CH533078A - Verfahren zur Herstellung von Ketalen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Ketalen

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CH533078A
CH533078A CH1553369A CH1553369A CH533078A CH 533078 A CH533078 A CH 533078A CH 1553369 A CH1553369 A CH 1553369A CH 1553369 A CH1553369 A CH 1553369A CH 533078 A CH533078 A CH 533078A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Ketalen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketalen, und zwar von basisch substituierten Ketalen von o-Aminophenyl-arylketonen.



   Diese Ketale entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    Halogen, Nitro oder Trifluoromethyl, R2 Wasserstoff, Alkyl (1-4 C), Hydroxyalkyl (2-3 C) oder Dialkyl (1-4 C)-aminoalkyl (2-3 C), R3 und R4 je Alkoxy (1-4 C) oder zusammen Alkylendioxy   (24    C), A Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten.



   Der Ausdruck  Alkyl  bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl und dergleichen. Der Ausdruck  Hydroxyalkyl  bezieht sich auf Alkylgruppen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl usw. Unter  Dialkylaminoalkylgruppen  sind Alkylengruppen zu verstehen, welche ein durch zwei Alkylgruppen substituiertes Stickstoffatom tragen, wie z. B.



  Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl und dergleichen.



  Der Ausdruck  Alkoxy  bezeichnet eine Alkyloxygruppe wie z. B. Methoxy, Äthoxy usw. Der Ausdruck  Alkylendioxy  bezieht sich auf einen Rest der Formel -O-Alkylen-O-, in welchem die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt ist.



  Sofern nicht anders angegeben, sind unter  Halogen  die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R1 Halogen ist, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet. Der Substituent R2 ist bevorzugt eine Methyl-, Hydroxy äthyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe. A bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-Halogenphenyl (insbesondere o-Fluorphenyl) oder 2-Pyridyl, und R3 und R4 sind vorzugsweise je Methoxy oder Äthoxy oder zusammen Äthylendioxy.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin   Rt,    R2, R3, R4, A und B die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und X für ein geschütztes Stickstoffatom steht, die Schutzgruppe abspaltet.



   Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, d. h. eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin R1, R3, R4 und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, kann zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin B eine Carbonylgruppe und R2 Alkyl, Hydroxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl bedeuten, mit einem entsprechenden Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder   Dialkylaminoalkylierungsmittel umgesetzt werden, und erwünschtenfalls kann eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz übergeführt werden.



   Als Schutzgruppe eignet sich irgendeine der gebräuchlichen, unter alkalischen Bedingungen abspaltbaren Schutzgruppen, beispielsweise eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und dergleichen, oder eine andere geeignete Acylgruppe; die Schutzgruppe kann auch mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, beispielsweise eine Phthalimido- oder Succinimidogruppe usw. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann durch Hydrogenolyse oder durch alkalische Hydrolyse erfolgen und wird im letzteren Fall in vorteilhafter Weise z. B. so durchgeführt, dass man die Verbindung der Formel II in einem mit Wasser mischbaren polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd und dergleichen, mit wässriger Alkalilauge behandelt, beispielsweise mit 0,5-4n Natronlauge.

  Temperatur und Druck sind hierbei nicht von Bedeutung; die Reaktion kann beispielsweise bei Raum- oder erhöhter Temperatur (vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches) und unter Normaldruck erfolgen, wobei die Dauer der Reaktion selbstverständlich weitgehend von der Reaktionstemperatur sowie von der Natur der abzuspaltenden Schutzgruppe und des eingesetzten alkalischen Mittels abhängt.



   Eine erhaltene Verbindung der Formel Ia kann nachträglich mit einem entsprechenden Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel umgesetzt werden. Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyljodid usw., Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat usw., Alkylester von Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäuremethylester und dergleichen.



