CH542830A

CH542830A - Verfahren zur Herstellung des 6a,9a-Difluor-16a-methyl-17a-acetoxy-3,11,20-trioxo- 1,4-pregnadiens

Info

Publication number: CH542830A
Application number: CH1289273A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-08-28
Filing date: 1970-08-28
Publication date: 1973-10-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung des neuen -Difluor-l-methyi-17a-acetoxy-3,l 11,20- -trioxo-Al > 4-pregnadiens der Formel
EMI1.1

Diese neue Verbindung ist in den bekannten Testanordnungen, die für die gestagene Wirkung als spezifisch gelten, hoch wirksam. Sie übertrifft in dieser Hinsicht die bis heute bekannt gewordenen stärksten Gestagene, z.B. das Chlormadinonacetat, und kann als Gestagen oder zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

So zeigt das ,9z-Difluor- 1 6methyl- 17a-acetoxy- -3,1 l,20-tnoxo-A1,4-pregnadien bei subcutaner Applikation im Clauberg-Test an der kastrierten weiblichen Ratte eine sehr ausgesprochene gestagene Wirkung im Dosenbereich von 0,001-0,03 mg/kg und insbesondere eine ED, von 0,0015 mg/kg. Die gestagene Wirkung kann auch in den folgenden Tests im jeweils angegebenen Dosenbereich festgestellt werden: a) Uterussekretionstest 0,1 mg/kg - 0,3 mg/kg s.c./p.o.

b) Spermientest in vitro 0,3 mg/kg s.c./p.o.

c) Ei-Coronazellen
Test in vitro 0,1 mg/kg - 0,2 mg/kg s.c./p.o.

Eine Ovulationshemmung kann bei subcutaner Applikation an der weiblichen Ratte in Dosen zwischen 0,03 bis 1 mg/kg festgestellt werden.

Die neue Verbindung ist jedoch auch ein wichtiges Zwischenprodukt zur Darstellung anderer pharmakologisch aktiver Verbindungen.

Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung der obigen Formel I wird dadurch hergestellt, dass man das 6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16&alpha;-methyl-17&alpha;-acetoxy-3,11,20-trioxo- -A4-pregnen in 1,2-Stellung dehydiert.

Diese Dehydrierung wird in der Regel in an sich bekannter Weise ausgeführt, z.B. auf chemischem Wege, mittels Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol, oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon, oder mikrobiologisch, z.B. mit Mikroorganismen, wie solchen der Art Arthrobacter simplex.

Der Ausgangsstoff für das Verfahren kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Das erfindungsgemäss erhaltene Steroid kommt für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche den neuen oben genannten pharmakologisch wirksamen Stoff als die aktive Substanz zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische, Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.

als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die genannte neue Verbindung kann auch als Ausgangsprodukt für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die neuen Präparate enthalten, z.B. für die orale Anwendung, zweckmässig in Form von Tabletten, Drages oder Kapseln, vorzugsweise 0,1-5 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit.

Der erfindungsgemäss erhältliche Wirkstoff oder die diesen Wirkstoff enthaltenden Präparate sind als Gestagene oder für die Regulierung der Fertilität geeignet.

Beispiel
2,1 g des A4-6 ,9cc-Difluor-16x-methyl-17 -acetoxy- -3,11,20-trioxo-pregnens übergiesst man mit 100 ml tert.

Amylalkohol und erwärmt das Ganze nach Zugabe von 2,2 g Selendioxyd 24 Stunden unter Rühren auf dem siedenden Wasserbad. Die Lösung wird abgekühlt durch 3 g Tierkohle und 12 g Diatomeenerde filtriert, mit 1,2 Liter Essigester nachgewaschen, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Extrakt in Essigester aufgenommen, die erhaltene Lösung nacheinander mit Kochsalz, 10%iger Kallumjodid-, Thiosulfat- u. mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid-Essigester 90:10 gelöst und durch ca. 100 g Silicagel chromatographiert.

Nach Abtrennung eines Vorlaufes wird die Mittelfraktion eingedampft und der Rückstand (1,63 g) aus Methylenchlorid-Äther umgelöst. Man erhält so das A -6z,9a - Difluor- 1 -methyl - 1 7a-acetoxy - 3,11,20 - trioxo -pregnadien, das aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert wird. Es schmilzt dann bei 252-254 .

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des 6x,ga-lDifluor-16sc- -methyl-17cc-acetoxy-3,11,20-trioxo-Al 4-pregnadiens, da- durch gekennzeichnet, dass man das 6a,9a-Difluor-16x- -methyl-17a-acetoxy- 3,11,20-trioxo-A4-pregnen in 1,2 Stellung dehydiert.

