CH505106A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in welcher m   2oder3,    R, eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffato men, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl. oder Cycloalkenylgruppe mit höch stens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl gruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen,   Rs    Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Chloralkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 8
Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phe nylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe von höchstens 10
Kohlenstoffatomen, wobei die als   R5    bzw.

   in R3 vor liegende Phenylgruppe durch Halogen bis Atomnum mer 35, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen,
Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit höchstens 2 Koh lenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert sein kann, und   R.    Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere das   1 - [p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2.imino-3- -cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin,    1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3-n -butyl-4-äthyl-imidazolidin, 1   -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]    -2-imino-3-n -butyl-5-methyl-imidazolidin, bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.



   Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern, z.B. an Ratten, nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2 -Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-,   1-Athyl-propyl-,    1,2 -Dimethyl-propyl-, die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, tert.Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe; als Alkenylgruppe: die Allyl-, l-Methyl-allyl-, 2-Methyl-allyl-, Butenyl- oder Pentenyl; als Cycloalkylgruppe: die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und   4-Methylcy-    clohexyl, Cyclohexyl- oder die Cycloheptylgruppe; als Cycloalkenylgruppe:

   die   2-Cyclopenten- l-yl-,    2-Cyclo   hexen-l-yl-,    3-Cyclohexen-l-yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen   - l-yl    oder die   3-Cyclohepten- 1-ylgruppe;    als Phenylalkylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl- oder die   sc-Methylphen-    äthylgruppe.



   Der Substituent R2 als Alkylgruppe kann die Methyloder Äthylgruppe bedeuten und der Substituent   R    als Alkylgruppe die unter   Rl    aufgezählten Alkylgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen: als Chloralkylgruppe beispielsweise: die   l-Chloräthyl-,      l-Chlorpropyl-,      l-Chlor-      butyl-, I-Chlorpentyl-, I-Chlorhexyl-, 2-Chlorhexyl- oder    die l-Chlorheptylgruppe; als Cycloalkylgruppe;

  Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-, Cycloheptyl-, CycloheptylmethyIoder die Cyclooctylgruppe; als Cycloalkenylgruppe: die   2-Cyclopenten- 1 -yl-,    2-Cyclohexen- l-yl-, 3-Cyclohexen-l   .yl-,      1 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-,    2-Methyl-2-cyclohexen   -1-yl-, 3 -Methyl-2-cyclohexen- l-yl-, 2-Cyclohepten- l-yl-,        3-Cyclohepten-l-yl,    die 2-Cycloocten-l-yl- oder die 3   -C-cloocten-l    -ylgruppe; als Phenylalkyl- oder Phenyl   alkenylgrupp:    die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-,   Pllenylbutyl-    oder beispielsweise die Styrylgruppe.

  Der als Substituent   R.    vorkommende Phenylrest oder die im R vorliegende Phenylgruppe können einfach bis dreifach substituiert sein.



   Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-,   Propyl-,    Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder die tert.Butylgruppe und als Alkoxy- oder Alkylthiogruppe: die Methoxy-, Äthoxy-,   Methylthio-    oder die Äthylthiogruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II
EMI2.1     
 in welcher m,   R    und   Rr    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
EMI2.2     
 in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Als Reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II eignet sich z.B. ein Halogenid, insbesondere ein Chlorid, oder auch ein Anhydrid der allgemeinen Formel   IIa,   
EMI2.3     
 in welcher m, R3 und   R    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben.



   Die   Umsetzung    erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten   orranischen    Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise   Kohlenwasserstoffe,    wie Benzol,   To-    luol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther, Di   oxan    oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie   Methylenchlorid,    und niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon. Es ist vorteilhaft, der Reaktionslösung ein säurebindendes Mittel zuzufügen. Als solche eignen sich z.B. anorganische Basen oder Salze, z.B.

  Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallhydrogencarbonates Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate. wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner lassen sich auch organische Basen, wie z.B. Pyridin, Trimethyl- oder Triäthylamin, N,N-Diisopropyl-äthylamin oder Collidin, verwenden, die, im Überschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel eingesetzt werden können.



   Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind z.B.



  solche Verbindungen, deren Symbole m, R und   RX    mit den Symbolen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind. Eine Gruppe von solchen Ausgangsstoffen, Sulfonylchloriden, deren Rest   R.    eine niedere Alkylgruppe ist, kann z.B. hergestellt werden, wenn man niedere aliphatische Carboxamide, welche am Stickstoff durch die Phenäthyl- oder durch eine Phenylpropylgruppe substituiert sind, mit Chlorsulfonsäure umsetzt.