  Als Beispiel eines Hydroxyalkylierungsmittels sei das Äthylenoxyd erwähnt. Als Dialkylaminoalkylierungsmittel verwendet man beispielsweise Dialkylaminoalkylchloride, wie Diäthylaminoäthylchlorid, Dimethylaminopropylchlorid usw., Dialkylaminoalkylester von Alkyl- oder Arylsulfonsäuren und dergleichen. Die Umsetzung der Verbindung der Formel Ia mit dem Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel wird zweckmässig unter solchen Reaktionsbedingungen durchgeführt, bei welchen die endständige primäre Aminogruppe in der Seitenkette nicht oder nur unbedeutend angegriffen wird, mit Vorteil also unter alkalischen Bedingungen. beispielsweise in Gegenwart von Alkalihydriden, wie Natriumhydrid, Alkalialkoxyden, wie Natriummethoxyd und dergleichen in einem für derartige Umsetzungen geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylform amid und dergleichen.

  Temperatur und Druck sind für diese Verfahrensvariante nicht von Belang, und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, unterhalb davon oder auch bei erhöhter Temperatur erfolgen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der
Formel I sind basische Substanzen und können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit anorgani schen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Beispiele von anorganischen und organi schen Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bil   den,    sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure,
Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfon säure usw.



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können nach verschiedenen Methoden her gestellt werden.



   So gelangt man beispielsweise zu Verbindungen der Formel   II.    worin X eine Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet, indem man ein entsprechendes Benzodiazepinderivat der Formel
EMI2.1     
 worin R1, R2, B und A die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Chlorameisensäurealkylester und einem Alkanol oder Alkylenglykol umsetzt. Dabei entsteht zunächst ein entsprechendes, in 4,5-Stellung besättigtes, in 4-Stellung durch Alkoxycarbonyl und in 5-Stellung durch Alkoxy bzw. Hydroxyalkoxy substituiertes Benzodiazepinderivat, welches jedoch in vielen Fällen nicht gefasst werden kann, sondern direkt in die gewünschte offenketttige Verbindung übergeht.

  Ein allfällig gefasstes 5-Alkoxy-Zwischenprodukt kann durch Behandlung mit Säure in dem vorher verwendeten oder in einem anderen Alkanol unter wasserfreien Bedingungen in die gewünschte offenkettige Verbindung übergeführt werden; auf diese Weise kann man somit Verbindungen der Formel II erhalten, worin R3 und R4 verschiedene niedere Alkoxygruppen sind.



   Eine andere, allgemein anwendbare Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
EMI2.2     
 worin   R1,    R2, R3,   R4    und A die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel    Y-B-CH2-X    V worin X obige Bedeutung besitzt und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, d. h. beispielsweise mit Carbomethoxyglycinchlorid umsetzt.

 

   Verbindungen der Formel IV erhält man ausgehend von den entsprechenden 2-Aminoarylketonen, indem man diese in bekannter Weise mit einem Orthoameisensäureester (z. B. Orthoameisensäuretriäthylester) in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol oder in Alkylenglykol5 umsetzt, wobei es zweckmässig ist, dass katalytische Mengen von Säure, z. B. konzentrierte Schwefelsäure, anwesend sind.



  In dem erhaltenen 2-Formylaminoarylketal wird die Formylgruppe durch alkalische Hydrolyse, z. B. mit Natron- oder Kalilauge in   Dimethylsulfoxyd entfernt.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeichnen sich durch sedative, antikonvulsive, muskelrelaxierende und/oder anxiolytische Eigenschaften aus; sie  entfalten in dieser Beziehung eine protrahierte, d. h. langsam einsetzende und lang anhaltende Wirkung.



   Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das 2-Amino-4'-chlor-2' (a,a-diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid, das eine LD50 von 2500 mg/kg (p.o.) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 8 mg/kg (p.o.). (Unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt.) Im Gegensatz dazu zeigt Phenobarbital, ein gebräuchliches Antikonvulsivum, eine APR 2,0 von 30 mg/kg. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden.

  Zum Beispiel zeigt das oben genannte    2-Amino-4' -chlor-2' -(a,a-diäthoxybenzyl)-N-methyl-    acetanilid eine   HD50    von 15 mg/kg (p.o.), das   N-[4-Chlor-2-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-N-methyl-     äthylendiamin eine   HD50    von 30 mg/kg (p.o.) und das   N-[4-Chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]-N-methyläthy-    lendiamin-hydrochlorid eine HD50 von 4 mg/kg (p.o.).



