CH542175A - Verfahren zur Herstellung von Ketalen - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketalen, und zwar von basisch substituierten Ketalen von o-Aminophenyl-arylketonen der allgemeinen Formel
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 worin   Rl    Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Alkyl (1-4 C), Hydroxyalkyl (2-3 C) oder Dialkyl   (14    C)-aminoalkyl (2-3 C), R3 und R4 je Alkoxy (14 C) oder zusammen Alkylendioxy (2-6 C), A Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl, und B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten.



   Der Ausdruck Alkyl mit 14 C-Atomen bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. Methyl, Äthyl- n-Propyl, Isobutyl und dergleichen.



  Der Ausdruck Hydroxyalkyl mit 2 oder 3 C-Atomen bezieht sich auf Alkylgruppen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl usw.



  Dialkylaminoalkylgruppen sind z. B. Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl und dergleichen. Der Ausdruck Alk   oxy    mit 14 C-Atomen bezeichnet eine Alkyloxygruppe, wie z. B. Methoxy- Äthoxy usw. Der Ausdruck Alkylen   dioxy    mit 2-6 C-Atomen bezieht sich auf einen Rest der For   mel -O-Alkylen-O-.    in welchem die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt ist. Sofern nicht anders angegeben, sind unter  Halogen  die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R1 Halogen ist, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet. Der Substituent R2 ist bevorzugt eine Methyl-, Hydroxyäthyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe.

  A bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-Halogenphenyl (insbesondere o-Fluorphenyl) oder 2-Pyridyl, und R3 und R4 sind vorzugsweise je Methoxy oder Äthoxy oder zusammen Äthylendioxv.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können hergestellt werden, indem man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel
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 worin R1, R2, R3, R4, A und B die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und Y für den abspaltbaren Rest einer Säure steht, mit Ammoniak umsetzt.



   Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, d. h. eine Verbindung der Formel
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 worin R1, R3, R4 und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R2 Alkyl, Hydroxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, mit einem entsprechenden Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel umgesetzt werden, und erwünschtenfalls kann eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz übergeführt werden.



   Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt, wie gesagt, durch Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel II mit Ammoniak. Das Symbol Y in Formel II steht für einen bei der Behandlung mit Ammoniak als Abgangsgruppe austretenden Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise für Chlor, Brom oder Jod, für eine Alkylsulfonyloxygruppe (wie Methansulfonyloxy) oder für eine Arylsulfonyloxygruppe (wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonyloxy) usw. Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Ammoniak erfolgt mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol und dergleichen, in einem hochsiedenden Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen oder in Methylenchlorid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Diäthylformamid usw.

  Das Reaktionsmedium braucht jedoch nicht wasserfrei zu sein, und man kann das Ammoniak beispielsweise in Form einer (vorzugsweise konzentrierter) wässrigen Lösung einsetzen. Es ist auch möglich, das Ammoniak in flüssiger Form einzusetzen. Verwendet man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel II, worin Y Chlor, Brom, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy und dergleichen bedeutet, so kann es sich als vorteilhaft erweisen, dem Reaktionsgemisch Natriumjodid zuzusetzen, um den Substituenten Y gegen das reaktionsfähigere Jodatom auszutauschen. Bei der Umsetzung der Verbindungen II mit Ammoniak wird Säure frei, die durch den im Überschuss verwendeten Ammoniak gebunden wird Temperatur und Druck sind nicht entscheidend, hängen aber voneinander sowie von den übrigen Reaktionsbedingungen ab.

  So kann man beispielsweise die Siedetemperatur von Ammoniak nicht überschreiten, wenn man bei Normaldruck arbeitet und das Ammoniak ohne Zugabe eines Lösungsmittels in flüssiger Form einsetzt; soll die Reaktion bei höherer Temperatur, z. B. bei Raumtemperatur, erfolgen, so muss ein geeignetes Lösungsmittel beigefügt und/oder unter Druck in einem geschlossenen Gefäss gearbeitet werden.



   Eine erhaltene Verbindung der Formel Ia kann nachträglich mit einem entsprechenden Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel umgesetzt werden.



   Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyljodid usw., Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat usw., Alkylester von Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäuremethylester und dergleichen.