   Zur Herstellung einer zweiten Gruppe von Sulfonylchloriden der allgemeinen Formel II, deren Rest R3 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, geht man beispielsweise von gegebenenfalls substituierten Benzoylchloriden aus, setzt diese mit p-Nitro-phenäthylamin oder mit p-Nitro-phenylpropylaminen zu entsprechenden N   -(p - Nitro-phenäthyl)- bzw. N - (p - Nitro-phenylpropyl)-    -benzamiden um. Diese Nitroverbindungen reduziert man mit Eisenpulver in Salzsäure zu entsprechenden N-(p -Amino-phenäthyl)- bzw. N - (p - Amino - phenylpropyl) -benzamiden. Schliesslich diazotiert man die Reduktionsprodukte mit Natriumnitrit in Salzsäure und fügt die Diazoniumsalzlösung zu einer mit Schwefeldioxid gesättigten Lösung von Cuprichlorid in Wasser und Eisessig.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B.

 

  Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfon   säure"ss-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie z.B.  



  p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p - Chlorbenzolsulfonyl -propylharnstoff, p - [2- (2 - Methoxy-5-chlorbenzamido)   -äthyl] -phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff.   



   Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 30 und 300 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 30-300 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel a) Man fügt 23,6 g 1-Butyl-2-imino-5-methyl-imidazolidin-hydrobromid zu 8,5 g Natriumhydroxid in 85 ml Wasser. Die erhaltene, klare Lösung wird mit 26,2g in 100 ml Aceton gelöstem   p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsul-    fonylchlorid versetzt, wodurch sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Es wird während einer halben Stunde auf 900 erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester um und erhält das reine   1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-    -2-imino-3-butyl-4-methyl-imidazolidin, das bei 132 bis 1330 schmilzt.



   In analoger Weise erhält man aus: 21,8 g   1 -Cyclohexyl-4-methyl-2-imino-imidazolidin-hy-    drochlorid und 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das   1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenyl-      sulfonyl]-2-imino-3-cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin, Smp. 109 - 1110;    25,0 g   1 -Butyl-5-äthyl-2-imino -imidazolidin-hydrobromid    und 26,15 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das   1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-    -butyl-4-äthyl-imidazolidin, Smp.   111 - 1140;

  ;    19,2 g   1 -Butyl-4-methyl-2-imino-imidazolidin-hydro-    chlorid und 26,2 g p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl   chlorid das l-[p-(ZAcetamido 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-    -imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin, Smp.   98 - 990;    23,6 g 1 -Butyl-5-äthyl-2-imino-imidazolidin-hydrobromid und 30,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid das   1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-    -3-butyl-4-äthyl-imidazolidin, Smp. 92-   940.   

 

   Das als Ausgangsprodukt verwendete p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonylchlorid wird wie folgt hergestellt: b) 16,3 g N-Phenäthyl-acetamid werden portionenweise unter Rühren zu 35,0 g Chlorsulfonsäure gegeben.



  Anschliessend wird das Gemisch 3 Stunden bei 600 gerührt, worauf es auf Eis gegossen wird. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene p-(2-Acetamido-äthyl) -benzolsulfonylchlorid wird als Rohprodukt weiterverarbeitet.



   In analoger Weise erhält man die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonylchloride, welche als Rohprodukte weiter verarbeitet werden: aus 19,1 g N-Phenäthyl-butyramid und 50,0 g Chlorsulfonsäure das p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfonylchlo   rind,    aus 20,5 g N-Phenyläthyl-valeramid und 35,0 g Chlorsulfonsäure das   p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfonyl-    chlorid. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen For mell EMI3.1 in welcher m 2oder3, R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffato men, eine Alkenylgruppe mit 3-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl oder Cycloalkenylgruppe mit höch stens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl gruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R, eine Alkylgruppe mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Chloralkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phe nylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe von höchstens 10 Kohlenstoffatomen,

   wobei die als R3 bzw. in R3 vor liegende Phenylgruppe durch Halogen bis Atomnum mer 35, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit höchstens 2 Koh lenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert sein kann, und R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel II EMI3.2 in welcher m, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III EMI4.1 in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,

   umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.