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Prävarate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmezeutischen organischen oder anor ganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeu tischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.



   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfor dernissen, jedoch ist eine Dosierung von 0,1 mg/kg bis
5 mg/kg/Tag bevorzugt.



   In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben (unkorrigiert).



   Beispiel 1
Man vermischt 10 g   7 -Chlor-5-phenyl- 1-methyl-2,3 -di-    hydro-lH-1,4-benzodiazepin, 30 ml Methanol und 11,5 ml
Chlorameisensäuremethylester, rührt das Gemisch bei Raum temperatur und erhält nach 5 Minuten eine dunkelrote Lö sung. Diese Lösung wird im Eisbad gekühlt, mit 6 ml Tri  äthylamin versetzt, während einer Stunde bei Raumtempera tur gerührt, dann mit 5 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt und anschliessend während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch wiederum im Eisbad gekühlt und durch Zugabe von etwa
20 ml Trimethylamin langsam neutralisiert. Zur Aufarbei tung giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml Eiswasser, rührt während einer Stunde und filtriert das kristalline Pro dukt ab.

  Das so erhaltene rohe   Methyl-{2-[4-chlor-2-(a,a-di-    methoxybenzyl)-N-methylanilino]-äthyl}-carbamat wird zweimal aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei    128-130  .   



   15 g Methyl-   {2-[4-chlor-2-(a,a-dimethoxybenzyl)        N-methylanilino]-äthyl)-carbamat,    240 ml Dimethylsulfoxyd und 60 ml 2n Natronlauge werden unter Rühren auf   100"     (Ölbadtemperatur) erwärmt, wobei nach kurzer Zeit eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung erwärmt man unter
Rühren während 2 Stunden auf   80"    (Ölbadtemperatur), giesst sie hierauf in 3500 ml Eiswasser und extrahiert mehr mals mit Äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand vom Schmelzpunkt   81-85"    zurückbleibt.

  Das so erhaltene N-[4-Chlor-2-(a   ,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-N-methyl-    äthylendiamin wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, ohne dass sich der Schmelzpunkt dabei ändert.



   Durch Neutralisieren der freien Base mit der äquimolaren Menge einer 0,1n Lösung von Chlorwasserstoff in abs.



  Methanol erhält man das entsprechende Hydrochlorid, welches nach Kristallisation aus Methanol/Äther bei   100"    unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 2
Entsprechend den Angaben im Beispiel 1 erhält man aus   7-Chlor-5-phenyl-1-methyl-2,3 -dihydro-1H- 1 ,4-benzo-    diazepin, Äthanol und Chlorameisensäuremethylester 5-Äthoxy-7   -chlor-1,2,3,5-tetrahydro-1-methyl-5-phenyl-      4H- 1 ,4-benzodiazepin-4-carbonsäuremethylester,    welcher nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei   126-128"    schmilzt.



   Man löst 1,5 g des obigen 5-Äthoxy-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro- 1-methyl-5-phenyl-4H- 1 ,4-benzodiazepin-4-carbonsäuremethylesters in 20 ml absolutem Äthanol, gibt 2 ml gesättigte äthanolische Chlorwasserstofflösung zu und lässt während einer halben Stunde stehen. Hierauf wird das Gemisch mit Äther versetzt, durch Zugabe von 10 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und durchgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Das als Rückstand verbleibende Methyl-{2-[4-chlor2-(a   ,a-diäthoxybenzyl)-N-methylanilino]-äthyl}-carbamat    wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 100 bis   1030.   



   Aus dem obigen   Methyl-(2-[4-chlor-2-(a,a-diäthoxy-      benzyl)-N-methylanilino]-äthyl)-carbamat    erhält man nach den Angaben in Beispiel 1 durch Behandlung mit Natronlauge in Dimethylsulfoxyd   N-[4-Chlor-2-(a,a-diäthoxy-    benzyl)-phenyl]-N-methyläthylendiamin, welches aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird und dann bei   65"    schmilzt.