  Als Beispiel eines Hydroxyalkylierungsmittels sei das Äthylenoxyd erwähnt. Als Dialkylaminoalkylierungsmittel verwendet man beispielsweise Dialkylaminoalkylchloride, wie Di äthylaminoäthylchlorid, Dimethylaminopropylchlorid usw., Dialkylaminoalkylester von Alkyl- oder Arylsulfonsäuren und dergleichen. Die Umsetzung der Verbindung der Formel   Ia mit dem Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel wird unter solchen Reaktionsbedingungen durchgeführt, bei welchen die endständige primäre Aminogruppe in der Seitenkette nicht oder nur unbedeutend angegriffen wird, mit Vorteil also unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Alkalialkoxyden, wie   Natriummethoxyd    und dergleichen in einem für derartige Umsetzungen geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dergleichen.

  Temperatur und Druck sind für diese Verfahrensvariante nicht entscheidend; die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, unterhalb davon oder auch bei erhöhter Temperatur erfolgen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen und können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Beispiele von anorganischen und organischen Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II erhält man z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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 worin R1, R2, R3, R4 und A die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
Y'-B-CH2-Y IV worin Y obige Bedeutung besitzt und Y' für ein Halogenatom steht.



   Als Verbindungen der Formel IV eignen sich z. B. 1,2 Dichloräthan,   1,2-Dichlorpropan,    Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid usw. Y und Y' müssen jedoch keineswegs gleiche Bedeutung besitzen, und man kann somit als Verbindungen der Formel VII auch Methansulfonyloxyacetylchlorid, Benzolsulfonyloxyacetylbromid, p-Toluolsulfonyloxyacetylchlorid und dergleichen verwenden.



   Die Verbindungen der Formel III erhält man ausgehend von den entsprechenden 2-Aminoarylketonen, indem man diese in bekannter Weise mit einem Orthoameisensäureester (z. B. Orthoameisensäuretriäthylester) in einem niederen Alkanol z. B. Methanol oder Äthanol oder in Alkylenglykol umsetzt, wobei es zweckmässig ist, dass katalytische Mengen von Säure, z. B. konzentrierte Schwefelsäure, anwesend sind.



  In dem erhaltenen 2-Formylaminoarylketal wird die Formylgruppe durch alkalische Hydrolyse z. B. mit Natron- oder Kalilauge in Dimethylsulfoxyd entfernt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeichnen sich durch sedative, antikonvulsive, muskelrelaxierende und/oder anxiolytische Eigenschaften aus; sie entfalten in dieser Beziehung eine protrahierte, d. h. langsam einsetzende und lang anhaltende Wirkung.



   Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das 2-Amino-4'-chlor   2' -(a,a-diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid,    das eine   LD50    von 2500 mg/kg (p. o.) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im   Pentetrazoltest    in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 8 mg/kg (p. o.) (unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt).



  Im Gegensatz dazu zeigt Phenolbarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum eine APR   2,0 von    30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte 2-Amino-4' -chlor-2' -(a   ,a-diäthoxyb    enzyl) -N-methylacetanilid eine   HD50    von 15 mg/kg (p. o.) das N-[4-Chlor   2-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl-N-methyläthylendiamin    eine   HD50    von 30 mg/kg (p. o.) und das N-[-4-Chlor-2 (a,a-diäthoxybenzyl) -phenyl]-N-methyläthylendiamin-hydrochlorid eine HD50 von 4 mg/kg (p. o.).



   Die Verfahrensprodukte der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Im nachfolgenden Beispiel sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben (unkorrigiert).



   Beispiel
Zu 12 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 8,3 g Orthoameisensäuretriäthylester und 15 g absolutem Äthanol gibt man einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und lässt das Gemisch während 3 Wochen in einem geschlossenen Gefäss bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung   dn-ipft    man die Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und extrahiert die entstandene Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 4'-Chlor-a,adiäthoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidid wird aus Petroläther und aus Äther/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann unter Zersetzung bei   104-106 .   



   6 g des obigen 4'-Chlor-a,a-diäthoxy-N-methyl-a-phenylo-formotoluidids werden mit 50 ml Dimethylsulfoxyd und 13 ml 28   %oder    (g/g) wässriger Natronlauge während zwei Stunden unter Rühren auf 120 erhitzt. Zur Aufarbeitung giesst man das Gemisch in 300 ml Eiswasser und extrahiert mit Äther; der Ätherauszug wird über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei   5-Chlor-2-methylamino-benzophenon-    diäthylacetal als Rückstand verbleibt. Das Produkt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 77 bis   80".   

