung wurden die Verbindungen A = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2-(1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))-ä thyl] -benzolsulfonyl,' - harnstoff, B = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-chlor- 1,2,3,4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfo- nyl] -harnstoff, C = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2-(7-brom-1,2,3.4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))
-äthyl] -benzolsulfo- nyl] -harnstoff, D = N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,3- dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2 ))-äthyl]-benzolsulfonyl }- harnstoff, E = N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-Chlor-1,2,3,4 tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]- benzolsulfonyl} -harnstoff, F = N-Adarnantyl-(1)-N'-{4-[2-(7-brom-1,2,3,4- tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))
-äthyl] - benzolsulfonyl } -harnstoff und G = N-Cyclohexyl-N'- {4- [2-(7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1,3,-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]- benzolsulfonyl ] -harnstoff im Vergleich zu
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Substanz <SEP> mindest <SEP> effektive <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> Blutdrucknebenwirkung
<tb> mg/kg <SEP> p.o. <SEP> in <SEP> mg% <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Gabe <SEP> von
<tb> A <SEP> 0,62 <SEP> -14 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> B <SEP> 0,62 <SEP> -12 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> C <SEP> 0,31 <SEP> - <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> D <SEP> 0,31 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 8 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> E <SEP> 0,62 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg/kg:
<SEP> keine
<tb> F <SEP> 0,31 <SEP> -11 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> keine
<tb> G <SEP> 0,20 <SEP> -10 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> keine <SEP> signifikante
<tb> H <SEP> 10,0 <SEP> -20 <SEP> 16 <SEP> mg/kg: <SEP> langanhaltende
<tb> Blutdrucksenkung <I>Akute</I> Toxizität: a) Die akute intravenöse Toxizität der Natriumsalze der zu untersuchenden Verbindungen wurde an Gruppen zu je 10 weissen, wachen Mäusen eigener Zucht mit einem Körper gewicht von 18-25 g bestimmt. Hierbei wurden die Substanzen 16 Stunden lang nüchternen Tieren verabreicht. Jede Verbindung wurde mindestens in 4 Dosierungen mit je 10 Tieren/Dosis geprüft.
Hierzu wurden die Natriumsalze in 0,01n Natronlauge gelöst und während 30 Sek. 0,2 m1/10 g Körpergewicht der gelösten Substanz in die Schwanzvene
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H = N- (4-Chlor-benzolsulfonyl) -N'-n-propyl-harnstoff untersucht.
Die Bestimmung der mindest effektiven peroralen Dosis und der hierbei auftretenden Blutzuckersenkung (in mg%) wurde an männlichen Ratten (gefüttert) mit einem durch schnittlichen Körpergewicht von 180 g durchgeführt. Die Natriumsalze der Substanzen A-H wurden in Methylcellulose suspendiert, mittels Schlundsunde peroral appliziert und die Blutentnahme erfolgte stündlich aus dem Schwanz (pro Probe 201d).
Die Bestimmung des Glucosegehalts geschieht automatisch am Technicon-Auto Analyzer [siehe U-Harding, G. Heinzel, Zeitschrift f. klin. Chem. u. klin. Biochem. 7, Heft 6 (1969)] nach der Hexokinasemethode (Phosphorylierung der Glucose mit ATP zu Glucose-6-phosphat. danach Reduktion mit Glucose- 6-phosphatdehydrogenase zu Gluconat-6-Phosphat, die Messung des gleichzeitig aus NADP entstehenden NADPH2 erfolgte photometrisch bei 334 nm).