   Das nach den Angaben in Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt nach Kristallisation aus Äthanol/Äther bei   1700    unter Zersetzung.



   Beispiel 3
Zu 12 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 8,3 g
Orthoameisensäuretriäthylester und 15 g absolutem Äthanol gibt man einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und lässt das Gemisch während 3 Wochen in einem geschlossenen
Gefäss bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung dampft man die Lösung zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und extrahiert die entstandene Lösung mit wässri ger Natriumbicarbonatlösung. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 4'-Chlora,a-diäthoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidid wird aus
Petroläther und aus Äther/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann unter Zersetzung bei   104-106 .   

 

   6 g des obigen   4'-Chlor-a,a-diäthoxy-N-methyl-    phenyl-o-formotoluidids werden mit 50 ml Dimethylsulf oxyd und 13 ml 28 %iger (g/g) wässriger Natronlauge wäh rend zwei Stunden unter Rühren auf   1200    erhitzt. Zur Auf arbeitung giesst man das Gemisch in 300 ml Eiswasser und extrahiert mit Äther; der Ätherauszug wird über MgSO4 ge trocknet und eingedampft, wobei 5-Chlor-2-methylamino benzophenon-diäthylacetal als Rückstand verbleibt. Das Pro dukt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei   77-80".     



   4,8 g N-Carbomethoxyglycin, 50 ml Methylenchlorid und 7,5 g Phosphorpentachlorid werden bei   -20     (Trockeneiskühlung) gerührt, bis eine klare Lösung entsteht (etwa 15 Minuten). Diese Lösung gibt man nun tropfenweise zu einem auf   0     gekühlten Gemisch von 9,6 g 5-Chlor-2-methylamino-benzophenon-diäthylacetal, 50 ml Methylenchlorid und 250 ml   10 %iger    wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während 15 Minuten bei   0     und anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur heftig gerührt.

  Anschliessend werden die Phasen getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Methyl-[ {   [4-chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]-methyl-    carbamoyl)-methyl]-carbamat als Rückstand verbleibt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei   161-162".   



   14,8 g des obigen Methyl-[ { [4-Chlor-2-(a,a-diäthoxy   benzyl)-phenyl]-methylcarbamoyl ethyl]-carbamats,    120 ml Dimethylsulfoxyd und 30 ml 2n Natronlauge werden während einer Stunde bei   80"    gerührt. Zur Aufarbeitung giesst man das Gemisch in 200 ml Eiswasser und extrahiert zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid; die vereinigten Methylenchloridextrakte werden 5-6mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Das als Rückstand verbleibende 2-Amino-4'-chlor   2' -(a ,a-diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid    wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt dann bei   158-159 .   



   Beispiel 4
Gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhält man aus   7-Chlor-5-phenyl-1-methyl-2,3-dihydro-lH- 1,4-benzodiaze-    pin durch Umsetzung mit Chlorameisensäuremethylester in Äthylenglykol Methyl-(2-[4-chlor-N-methyl-2-(2-phenyl   1,3-dioxolan-2-yl)-anilino]-äthyl)-carbamat.    Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Methylenchlorid) gereinigt und anschliessend aus Methanol/Wasser umkristallisiert: Schmelzpunkt 117 bis   1200.   



   Das erhaltene Produkt kann in analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 beschrieben in   N-[4-Chlor-2-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)    ]-N-methyl äthylendiamin übergeführt werden; Smp.   82-84"    nach Kristallisation aus Äther/Petroläther.



   Beispiel 5
Nach der in Beispiel 1, erster Absatz, beschriebenen Ver   fahrensweise    erhält man aus 2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl1H-1,4-benzodiazepin ein Rohprodukt, welches durch Chromatographie an einer Kieselgel-Kolonne und Elution mittels Methylenchlorid aufgetrennt wird. Man isoliert Methyl   {2-[2-(a,a-dimethoxybenzyl)-4-nitroanilino]-äthyl}    -carbamat vom Schmelzpunkt   164-165     (aus Methanol) und Methyl   [2-(2-benzoyl-4-nitroanilino)-äthyl]-carbamat    vom Schmelzpunkt   122-124     (aus Methanol).