 

   1 g   5 -Chlor-2-(methylamino)-benzophenon-diäthylacetal    wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst, mit 10 ml etwa 10%iger Sodalösung überschichtet'und unter starkem Rühren mit 0,6 ml Bromacetylbromid versetzt. Nach einer halben Stunde wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Das als Rückstand verbleibende   2-Brom-4'-chlor-2'-(a,a-      diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid    wird aus Äther kristallisiert und schmilzt dann bei   1410.   



   300 mg 2-Brom-4' -chlor-2' -(a ,a-diäthoxybenzyl)-N  methylacetanilid wird in 2 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Spur   Natriumjodid    versetzt. Hierauf wird bei Raumtemperatur und unter Rühren gasförmiges Ammoniak eingeleitet und über Nacht stehengelassen. Man giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.



  Die Methylenchloridlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Äther, filtriert das auskristallisierte Produkt ab, engt die Mutterlauge ein und behandelt den Rückstand mit Cyclohexan, wobei er sich verfestigt. Durch Umkristallisieren aus Essigester erhält man 2-Amino-4'-chlor-2' -(a,a-diäthoxybenzyl) -N-methylacetanilid vom Schmelzpunkt   156-158".   



   In ähnlicher Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:   N-[4 -Chlor-2-(a,a -dimethoxybenzyl)-phenyl]-N-methyl-     äthylendiamin, Schmelzpunkt   81-85 ;    Smp. des Hydro chlorids   100"    (Zers.); N- [4-Chlor-2-(a,a -diäthoxybenzyl) -phenyl]-N-methyläthy lendiamin, Smp.   65 ;    Smp. des Hydrochlorids   1700     (Zers.); N-[4-Chlor-2-(2-phenyl-   1,3 -dioxolan-2-yl)]-N-methyläthy-    lendiamin,   Smp. 82-84";       N-[2-(a, < z-Dimethoxybenzyl)-4-nitrophenylj-äthylendiamin,
Smp. 150-152 ;    N-[4 -Chl or-2 -(o-fluor-a,a-dimethoxyb enzyl)-phenyl]-N-me thyläthylendiamin, welches im IR-Spektrum bei
1057   cm-l    eine charakteristische Bande zeigt; 

  ; N-[2-(a ,a-Dimethoxybenzyl)-4-nitrophenyl]-N-methyläthy lendiamin, welches im IR-Spektrum bei 1110 und
1054   cm-t    charakteristische Banden zeigt;    2-Amino-N.[4-brom-2-(diäthoxy-2-pyridyl-methyl)-phenyl]-   
N-methylacetamid, Smp.   148-150";      2 -Amino-4' -chlor-2' -(a,a-diäthoxybenzyl)-acetanilid,   
Smp.   12a126 ,    welches im IR-Spektrum bei 3414,3294,
1677, 1527 und 1077   cm¯1    charakteristische Banden zeigt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Ketalen der Formel EMI3.1 worin R1 Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasser stoff, Alkyl (14 C), Hydroxyalkyl (2-3 C) oder Dialkyl (14 C)-aminoalkyl (2-3 C), R3 und R4 je Alkoxy (14 C) oder zusammen Alkylendioxy (2-6 C), A Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl, und B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin Y für den abspaltbaren Rest einer Säure steht, mit Ammoniak umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogen bedeutet.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Chlor ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxyäthyl, Dimethylaminoäthyl oder Diäthylaminoäthyl bedeutet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A Phenyl, o-Halogenphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 je Methoxy oder Äthoxy oder zusammen Äthylendioxy bedeuten.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[-Chlor-2-(a,a-dimethoxybenzyl)- phenyl]-N-methyläthylendiamin herstellt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N- [4 -Chlor-2 -(a ,a -diäth oxyb enzyl) -phe- nyl]-N-methyläthylendiamin herstellt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-4'-chlor-2' -(a,a-diäthoxybenzyl)-N- methylacetanilid herstellt.

   9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der B eine Carbonylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, zwecks N1-Substitution mit einem Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel umsetzt.

   10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.