CH542880A

CH542880A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern

Info

Publication number: CH542880A
Application number: CH1891472A
Authority: CH
Inventors: Knud Frederiksen Erling; Ole Godtfredsen Wagn
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1969-03-18
Filing date: 1970-03-10
Publication date: 1973-10-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicllinestern, nämlich einer Gruppe neuer Ester von &alpha;-Aryl-ss-aminoäthylpenicillinen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern der Formeln 1,11 oder III
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in welchen * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt n 0 oder eine ganze Zahl von I bis 5 ist, die Reste R, bis R9 Wasserstoffatome, Halogenatome, Tri- fluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppen oder Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkoxyreste mit 5 bis 7 Ring kohlenstoffatomen, Aralkyl-, Aralkoxy-, Aralkylthio-,

Alkanoyl- oder Alkanoylaminoreste oder Amino- oder Dialkylaminogruppen bedeuten und wobei ferner R2 zusammen mit dem Rest R, oder R3 einen carbocycli- schen Ring bilden kann und RS zusammen mit dem Rest R, oder dem Rest R6 einen carbocyclischen Ring bilden kann und ferner R8 zusammen mit dem Rest R, oder dem Rest R9 ebenfalls einen carbocyclischen Ring bilden kann und RIO eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Azidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom ist, B ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NH- bedeutet, A einen substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, alicyclischen,

aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, sowie von Salzen dieser Penicillinester.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Penicillinester zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der Formeln VIIa, VIIb oder VIIc
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oder ein Salz dieser Verbindungen, wobei in den Formeln VIIa bis VIIc die Reste R1 bis R1o sowie B die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y' ein Wasserstoffatom oder ein Aequivalent eines Kations ist, mit einer Verbindung der Formel VIII X'CH2OCO(CH2)n- A in der n und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest bedeutet, umsetzt.

In den zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens herangezogenen Verbindungen der Formel VIII kann der Acyloxyrest X' ein Acyloxyrest einer Carbonsäure mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest sein.

Vorzugsweise werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der Formeln I, II bzw. III hergestellt, in denen der Rest R, o eine Aminogruppe ist. Diese Aminogruppen enthaltenden, nach dem erfindungsgemässen Verfahren vorzugsweise hergestellten Ester weisen also die folgenden Formeln Ia bis IIIa auf:
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Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formeln I. 11 bzw. III herstellt, in denen der Rest R", eine geschützte Aminogruppe ist, dann werden sie gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsge- mässen Verfahrens in die entsprechenden Verbindungen der Formel la, lla bzw.

IIIa umgewandelt, in denen R", eine Aminogruppe ist. Ferner können auch solche nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formeln I, II bzw. III, in denen R") eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ist, durch Reduktion dieser Gruppen in die entsprechenden Verbindungen der Formeln Ia, IIa bzw. IIIa umgewandelt werden.

Wie bereits erwähnt wurde, können nach dem erfindungsge- mässen Verfahren auch solche Verbindungen der Formeln 1, II bzw.111 hergestellt werden, in denen der Rest R", ein Halogen atom ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung dieser nach der zuletzt genannten speziellen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellten Verbindun gen der Formeln 1, II bzw. III, in denen der Rest R", ein Halogenatom ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel la, IIa bzw. IIIa, in denen der Rest R", eine Aminogruppe ist. Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung mit einem die Aminogruppe einführenden Mittel (las Halogenatom gegen die Aminogruppe austauscht, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenverbindung mit Ammoniak oder Hexamethylentetra- min.

Wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seitenkette der Verbindungen I-III existieren die obigen Verbindungen in zwei epimeren Formen, und beide Formen gesondert wie auch Gemische daraus können nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden. Die Form, in welcher die Verbindungen im erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, hängt vom epimeren Ausgangsmaterial und yon der Herstellweise ab. Die epimeren Gemische können durch fraktionierte Kristallisation und andere bekannte Verfahren getrennt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Penicillinester, insbesondere diejenigen der Formeln la, IIa und f IIa, in denen also der Rest R", eine Aminogruppe ist, besitzen vorteilhafte Eigenschaften, wie gute Absorption und Verteilung im Organismus und dergleichen.