   Aus Methyl-{2-[2-(α,α-dimethoxybenzyl)-4-nitro-   anilino]-äthylj-carbamat    erhält man nach der in Beispiel 1, zweiter Absatz, beschriebenen Verfahrensweise N-[2 (α,α-Dimethoxybenzyl)-4-nitrophenyl]-äthylendiamin, welches nach Kristallisation aus Methanol/Wasser bei 150 bis   152"    schmilzt.



   Beispiel 6
Aus   7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1 -methyl-      lH-1,4-benzodiazepin    erhält man nach der in Beispiel 1, erster Absatz, beschriebenen Verfahrensweise   Methyl-(2-      [4-chlor-2-(o-fiuor-a,a-dimethoxybenzyl)    -N-methylanilino] äthyl}-carbamat, welches aus Methanol/Wasser umkristallisiert wird und dann bei   124-125     schmilzt.



   Aus Methyl-{2-[4-chlor-2-(o-fluor-α,α-dimethoxybenzyl)-N-methylanilino]-äthyl}-carbamat erhält man nach der in Beispiel 1, zweiter Absatz, beschriebenen Verfahrensweise   N-[4-Chlor-2-(o-fluor-a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]-    N-methyläthylendiamin, welches im IR-Spektrum bei   1057 cm-l 1 eine charakteristische Bande zeigt.   



   Beispiel 7
Nach Beispiel 1, erster Absatz, erhält man aus 2,3-Dihydro- 1 -methyl-7-nitro-5-phenyl-   1H- 1,4-benzodiazepin    ein Rohprodukt, welches durch Chromatographie an einer Kieselgel-Kolonne und Elution mittels Methylenchlorid/Essigester (10:1) aufgetrennt wird. Man isoliert Methyl-{2-[2   (a,o-dimethoxybenzyl)-N-methyl-4-nitroanilino]-äthyl-    carbamat vom Schmelzpunkt   146-148     (aus Methanol) und   Methyl-[2-(2-benzoyl-N-methyl-4-nitroanilino)-äthyl]-    carbamat vom Schmelzpunkt   106-108     (aus Methanol).



   Aus Methyl-{2-[2-(a,a-dimethoxybenzyl)-N-methyl   4-nitroanilino]-äthyl) -carbamat    erhält man nach Beispiel 1, zweiter Absatz,   N-[2-(a,a-Dimethoxybenzyl)-4-nitro-    phenyl]-N-methyläthylendiamin, welches im IR-Spektrum   bei 1110 und 1054 cm t charakteristische Banden zeigt.   



   Beispiel 8
Aus Phthalimidoacetylchlorid und 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon-diäthylacetal erhält man nach dem in Beispiel 3, dritter Absatz, beschriebenen Verfahren    ([[4-Chlor-2-(a ,a-diäthoxybenzyl) -phenyl] -methyl-      carbamoyl]-methyl)-phthalimid,    welches nach Kristallisation aus Äther bei   176     schmilzt.



      10 mg { [ [4-Chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]-      methylcarbamoyl]-methyl)-phthalimid    werden in 1 ml Dioxan gelöst und mit 2 Tropfen Hydrazinhydrat versetzt. Man lässt 3-4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.



  Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 2-Amino-4'-chlor2'-(α,α-diäthoxybenzyl)-N-methylacetanilid vom Schmelzpunkt   156".   



   Beispiel 9
4,3 g [2-(2-Methylamino-5-brom-benzoyl)-pyridin, 7,5 ml abs. Äthanol, 2,6 g Orthoameisensäureäthylester und 3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in wässrige, eisgekühlte Natriumcarbonatlösung gegeben. Man extrahiert mit Äther, worauf die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid und dann mit 40% Essigester enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Man erhält 4'-Brom-2'-(diäthoxy-2-pyridylmethyl)-N-methylformanilid, welches aus Petroläther kristallisiert wird und dann bei   113-115     schmilzt.

