CH542200A

CH542200A - Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten

Info

Publication number: CH542200A
Application number: CH835173A
Authority: CH
Inventors: Ado Dr Kaiser; Wolfgang Dr Koch; Marcel Dr Scheer; Uwe Dr Woelcke
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1970-10-30
Publication date: 1973-09-30
Also published as: CH555825A; BE774680A; CH542202A; CH542201A; IL37816A0; DE2153802A1; FR2111944A1; AU3427471A; US3780062A; NL7114292A; ZA716482B; FR2111944B1; GB1321343A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere in L- oder D,L-Form vorliegenden Indolinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R1 gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxy bedeutet, R2 Wasserstoff oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R2 gegebenenfalls alkoxyoder halogen-substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio bezeichnet und R3 Alkanoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R3 Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert sein kann,

oder R3 gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl bezeichnet, worin ferner, falls R2 und Ra Alkanoyl bedeuten, mindestens einer dieser Substituenten durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert ist, sowie Salze dieser Verbindungen.

Die vorstehend genannten aliphatischen Reste R, bis R3 können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und je bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Die Alkenylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 2,4-Pentadienyl. Die Alkinylalkylgruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 2-Propinyl. Die Alkoxy-, Alkenylalkoxy- und Alkinylalkoxygruppen haben analoge Bedeutung.

Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.

Die oben genannten Alkanoylreste enthalten mindestens 2, bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B.

der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Isobutyryl-rest. Die Alkoxycarbonylgruppe enthält bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder 2-Propionyloxycarbonyl-gruppe.

Säuren der Formel I bilden mit Basen Salze. Solche Salze sind z.B. das Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalz. Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff darstellt, bilden auch Säureadditionssalze.

Solche Salze sind z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Oxalat, Tartrat oder Maleat.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Indolinderivate der Formel I ist diejenige, worin R1 Methoxy, R2 Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder Phenacetyl und R3 Acetyl darstellen, sowie Salze dieser Verbindungen.

Eine wichtige Gruppe der erfindungsgemässen Indolinderivate der Formel list ferner diejenige, in der R2 Wasserstoff darstellt, sowie Salze dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Indolinderivate der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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in der R2 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hiervon verestert, und dass man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 3-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-alanin (Dopa) wird durch Oxydation mit einem anorganischen Oxydationsmittel in die Verbindung der Formel
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übergeführt. Das Dopa kann beispielsweise durch Behandeln mit Kaliumhexacyanoferrat (III), Silberoxyd oder Mangandioxyd bei einer Temperatur zwischen etwa -300C und +50 C und einem pH von etwa 3 bis 9 oxydiert werden. Das Oxydationsprodukt der Formel III wird anschliessend, vorzugsweise in situ, mit Hilfe eines anorganischen Reduktionsmittels, z.B. mit Hilfe eines Alkalimetalldithionits, insbesondere mit Natriumdithionit, in 5,6-Dihydroxy-indolin-2-carbonsäure (Cyclodopa) übergeführt.

Das erhaltene Cyclodopa bzw. ein Salz hiervon wird anschliessend in Lösung gebracht und unter Einhalten eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt. Vorzugsweise verwendet man Borax. Es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, z.B. die Alkalimetallmetaborate und -pentaborate, z.B. Natriummetaborat oder Kaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa 0 und etwa 700C. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhalten eines pH-Bereiches zwischen etwa 7 und 11 durchgeführt.

Dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe einer Alkalilauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Durch die Umsetzung von Cyclodopa bzw. ein Salz hiervon mit Borsäure oder mit einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex von Cyclodopa bzw. eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind. Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem einen Säurerest R3 abgebenden Mittel behandelt, wobei ein Borsäurekomplex einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R3, die gleiche Bedeutung wie R2 hat, jedoch nicht Wasserstoff darstellt, bzw. eines Salzes hiervon, erhalten wird. Die Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man den Borsäurekomplex von Cyclodopa bzw.

eines Salzes hiervon mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säureazid umsetzt. Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die Einführung sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes von Cyclodopa.

Der erhaltene Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel IV bzw. eines Salzes hiervon wird anschliessend einer sauren IHydrolyse unterworfen. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässerige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1-4 eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespaltet, und man erhält eine Ausgangsverbindung der Formel IV. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure usw., in Betracht. Vorzugsweise werden die gleichen Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes von Cyclodopa angewendet.

Die Herstellung der Verbindung der Formel IV erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von Cyclodopa.

Die erhaltenen Borsäurekomplexe werden vorzugsweise in Lösung direkt, d.h. ohne Isolierung, in die Ausgangsverbindung der Formel IV übergeführt.