Die Blutdruckwirkung der Natriumsalze der Substanzen A-H wurde unter Mitregistrierung der Atmung und der Herz frequenz an narkotisierten Katzen (n- D-(+)-Glucochloralose 50 mg/kg i.v.; Urethan 250 mg/kg i.v.) mit einem Gewicht von 2-3 kg mittels einem Grass-Direktschreiber geprüft. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen jeweils in die recht V-femoralis injiziert.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: injiziert. Die DL"" die Dosid bei deren intravenösen Verabreichung 50 h der Tiere innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach der Methode von Behrens-Kärber berechnet.
b) Die perorale DL50 wurde analog bestimmt. Hierzu wurden die Natriumsalze bzw. die freien Säuren (gemahlen: Korngrösse 10 u) der zu untersuchenden Verbindungen in 1 %iger Methylcellulose homogenisiert verabreicht, wobei die zu prüfende Substanzmenge in 2 m1/25 g Körpergewicht Methylcellulosesuspension erhalten war.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: <I>Beispiel 1</I> a) 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-climethyl-2- (4-aminosulfonylphe- nvl-2-äthyl) -7-methoxy-isochinolin-dion- (1,3) 4 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl- 7-methoxy- isochroman-dion-(1,3) (Schmp.: 95 -97 C) und 2,53 g4- Aminosulfonylphenyl-2- äthylamin werden in 150 ml Xylol 2 Stunden am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand aus n-Propanol unter Aktivkohlezusatz umkristallisiert.
Ausbeute: 2,9 g (58% d.Th.), Schmp.: 203-205 h) N-Cyclohexyl-N'-{4-12-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3- diox-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyl]-benzolsulfonyl} - harn.stoff 32,2 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfo- ttylphenyl-2-äthyl) -7-methoxy-isochinolin-dion- (1,3) werden in 700 ml Dimethylformamid gelöst, 9,1g Kalium-tert.-butylat zugegeben und unter Eiskühlung 14,9 g Cyclohexylisocyanat zugetropft. Anschliessend wird weitere 5 Stunden unter Eis kühlung gerührt und die Reaktionsmischung über Nacht bei -2 \C stehen gelassen.
Anschliessend wird mit Wasser versetzt. der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat nach weiterem Versetzen mit Wasser mit 2n Salzsäure angesäuert. Es fällt ein schmieriges Produkt aus, welches nach Aufkochen in Methanol kristallin wird.
Ausbeute: 26 g (85"'c d.Th.), Schmp.: 180-182 C 10,5 g N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4- tetraltydro-l. 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))- äthyl]- benzolsulfonyl}- harnstoff werden in 500 ml Aceton gelöst und bei - 5 C bis 0 C die stöchiometrische Menge Natrium- äthylat, gelöst in 20 ml Äthanol, langsam zugetropft.
Man erhält 10,1 g (91 % d.Th.)N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethylisochinolyl- (2))- äthyl] -benzolsulfonyl) -harnstoff-Natriumsalz als farblose Kristalle. die ab 160 C sintern.
<I>Beispiel .2</I> N-Adatnantv1-(1)-N'- { 4- [2- (7-methoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-l , 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2) )-äthyl]-benzolsulfonyl } - harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-methoxy-isochinolin-dion- (1,3) und Adamantylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 235-238 C <I>Beispiel 3</I> N-Cyclohexvl-N'- {4- [2-(7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioro-4,4-ditttethyl-isochinolyl-(2))-äthyl-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-äthoxy-isochinolin-dion- (1.3) [Schmp.: 149 'C, hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-äthoxy-isochroman-dion- (1,3) und 4- Aminosulfonylphenyl-2- äthylamin analog Beispiel la] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt: 90 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 175 C # <I>Beispiel 4</I> N-Adamantyl-(1 )-N'- {4- f2- (7-äthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-äthoxy-isochinolin-dion- (1,3) und Adamantylisocyanat analog Beispiel l b.