Werden diese Aminogruppen enthaltenden Ester der Formeln Ia, IIa und IIIa in Körperflüssigkeiten enthaltenen oder durch Mikroorganismen, beispielsweise pathogene Mikro organismen, gebildeten Enzymen ausgesetzt, so werden sie leicht zum entsprechenden freien Penicillin hydrolysiert. Diese Hydrolyse stellt eine wesentliche Eigenschaft der erfindungsge- mäss erhältlichen Verbindungen dar. Es wird angenommen, dass die erste Stufe in einer enzymatischen Hydrolyse durch nichtspezifische Esterasen zu den entsprechenden Hydroxy- methylestern besteht, die anschliessend sich spontan in das freie Penicillin umwandeln.

Es ist bekannt, dass zahlreiche freie Penicilline entspre chend den Aminogruppen als Rest R", enthaltenden Estern der Formeln la bis IIIa bei oraler Verabreichung ungenügend absorbiert werden, und es wird im allgemeinen angenommen, dass diese unzureichende Absorption von der an der Seiten kette befindlichen Aminogruppe verursacht wird.

Tierversuche haben gezeigt, dass nach oraler Verabreichung der Penicillinester der Formeln la-IIIa eine extrem hohe Konzentration an dem entsprechenden freien Penicillin in Blut und Gewebe vorliegt, aufgrund der wirksamen Absorption, im Verbund mit einer raschen Hydrolyse im Organismus. Die erfindungsgemäss erhältlichen Penicillinester sind daher insbesondere zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Patienten mit Infektionskrankheiten bestimmt, zu deren Erfolg eine hohe Penicillinkonzentration in Blut und Gewebe während längerer Zeit erforderlich ist. In diesen Fällen wird die erwünschte hohe Penicillinkonzentration mit bekannten Penicillinen gewöhnlich durch parenterale Verabreichung erzielt, die bei längerer Behandlung für den Patienten unangenehm und für den Arzt umständlich ist.

Die Verbindungen der Formeln la, IIa und IIIa sind gut verträglich; in der klinischen Praxis werden sie als solche oder in Form ihrer Salze, gemischt mit Trägern und/oder Hilfs stoffen und in geeigneter pharmazeutischer Form zur oralen Anwendung verabreicht.

In derartigen pharmazeutischen Formulierungen kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamem Material zu Träger stoffen und Hilfsstoffen zwischen 1 % und 95 % schwanken. Die entsprechenden Gemische können entweder in Dosierungs formen wie Tabletten, Pillen oder Dragees überführt werden, oder sie können in geeignete Behälter wie Kapseln eingefüllt werden, und Flüssigkeiten oder Pulver können in Flaschen gefüllt werden. Geeignete organische oder anorganische feste oder flüssige Träger zur oralen, enteralen oder topischen Verabreichung können zur Herstellung dieser Formulierungen eingesetzt werden. Dabei sind Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, tierische und pflanzliche Fette und Öle, Gummis, Polyakylenglycole und andere bekannte Träger auch hier geeignet.

Das bevorzugte Salz der Ester ist das Hydrochlorid, doch können auch andere Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren einschliesslich antibiotisch aktiver Säuren verwendet werden, z.B. das Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfonat, Phosphat, Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Benzoat und Phenoxymethylpenicillin. Pharmazeutische Formulierungen können ferner weitere Wirkstoffe enthalten, die zweckmässig zusammen mit dem Ester zur Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden, beispielsweise geeignete Antibiotika.

Bei den bevorzugten erfindungsgemäss hergestellten Penicillinestern der Formeln I, II und III und den speziellen der Formeln Ia, Ha und IIIa bedeutet der Ausdruck Alkyl stets niedrige Alkylreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und in der Kette 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen. A bedeutet in diesen Formeln vorzugsweise einen aliphatischen Kohlen wasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, in welchem die Kette gerade oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt ist, wobei als Beispiele der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. und tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexylrest und dergleichen genannt seien.