Die Verbindung der Formel W bzw. ein Salz hiervon wird anschliessend mit einem die Gruppe R3 abgebenden Mittel umgesetzt, wobei R3 die oben gegebene Bedeutung hat. Diese Umsetzung kann unter den für Acylierungs- bzw. Alkylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden.

Die Einführung von Säureresten R3 in Ausgangsverbindungen der Formel W bzw. Salze hiervon kann beispielsweise durch Umsetzen mit dem entsprechenden, den Säurerest R3 abgebenden Säurehalogenid (vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid oder Säureazid erfolgen. Nach einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IV mit einem aktivierten Ester behandelt. Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R3.

Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol.

Die Einführung der Säurereste R3 wird vorzugsweise unter Zusatz eines basischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarnonats, wie Kaliumcarbonat, Magnesiumoxyd, Pyridin, Triäthylamin usw., durchgeführt. Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, zugegen sein.

Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Es kann aber auch in wässerigem Medium gearbeitet werden, wobei das wässerige Medium gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Di methylsuifoxyd oder Dimethylformamid vorliegen kann.

Die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei einem pH zwischen etwa 5 und 9 durch gleichzeitige Zugabe von Alkali, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt. Die Reaktionstemperatur für die wässrige Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 50 C.

Auch Cyclodopa kann acyliert werden, wobei man die entsprechenden N/O,O'-triacylierten Ausgangsverbindungen der Formel II erhält. Dabei verwendet man als Acylierungsmittel ein solches, das eine durch Alkoxy oder gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituierte Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituierte Benzoylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe abgibt. Es sollen hierbei mindestens 3 Äquivalente dieser Mittel pro Mol Cyclodopa eingesetzt werden.

Die gegebenenfalls substituierten Alkylreste R3 werden beispielsweise durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel 'R3' bzw. 013')2SO,. worin R3, gegebenenfalls substituiertes Alkyl darstellt, und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, wie niederes Alkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy; Benzolsulfonyloxy; niederes Alkylbenzolsulfonyloxy, z.B. p Toluolsulfonyloxy; oder Halogenbenzolsulfonyloxy, z.B.

p-Brombenzolsulfonyloxy, darstellt, eingeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat oder auch in Gegenwart von wässerigem Alkali durchgeführt. Wahlweise wird die Ausgangsverbindung der Formel IV zuerst an den beiden phenolischen Hydroxygruppen in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydrid und anschliessend mit dem die Gruppe R3, abgebenden Mittel behandelt.

Als Lösungsmittel für die Einführung der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe R:;' kommen die üblichen inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch vorzugsweise zwischen etwa OOC und dem'Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Wird unter wasserfreien Bedingungen gear- beitet, so wird eine gegebenenfalls als Ausgangsmaterial verwendete Carbonsäure der Formel 1V in den entsprechenden Ester übergeführt.

Ein in erhaltenen Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandener Säurerest R kann in der nachstehend aufgeführten Weise unter Beibehaltung der 0,0'- Substitution abgespalten werden. Man erhält dabei die selektiv 0,0' -substituierten IN-nicht-substituierten Ausgangsverbindungen der Formel II.

Die Abspaltung eines Säurerestes R2 kann wie folgt durchgeführt werden:
A) Eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe R2 kann reduktiv abgespalten werden, z.B.

durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff.

Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig im Bereich zwischen etwa 0 und 800C. Vorhandene, ungesättigte Reste werden bei dieser Hydrierung abgesättigt.

Eine Benzyloxycarbonylgruppe R2 einer Verbindung der Formel II, worin Ra alkenyl- oder alkinyl-substituiertes Alkyl und R1 Hydroxy darstellen, kann unter Erhaltung der ungesättigten Reste R3 durch Behandeln mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.

Benzyloxycarbonylgruppen R3 können auch durch Behandeln mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Äthylacetat oder Äther, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eventuell unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol, abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweckmässig zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.

B) Eine in der Ausgangsverbindung der Formel II gegebenenfalls vorhandene, am Stickstoff gebundene niedere t-Alkoxycarbonylgruppe, insbesondere die t Butoxycarbonylgruppe oder o-Nitrophenylthiogruppe, kann erwünschtenfalls durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten werden. Die Abspaltung der t Alkoxycarbonylgruppe wird vorzugsweise in einem or- ganischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Eisessig, Essigester, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder auch gasförmiger Chlorwasserstoff. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 700C.

Die Abspaltung des nitro-substituierten Phenylthiorestes R3 wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit gasförmiger Salzsäure behandelt, oder dass man das Produkt in wässriger Lösung, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophenol, Thioacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einem pH zwischen etwa 1 und 4 behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die erfindungsgemässe Veresterung der Säure der Formel II wird beispielsweise durch Umsetzen mit der entsprechenden Diazoverbindung, z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan usw., durchgeführt.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran. Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlo rid oder Essigsäureäthylester, zweckmässigerweise in einem zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt. Nach einer weiteren Veresterungsmethode wird das entsprechende, die Estergruppe abgebende Olefin an die Säure der Formel II angelagert. Diese Anlagerung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure. Auch die Lewis-Säuren kommen in Betracht, beispielsweise Bortrifluorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd.

