CH540913A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung   hetrifft    ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids.



   Verbindungen der allgemeinen Formel   1   
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 in welcher m 2 oder 3,    Ri    eine Alkylgruppe mit höchstens 12   Koblenstoffatomen,    eine Alkenylgruppe mit 3-5   Kohlenstoffatomen,    eine Cycloalkyl- oder   Cycloalkenylgruppe    mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Pheny!alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen.



   R2 eine   Alkylgruppe    mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe die durch Halogen bis Atomnummer 35.



  Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen. Alkoxygruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert sein kann,   bedeutet.   



  und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurden, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere das    1-[p-[2-(N-Methyl-acetamidoi    -propyl [phenylsulfonyl] 2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.



   Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern. z.B. an Ratten, nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R, beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Als Alkylgruppe: die Methyl-,   Aethyl-,      Propyl-, Isopropyl-,      Butyl-.    sek. Butyl-, tert.Butyl-.   Isobutyl-,      Pentyl-.    Isopentyl-,   2,2-Dimethylpro       pyl-, 1 -Methyl-butyl-, 1 -Aethyl-propyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl-,    die   Hesyl-.      Heptyl-.    Octyl-, tert.Octyl-,   Nonyl-,    Decyl- oder die Dodecylgruppe: als Alkenylgruppe: die   Allyl-.    1-Methylallyl-,   2-Methyl-allyl-,      Biitenyl    oder Pentenyl: als Cycloalkylgruppe:

   die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,   Cyclopentyl-.    2- und 4 Methylcyclohexyl Cyclohexyl- oder die Cycloheptylgruppe; als   Cycloalkenylgruppe:    die   2-Cyclopenten-1-yl-,    7-Cyclohexen-l-yl-, 3   Cyclohexen- l-yl-,    2-Methyl-2-cyclohexen- 1-yl oder die 3   Cyclohepten-1 -ylgruppe;    als Phenylalkylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl- oder die   a-Methylphenäthylgruppe.   



   Der Substituent R2 kann als Alkylgruppe eine der unter   Rl    aufgezählten Alkylgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen sein.



   Dieser Substituent oder die Substituenten an einer Phenylgruppe R2 können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die   Methyl-,    Aethyl-,   Propyl-,      isopropyl-,      Butyl-.      Isobutyl-,    sec.Butyl- oder die tert.Butylgruppe und als Alkoxygruppe: die Methoxy- oder die Aethoxygruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II,
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 in welcher m und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   III,   
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 in welcher   Rl    die unter Formei I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II eignet sich z.B. ein Halogenid, insbesondere ein Chlorid, oder auch ein Anhydrid der allgemeinen Formel   IIa,   
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  in welcher m und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser.



  Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether, Dioxan oderTetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon. Es ist vorteilhaft, der Reaktionslösung ein säurebindendes Mittel zuzufügen. Als solche eignen sich z.B. anorganische Basen oder Salze, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen.



  Ferner lassen sich auch organische Basen, wie z.B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin,   N,N-Diisopropyl-äthylamin    oder Collidin, verwenden, die, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel eingesetzt werden können.



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 11 sind z.B. solche Verbindungen, deren Symbole m und R2 mit den Symbolen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind.



  Eine Gruppe von solchen Ausgangsstoffen, Sulfonylchloriden, deren Rest R2 eine niedere Alkylgruppe ist, kann z.B.



  hergestellt werden, wenn man niedere aliphatische Carboxamide, welche am Stickstoff durch die Phenäthyl- oder durch eine Phenylpropylgruppe substituiert sind, mit Chlorsulfonsäure umsetzt.



   Zur Herstellung einer zweiten Gruppe von Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel II, deren Rest R2 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, geht man beispielsweise von gegebenenfalls substituierten Benzoylchloriden aus, setzt diese mit p-Nitro-phenäthylamin oder mit p-Nitro-phenyl-propylarninen zu entsprechenden N- (p Nitro-phenäthyl) bzw. N- (p-Nitro-phenylpropyl)benzamiden um. Diese Nitroverbindungen reduziert man mit Eisenpulver in Salzsäure zu entsprechenden N- (p-Aminophenäthyl)- bzw. N-   (p-Arnino-phenylpropyl)    -benzamiden.



  Schliesslich diazotiert man die Reduktionsprodukte mit Natriumnitrit in Salzsäure und fügt die Diazoniumsalzlösung zu einer mit Schwefeldioxid gesättigten Lösung von Cuprichlorid in Wasser und Eisessig.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Aethanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit   Siiuren    eingesetzt werden, Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsiiure, Schwefelsäure.   Phosphorsäure,    Methansulfonsäure,   Aethansulfonsiiure,      p-Hydroxyiithansulfon-      saure,    Essigsäure, Milchsäure.

  Oxalsäure,   Bernsteinsäure,    Fumarsäure, Maleinsiiure,   Aepfelsiiure.    Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p   Chlorbenzolsulfonyl-propylharnstoff,    p-[2-(2-Methoxy-5chlorbenzamido)   -äthyl] -phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff.   



   Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die   täglichen    Dosen bewegen sich zwischen 30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht.



  Geeignete Doseneinheitsformen, wie Drages, Tabletten enthalten vorzugsweise 30-300 mg eines erfindungsgemässen   Wirkstoffes und zwar 20 bis X0 80% einer Verbindung der    allgemeinen Formel 1.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) Man fügt 20,4 g 1-Butyl-2-imino- imidazolidinhydrochlorid zu 8,5 gNatriumhydroxid in 85 ml Wasser. Die erhaltene, klare Lösung wird mit 29,0 g in 100 ml Aceton gelöstem p-[2 (N-Methyl-acetamido) -äthyl]- benzolsulfonylchlorid versetzt, wodurch sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es wird während einer halben Stunde auf   90"erhitzt    und dann im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäure äthylester um und erhält das reine 1- [p- [2- (N-Methyl   acetamido)-äthyl]-phenylsulfonyl]-2-imino-3-cycloheXyl-    imidazolidin, das bei   108-1 l00schmilzt.   

 

   Das als Ausgangsprodukt verwendete p-[2- (N-Methylacetamido) -äthyl] -benzolsulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt: b) 16,3 g N-Phenäthyl-N- methyl-acetamid werden portionenweise unter Rühren zu 35,0 g Chlorsulfonsäure gegeben. Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden bei   60     gerührt, worauf es auf Eis gegossen wird. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene p-[2-(N-Methyl-acetamido)-äthyl]benzolsulfonylchlorid wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher m2oder3, Rs eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, die durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert sein kann, bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet.

   dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II, EMI3.1 in welcher m und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI3.2 in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.