Ferner kann A einen alicyclischen, carbocycli- schen Rest mit 3-10 Ring-Kohlenstoffatomen bedeuten, in welchem der oder die Ringe gesättigt sein können oder 1 Doppelbindungen aufweisen können je nach der Anzahl der Kohlenstoffatome; als Beispiele seien der Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl-, 1-Adamantyl-, 1-Bicyclo(2,2,2)octyl-, Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest genannt, wobei in Letzteren die Doppel bindung in 2,3- oder 3,4-Stellung liegen kann.

A kann ferner einen aromatischen Rest, z.B. einen monocyclischen Arylrest wie Phenyl oder einen substituierten Phenylrest, einen bicyclischen Arylrest wie den 1- oder 2-Naphthylrest oder einen substituierten Naphthylrest darstellen, ferner einen heterocyclischen Arylrest, der 5-10 Ringatome aufweisen kann, wie z.B. einen Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Chinolylrest, in welchem das Heteroatom in einer beliebigen freien Stellung befindlich sein kann; dieser Rest kann ferner in einer oder mehreren der restlichen Stellungen Substituenten tragen.

Der Rest A kann ferner, wie bereits erwähnt, weitere Substituenten aufweisen, wie niedrige Alkylreste, z.B. Methyl, . Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, niedrige Alkoxyreste, z.B. Methoxy, Äthoxy; niedrige Alkylthioreste, z.B. einen Methyl- mercapto- oder Äthylmercaptorest, halogensubstituierte niedrige Alkylreste, z.B. Mono-, Di- oder Trifluormethyl, Mono-, Di- oder Trichlormethyl oder die entsprechenden Äthylreste sowie die entsprechenden Bromderivate; Halogen atome wie z.B. Fluor, Brom oder Chlor oder Nitrogruppen. Die Substituenten können in allen möglichen Stellungen vorliegen.

Versuche haben ergeben, dass die Penicillinester der Formel IIa mit einem einkernigen Heteroring und vorzugsweise Schwefel als Heteroatom die obigen Eigenschaften in besonderem Masse ausüben und daher von speziellem Interesse sind.

Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der Formeln I, 11 bzw. III herstellt, in denen der Rest R") eine geschützte Aminogruppe oder ein in die Amino- gruppe überführbarer Rest, nämlich eine Azidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, dann ist es wesentlich, dass die zur Umwandlung dieser Reste R") in Aminogruppen angewandten Reaktionsbedingungen mild genug sind, damit eine Zerstörung des Moleküls an der Ester gruppe oder am Lactamring vermieden wird. Wenn in den als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln VIIa, VIIb bzw.

VIIc bzw. in den Endprodukten der Formeln I bis III der Substituent RIO eine geschützte Aminogruppe bedeutet, dann besitzt dieser Substituent vorzugsweise die Formel Z-NH-, in welcher Z einen Benzyloxycarbonyl-, p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Methoxy-benzyloxycarbonylrest, einen ss,ss,ss- Trichloräthoxycarbonyl- oder einen Allyloxycarbonylrest oder einen schwefelhaltigen Rest wie z.B. einen Tritylsulfenyl- oder Arylsulfonylrest, beispielsweise einen o-Nitrophenylsulfenyl- rest, einen Triphenylmethylrest, einen tert.

Butoxycarbonylrest oder einen durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer ss-Dicarbonylverbindung wie Acetylaceton, Acetessigester oder Benzoylaceton unter Bildung eines Enamins oder einer Schiff'schen Base erhaltenen Rest darstellt. Im allgemeinen eignet sich jede Gruppe Z, die durch Reduktion, milde saure Hydrolyse oder sonstige an sich bekannte milde Reaktionsbe dingungen abgespalten werden kann, da Versuche ergaben, dass die Ester der Formeln I, II und III unter derartigen Bedingungen beständig sind. Unter die Bedeutung von R", fallen auch in Aminogruppen überführbare Gruppen wie die Azidogruppe und Halogenatome, z.B. Brom.