Wahlweise kann ein grosser Überschuss des Olefins verwendet werden. Dieser dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel.

Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässigerweise zwischen etwa - 300C und + 700C. Gegebenenfalls arbeitet man unter Druck, wobei bis zu etwa 50 atü in Betracht fallen. Eine weitere Methode zur Veresterung der Säure der Formel II besteht darin, dass man die Säure der Formel II mit einer anorganischen Base, wie z.B. mit Kaliumcarbonat oder mit einer substituierten organischen Base, wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, und mit einer Verbindung der Formel R4Z oder (0R4)2'SO4 umsetzt, worin R4 gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkyl und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, IBrom oder Jod, oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise niederes Alkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy;

; Benzolsulfonyloxy; niederes Alkylbenzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy: oder Halogenbenzolsulfonyloxy, wie p- Brombenzolsulfonyloxy, darstellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran. Die Temperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin R3 gegebenenfalls substituiertes Alkyl darstellt, kann auch in der Weise verestert werden, dass man die Säure der Formel III mit dem entsprechenden, die Gruppe R1 abgebenden Alkohol, insbesondere in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid umsetzt. Vorzugsweise verwendet man einen grossen Überschuss des Alkohols, wobei dieser gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt vorzugsweise zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Bei dieser Veresterungsmethode wird eine gegebenenfalls vorhandene t-Aikoxycarbonyl- gruppe oder o-Nitro-phenylthiogruppe R3 abgespalten.

Racemate der Formel I können z.B. dadurch aufgetrennt werden, dass man die Säure der Formel I einer fraktionierten Kristallisation mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Dehydroabietylamin, (+)oder -)-Ephedrin oder (+)- oder 1-)-r;c-Methylben- zylamin unterwirft. Man kann aber auch die optisch aktiven Formen der Endprodukte durch Verwendung von reinen optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten.

Die neuen Indolinderivate der Formel 1 (die I)D, DL und insbesondere die L-Form dieser Verbindungen) und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw. Antiparkinson-Eigenschaften.

Die Indolinderivate der Formel I können als Heil- mittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen orga nischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Die präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konsenie- rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgier-mittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine Dosierungseinheit des pharmazeutischen Prä parates kann zweckmässig etwa 10 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.

Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa 3 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applika tion kann die pro Tag zu verabreichende Wirkstoff menge zwischen etwa 10 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.

Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.

Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral resorbiert. Da sie ausserdem Metabolite von Dopamin oder von Dop aminanaloga darstellen, sind sie dazu geeignet, in der
Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf
Dopaminmangel beruhen, wie z.B. den Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.

Beispiel
22 g 0,O'-Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodo- pa werden in 630 ml Essigsäureäthylester gelöst und tropfenweise so lange mit einer ätherischen Diazome thanlösung versetzt, bis diese nicht mehr entfärbt wird.

Das überschüssige Diazomethan wird anschliessend abgesaugt. Die Reaktionslösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermin dertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 0,0' - -Diacetyl - N-benzyloxycarbonyl-lzcyclodopa-methylester wird, wie im Beispiel 4 angegeben, weiterverarbeitet.

In gleicher Weise erhält man - aus O,O'-DiacetylkL-cyclodopa - den O,O'-Diacetyl-L-cyclodopa-methylester; Smp. 98 bis 990C (aus Isopropyläther/Isopropanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete O,O'-Diacetyl- -N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa kann wie folgt herge stellt werden:
Lösung 1:
82 g Kaliumhexacyanoferrat (III) werden in 200 ml
Wasser gelöst.

Lösung 2:
20,8 g Natriumbicarbonat werden in 400 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Argon gelöst. Zu dieser Lö sung gibt man 9,32 g L-'Dopa (fein gepulvert), das eben falls auf dem Dampfbad unter Argon gelöst wird. Da nach wird auf Raumtemperatur abgekühlt.

Lösung 3:
Gleichzeitig mit der Herstellung der Lösung 2 wer den 80 g Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser auf dem
Dampfbad gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt.

Zur abgekühlten Lösung gibt man 56 g Natriumdithionitmonohydrat und beginnt daraufhin sofort mit der Reaktion.