UNTERANSPRUCH
Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydflerung in 1,2-Stellung mittels Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol ausführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung des neuen -Difluor-l-methyi-17a-acetoxy-3,l 11,20- -trioxo-Al > 4-pregnadiens der Formel EMI1.1 Diese neue Verbindung ist in den bekannten Testanordnungen, die für die gestagene Wirkung als spezifisch gelten, hoch wirksam. Sie übertrifft in dieser Hinsicht die bis heute bekannt gewordenen stärksten Gestagene, z.B. das Chlormadinonacetat, und kann als Gestagen oder zur Steuerung der Fertilität verwendet werden.

So zeigt das ,9z-Difluor- 1 6methyl- 17a-acetoxy- -3,1 l,20-tnoxo-A1,4-pregnadien bei subcutaner Applikation im Clauberg-Test an der kastrierten weiblichen Ratte eine sehr ausgesprochene gestagene Wirkung im Dosenbereich von 0,001-0,03 mg/kg und insbesondere eine ED, von 0,0015 mg/kg. Die gestagene Wirkung kann auch in den folgenden Tests im jeweils angegebenen Dosenbereich festgestellt werden: a) Uterussekretionstest 0,1 mg/kg - 0,3 mg/kg s.c./p.o.

b) Spermientest in vitro 0,3 mg/kg s.c./p.o.

c) Ei-Coronazellen Test in vitro 0,1 mg/kg - 0,2 mg/kg s.c./p.o.

Eine Ovulationshemmung kann bei subcutaner Applikation an der weiblichen Ratte in Dosen zwischen 0,03 bis 1 mg/kg festgestellt werden.

Die neue Verbindung ist jedoch auch ein wichtiges Zwischenprodukt zur Darstellung anderer pharmakologisch aktiver Verbindungen.

Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung der obigen Formel I wird dadurch hergestellt, dass man das 6α,9α-Difluor-16α-methyl-17α-acetoxy-3,11,20-trioxo- -A4-pregnen in 1,2-Stellung dehydiert.

Diese Dehydrierung wird in der Regel in an sich bekannter Weise ausgeführt, z.B. auf chemischem Wege, mittels Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol, oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon, oder mikrobiologisch, z.B. mit Mikroorganismen, wie solchen der Art Arthrobacter simplex.

Der Ausgangsstoff für das Verfahren kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Das erfindungsgemäss erhaltene Steroid kommt für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche den neuen oben genannten pharmakologisch wirksamen Stoff als die aktive Substanz zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische, Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.

als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die genannte neue Verbindung kann auch als Ausgangsprodukt für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die neuen Präparate enthalten, z.B. für die orale Anwendung, zweckmässig in Form von Tabletten, Drages oder Kapseln, vorzugsweise 0,1-5 mg der aktiven Substanz pro Dosierungseinheit.

Der erfindungsgemäss erhältliche Wirkstoff oder die diesen Wirkstoff enthaltenden Präparate sind als Gestagene oder für die Regulierung der Fertilität geeignet.

Beispiel 2,1 g des A4-6 ,9cc-Difluor-16x-methyl-17 -acetoxy- -3,11,20-trioxo-pregnens übergiesst man mit 100 ml tert.

Amylalkohol und erwärmt das Ganze nach Zugabe von 2,2 g Selendioxyd 24 Stunden unter Rühren auf dem siedenden Wasserbad. Die Lösung wird abgekühlt durch 3 g Tierkohle und 12 g Diatomeenerde filtriert, mit 1,2 Liter Essigester nachgewaschen, die Lösung im Vakuum eingedampft, der Extrakt in Essigester aufgenommen, die erhaltene Lösung nacheinander mit Kochsalz, 10%iger Kallumjodid-, Thiosulfat- u. mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid-Essigester 90:10 gelöst und durch ca. 100 g Silicagel chromatographiert.

Nach Abtrennung eines Vorlaufes wird die Mittelfraktion eingedampft und der Rückstand (1,63 g) aus Methylenchlorid-Äther umgelöst. Man erhält so das A -6z,9a - Difluor- 1 -methyl - 1 7a-acetoxy - 3,11,20 - trioxo -pregnadien, das aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert wird. Es schmilzt dann bei 252-254 .

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung des 6x,ga-lDifluor-16sc- -methyl-17cc-acetoxy-3,11,20-trioxo-Al 4-pregnadiens, da- durch gekennzeichnet, dass man das 6a,9a-Difluor-16x- -methyl-17a-acetoxy- 3,11,20-trioxo-A4-pregnen in 1,2 Stellung dehydiert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydflerung in 1,2-Stellung mittels Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol ausführt.