Schmelzpunkt: 107 'C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225 C <I>Beispiel 5</I> N-Cyclohexyl-N'- {4- (2-(7-iso-propoxy-1, 2,3, 4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2) )-äthyl/-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4,4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-iso-propoxy-isochinolin- dion- (1,3) [Schmp.:
154 C, hergestellt aus 1,2,3,4- Tetrahydro-4, 4-dimethyl-7-iso-propoxy- isochroman-dion- (1,3) und 4-Aminosulfonylphenyl- 2-äthylamin analog Beispiel la] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt: 124 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 183 'C <I>Beispiel 6</I> N-Cyclohexyl-N'-} 4-12- (7-n-butoxy-1 ,2,3,4-tetrahydro-1,3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl]-benzolsulfonyl} harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -7-n-butoxy-isochinolin-dion- (1,3) [Schmp.: 107 C, hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl- 7-n-butoxy-isochroman-dion- (1,3) und 4- Aminosulfonylphenyl-2-äthylamin analog Beispiel la] und Cyclohexylisocyanat analog Beispiel 1b.
Schmelzpunkt: 95 C, Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 225 C <I>Beispiel 7</I> a) 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonylphe- nyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) 26,7 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2- (4-aminosulfonylphenyl-2- äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) (Schmp.: 246 C) werden in 170 ml Äthanol und 30 ml Wasser mit 22g Methyljodid zum Sieden erhitzt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 155 mMol Natriumäthylat in 70 ml Äthanol zugetropft. Nach Zugabe des Natriumäthylats wird noch 2-1 Stunden nacherhitzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand mit Eis wasser versetzt. Das unlösliche Rohprodukt wird aus Chlor benzol umkristallisiert.
Ausbeute: 22,7 g (78,5 % d.Th.) Schmelzpunkt: 213-214 C b) N-Cyclohexyl-N'- {4- f2- (1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-clioxo-4, 4-climethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}-harnstoff 5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4-aminosulfonyl- phenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) werden in 28 ml Di- methylformamid mit 0,64 g Natriumhydrid (50%ige Öl- suspension) in das Natriumsalz überführt. Nachdem vollständige Lösung eingetreten ist, werden bei 5 C,1,83 g Cyclohexylisocyanat zugefügt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 1-2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,6 g (39,1 % d.Th.) Schmelzpunkt: 179-181 C Schmelzpunkt des Natriumsalzes: ab 205 'C (Zers.) <I>Beispiel 8</I> N-Adamantyl- (1)-N'- {4- 12- (7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- -harnstoff Hergestellt aus 7-Brom- 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl- 2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) [Schmp.: 186 C, hergestellt aus 7-Brom- 1,2,3,4-tetrahydro- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) (Schmp.:
238 C) und Methyljodid analog Beispiel 7a] und Adamantylisocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 14,4% d.Th., Schmelzpunkt: 119 C (Methanol), Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 226 C (Zers.) <I>Beispiel 9</I> N-Cyclohexyl-N'- {4-12- (7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfonyl} - harnstoff Hergestellt aus 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) [Schmp.: 193 C, hergestellt aus 7-Chlor- 1,2,3,4-tetrahydro- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion- (1,3) (Schmp.:
252 C) und Methyljodid analog Beispiel 7a] und Adamantylisocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 40% d.Th., Schmelzpunkt: 177 C (Methanol) <I>Beispiel 10</I> N-Adamantyl-(I)-N'- {4-12-(1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))-äthyll -benzolsulfonyl} -harnstoff Hergestellt aus 1,2,3,4-Tetrahydro-4, 4-dimethyl-2- (4- amino-sulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) und Adamantyl-isocyanat 'analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 10,4% d.Th., Schmelzpunkt/ 199 C (Methanol) Schmelzpunkt: des Natriumsalzes: 232-235 C (Zers.) <I>Beispiel I1</I> N-Aclamantyl-(1)-N'- {4-12- (7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) und Adamantyl-isocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 10 % d.Th., Schmelzpunkt: 184 C (Äthanol) <I>Beispiel 12</I> N-Cyclohexyl-N'- {4- (2- (7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3 dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyll-benzolsulfonyl}- harnstoff Hergestellt aus 7-Brom- 1,2,3,4-tetrahydro-4, 4-dimethyl- 2- (4-aminosulfonylphenyl-2-äthyl) -isochinolin-dion-(1,3) und Cyclohexyl-isocyanat analog Beispiel 7b.