Lösung 2 wird in einem zuvor mit Argon begasten Sulfierkolben vorgelegt und heftig gerührt und mit der Lösung 1 versetzt. Nach 30 Sekunden wird Lösung 3 zugegeben. Nach weiteren 10 Sekunden werden aus einem Tropftrichter 280 ml konz. Salzsäure so schnell wie möglich zugesetzt. Die Mischung wird sofort anschliessend bei 400C Badtemperatur nach Zugabe von etwas Toluol unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand besteht aus rohem L-Cyclodopa (L-5,6 -'Dihydroxy-indolin-2-carbonsäure).

Drei der oben beschriebenen Ansätze werden jeweils in einer Lösung von 34 glBorax in 600 ml Wasser bei 100C unter Argon gelöst und in das mit Argon begaste Reaktionsgefäss gespült. Man gibt 360 ml Dioxan zu und stellt das Gemisch mit 28 lOiger Natronlauge auf pH 9 ein. Danach werden innerhalb 2 Stunden bei 10-150C Innentemperatur 22,5 g Benzyloxycarbonylchlorid und 2n Natronlauge abwechselnd so zugetropft, dass das pH zwischen 8,9 und 9,2 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde nachgerührt, dann mit 2000 ml 'Essigsäureäthylester durchgeführt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit wenig Wasser und Essigsäureäthylester nachgewaschen. Die organische Phase wird verworfen.

Die wässerige Phase wird mit 5n Salzsäure auf pH 1 gestellt und dreimal mit insgesamt 6 Liter Essigsällreäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Koch salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und mit etwas Toluol eingedampft. Man erhält einen rötlichen 'Eindampfrückstand, der zur Reinigung an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 1:1 chromatographiert werden kann. Das so vorgereinigte N-Benzyloxycarbo nyl L cyclodopa schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von wenig Äthanol, wobei ölige Verunreinigung zuerst ausfallen, bei 211 2130C (Zers.); 'f:Ç]D25 = 66,80 (c = 0,5% in Methanol).

37 g rohes N-Benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa werden mit insgesamt 500 ml Wasser und 59 mi 2n Natronlauge in ein mit Argon begastes Reaktionsgefäss übergespült. Das Ausgangsmaterial ist zu Beginn der - Reak- tion nicht vollständig gelöst. Das Gemisch wird mit Essigsäureanhydrid sofort auf pH 7 gestellt. Nun werden 45,5 ml Essigsäureanhydrid und 2n Natronlauge abwechselnd bei einer Innentemperatur von 0 bis 30C innerhalb 2 Stunden so zugetropft, dass das pH zwischen 6,5 und 7,5 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde gerührt, dann von schmierigen Rückständen befreit. Das Filtrat wird mit 6n Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und einmal mit 1,5 Liter Essigester und nochmals mit 0,5 Liter Essigester extrahiert.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und unter vermindertem Druck mit etwas Toluol eingedampft. Der Rückstand wird an 2,5 kg Kieselgel mit Chloroform/Eise & ig 10: 1 chromatographiert. Das erhaltene O,O'-Diacetyl -N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa schmilzt nach einmaligem Umlösen aus Toluol/Essigester bei 156-1570C; tD25 = - 40,40 (c = 0,5 O in Tetrahydrofuran).

Das als Ausgangsmaterial verwendete O,O'-Diacetyl- -L-cyclodopa kann wie folgt hergestellt werden:
23 g rohes O,O'-Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L- -cyclodopa werden in 200 ml Essigsäureäthylester mit 3 g Palladium auf Tierkohle 10% unter Normalbedingungen hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfprozess wird nach Zugabe von Isopropyläther wiederholt. Man erhält O,O'-Diacetyl-L-cyclodopa als ein Öl.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R1 gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenylsubstituiertes Alkoxy bedeutet, R2 Wasserstoff oder Alkanoyl darstellt, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R2 gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls phenyl-substituiertes Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio bezeichnet und R3 Alkanoyl bedeutet, das durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogensubstituiertes Phenyl substituiert sein kann, oder R3 Alkyl darstellt, das durch Alkenyl, Alkinyl oder Alkoxyalkyl substituiert sein kann,

oder R3 gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl oder Alkylsulfonyl bezeichnet, worin ferner, falls R2 und Rs Alkanoyl bedeuten, mindestens einer dieser Substituenten durch Alkoxy oder durch gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiert ist, wobei die vorstehend genannten aliphatischen Reste R1 bis R3 je bis zu 18 IKohlenstoffatomen enthalten, sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Salz hiervon verestert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, in der R2 Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl oder Phenacetyl und R5 Acetyl darstellt, oder ein Salz hiervon mit einem die Methoxygruppe R1 abgebenden Veresterungsmittel behandelt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, in der R2 Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz hiervon verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die L- oder D,L-Form des Ausgangsmaterials einsetzt oder dass man aus dem erhaltenen Produkt die Loder D,L-Form isoliert.