 

   Nach der in Beispiel 3, zweiter Absatz, beschriebenen Verfahrensweise erhält man hieraus (5-Brom-2-methylaminophenyl)-2-pyridylketon-diäthylacetal, welches aus Petroläther kristallisiert wird und dann bei   106-108"    schmilzt.



   Nach der in Beispiel 3, dritter Absatz, beschriebenen   Verfahrensweise erhält man hieraus Methyl-([ [4-brom-    2-(diäthoxy-2-pyridyl-methyl)-phenyl]-methylcarbamoyl]methyl}-carbamat, welches aus Äther/Petroläther kristallisiert wird und dann bei   132 1340    schmilzt.



   Aus Methyl-{   [[4-brom-2-(diäthoxy-2-pyridyl-methyl)-    phenyl]-methylcarbamoyl]-methyl}-carbamat erhält man nach der in Beispiel 3, vierter Absatz, beschriebenen Ver  fahrensweise   2-Amino-N-[4-brom-2-(diäthoxy-2-pyridyl-    methyl)-phenyl]-N-methylacetamid, welches aus Äther kristallisiert wird und dann bei   148-150"    schmilzt.



   Beispiel 10
100 g   7-Chlor- 1,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1 ,4-benzo-    diazepin-2-on, 500 ml Methylenchlorid, 50 ml Äthanol und 80 g K2CO3 werden bei Raumtemperatur gerührt und tropfenweise mit 100 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt.



  Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, giesst hierauf das Gemisch in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert. Man isoliert 5-Äthoxy-7-chlor   1,2,3,5-tetrahydro-2-oxo-5-phenyl-4H-1,4-benzodiazepin-    4-carbonsäurebenzylester, welcher aus Äther/Petroläther kristallisiert und umkristallisiert wird und dann bei 210 bis   212O    schmilzt.



   Nach Beispiel 2, zweiter Absatz, erhält man hieraus Benzyl-{   [[4-chlor-2-(a ,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]-    carbamoyl]-methyl}-carbamat, welches nach Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Essigester (20:1) und Kristallisation aus Äther-Petroläther bei 120 bis   123     schmilzt.



   Man löst 150 mg Benzyl-{   [[4-chlor-2-(a,a-diäthoxy-    benzyl)-phenyl]-carbamoyl]-methyl}-carbamat in 15 ml abs.

 

  Äthanol, gibt 50 mg Palladiumkohle (5 %ig) zu und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach einer Stunde filtriert man die Palladiumkohle ab, dampft das Filtrat ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Lösung wird mit 10 %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



  Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert und schmilzt dann bei   124-126";    das erhaltene Produkt zeigt im IR-Spektrum charakteristische Banden bei   3414, 3294,    1677,   1527 und 1077 cm t. Laut Massenspektrum handelt es sich    um   2-Amino-4'-chlor-2'-(a,a-diäthoxybenzyl)-acetanilid,    welches durch die entsprechende in 4' -Stellung unsbustituierte Verbindung verunreinigt ist.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Ketalen der Formel EMI5.1 worin R1 Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Alkyl (1-4 C), Hydroxyalkyl (2-3 C) oder Dialkyl (1-4 C)-aminoalkyl (2-3 C), R3 und R4 je Alkoxy (1-4 C) oder zusammen Alkylendioxy (2-6 C), A Phenyl, Halogenphenyl oder Pyridyl und B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel EMI5.2 worin X für ein gesch"tztes Stickstoffatom steht, die Schutzgruppe abspaltet.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rl Halogen bedeutet.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass RX Chlor ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxyäthyl, Dimethylaminoäthyl oder Diäthylaminoäthyl bedeutet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass A Phenyl, o-Halogenphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 je Methoxy oder Äthoxy oder zusammen Äthylendioxy bedeuten.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-Chlor-2-(a,a-dimethoxybenzyl)-phenyl]- N-methyläthylendiamin herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-Chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl]- N-methyläthylendiamin herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-4' -chlor-2' -(a,a-diäthoxybenzyl)- N-methylacetanilid herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Carbonylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten und dass man die erhaltene Verbindung mit einem Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Dialkylaminoalkylierungsmittel umsetzt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
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