Ausbeute: 50% d.Th., Schmelzpunkt: 179 C (Äthanol) Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden in die üblichen pharmazeuti schen Zubereitungsformen einarbeiten; im Hinblick auf die Indikation der Verbindungen kommen hauptsächlich Tabletten und Gelatine-Steckkapseln in Frage. Die mittlere Einzeldosis bei der therapeutischen Anwendung beträgt 1 bis 10 mg, vorzugsweise 2,5 bis 5 mg.
A) N-Cyclohexyl-N'-{4-12-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyll-benzolsulfonyl}- harnstoff <I>Zusammensetzung:</I> 1 Tablette enthält:
EMI0004.0025
N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1, <SEP> 3-dioxo-4, <SEP> 4-dimethyl-isochinolyl (2)) <SEP> -äthyl] <SEP> -benzolsulfonyl <SEP> } <SEP> -harnstoff <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 87,5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke <SEP> 26,0 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> 120,0 <SEP> mg <I>Herstellungsverfahren:</I> Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und mit einer 12,5%igen (G/G) Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Aethanol gleichmässig befeuchtet.
Die Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm geschlagen, bei 45 C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gesiebt. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpresst. Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, flach, mit Facette und Teilkerbe B) N-Cyclohexyl-N'- {4-12- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4,4-dimethyl-isochinolyl-(2))-äthyl]-benzolsulfonyl}- harnstoff <I>Zusammensetzung:</I> 1Kapsel enthält:
EMI0004.0028
N-Cyclohexyl-N'-{4-[2-(7-methoxy-1,2,3,4 tetrahydro-1, <SEP> 3-dioxo-4, <SEP> 4-dimethyl-isochinolyl (2)) <SEP> -äthyl] <SEP> -benzolsulfonyl} <SEP> -harnstoff <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> Maisstärke, <SEP> getrocknet <SEP> <U>97,5 <SEP> mg</U>
<tb> 100,0 <SEP> mg <I>Herstellungsverfahren:</I> Die intensive Mischung der Substanzen wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 0,75 mm gesiebt und in Hartgelantine kapseln geeigneter Grösse abgefüllt.
Kapselfüllung: 100 mg Auf die gleiche Weise können auch Tabletten und Gelantinekapseln mit 2,5 mg einer der folgenden Substanzen hergestellt werden: N-Cyclohexyl-N'- {4- [2- (7-brom-1,2,3,4-tetrahydro-1, 3- dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfonyl} - harnstoff N-Adamantyl-(1)-N'-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] -benzolsulfo- nyl} -harnstoff N-Adamantyl- (1)-N'- {4- [2- (7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2))
-äthyl] -benzolsulfo- nyl} -harnstoff N-Adamantyl-(1)-N'- {4- [2- (7-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro-1, 3-dioxo-4, 4-dimethyl-isochinolyl- (2)) -äthyl] - benzolsulfonyl} -harnstoff.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten der Formel 1 EMI0005.0000 in der R, ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromatom oder einen Alkoxy- rest mit I his -I Kohlenstoffatomen und EMI0005.0003 oder ein Alkalimetallsalz davon mit einem Isocyanat der Formel 3 <U>,</U> O=C=N-R2 (3), -18-I umsetzt und eine erhaltene Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines Alkalimetallsalzes isoliert. , <B>3</B> -I88 UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man das Alkalimetallsalz des Sulfonamids der Formel R2 den Cyclohexyl- oder Adamantyl-( 1 )-rest bedeuten, und deren Alkalimetallsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonamid der Formel 2 2 in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Bipolaren aprotischen Lösungsmittel, unter Kühlung mit dem Isocyanat der Formel 3 umsetzt. ?. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formel I, in der R, einen Alkoxyrest mit 1 his -I Kohlenstoffatomen und R, den Cyclohexyl- oder Adamantyl-(1)-rest bedeuten, sowie deren Alkalimetallsalze herstellt.
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