Liegen einer oder mehrere der Reste R, bis R9 als freie Hydroxylgruppe oder freie Aminogruppe vor, so können diese Gruppen gegebenenfalls während der Umsetzung auf die gleiche Weise wie R1o geschützt werden, oder nach anderen Methoden, z.B. durch Veräthern oder Alkylieren.

in einer anschliessenden Verfahrensstufe kann, falls R,() ein Rest der Formel Z-NH-ist, in welchem Z einen Benzyloxy- carbonyl- oder ähnlichen Rest, oder einen Tritylrest bedeutet, die Umwandlung von R1o vorzugsweise durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden. Diese Hydrierung erfolgt
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bevorzugt bei Raumtemperatur und Normal- oder schwach erhöhtem Druck in einem nichtreduzierbaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch eines solchen Lösungs mittels mit Wasser. Die bevorzugten Katalysatoren sind Edel metallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder Raney- Nickel; ,jedoch können auch andere Katalysatoren verwendet werden. Ebenfalls kann man eine elektrolytische Reduktion durchführen.

Bedeutet Z einen ss,ss,ss-Trichloräthyloxy carbonylrest, so wird die Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Ist Z ein schwefelhaltiger Rest, ein Enamin oder eine Schiff'sche Base, so bevorzugt man eine schwach saure Hydrolyse, beispielsweise bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässrigem Aceton. Ist Z ein tert. Butoxycarbonylrest, so eignet sich zur Entfernung dieses Restes insbesondere die Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur.

Aus der Literatur bekannt ist auch die Entfernung des o-Nitrophenylsulfenylrests durch nucleophilen Angriff am Schwefelatom der Sulfenamidgruppe, wobei die besten Ausbeuten in vorliegendem Fall mit Natrium- oder Kaliumjodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder Kaliumthiocyanat erhalten werden. Andere Sulfenamidreste können auf gleiche Weise abgespalten werden. Ist R ", eine Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, so können diese Gruppen in an sich bekannter Weise in freie Aminogruppen überführt werden, nämlich die Azido- und die Nitrogruppe durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren oder mit Raney-Nickel, oder durch elektrolytische Reduktion. Das Halogen kann aminiert wrden, beispielsweise mit Hexamethylentetramin.

In den beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangs material verwendeten Verbindungen der Formeln VIIa, VIlb und V IIc ist. wie bereits erwähnt wurde, Y' ein Wasser stoffatom oder ein Kation. Bevorzugte Kationen sind Alkali metallkationen oder tert. Ammoniumgruppen.

Wenn in den beim erfindungsgemässen Verfahren als Aus gangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel VIII X' ein Halogenatom ist, dann ist dies vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsma terialien eingesetzten Verbindungen der Formeln VIIa, VIIb bzw. VIIc, in welchen R1o keine Aminogruppe ist, sind als Zwischenprodukte der Synthese der der ss-Amino-penicilline bekannt. Sie existieren in zwei epimeren Formen. Geht man im erfindungsgemässen Verfahren von den D- oder L-Epimeren aus, so werden auch die entsprechenden epimeren Formen der Produkte gebildet. Aus einem Epimerengemisch hingegen wird auch ein epimeres Produktgemisch erhalten. Dieses Gemisch kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation zerlegt werden.

Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln VIIa, b und c sind bekannt und umfassen beispielswei se die Umsetzung zwischen einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formeln IV a, b oder c
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der 6-Aminopenicillansäure, in welcher die Aminogruppe frei oder substituiert sein kann, beispielsweise durch einen Tri- methylsilylrest.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind bekannt und können nach Standardverfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen erhalten werden.

Von diesen Verfahren sei die Umsetzung eines Säure halogenids mit Paraformaldehyd (siehe z.B. J.A.C.S. 43, 660 (192 1) oder die Halogenierung von Methylestern (siehe z.B. Acta Chem. Scand. 2Q, 1273 (1966) und dort zitierte Literatur) erwähnt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VIIa, b und c mit Verbindungen der Formeln VIII kann bei oder unterhalb Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, je nach der Natur der Reste Y' und X', erfolgen. Dabei kann man mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen derartiger Lösungsmittel mit Wasser arbeiten, beispielsweise mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dimethyl- formamid. Die Reaktionsprodukte sind kristalline oder ölige Produkte, die in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden können. Durch wiederholte Aus fällung können die öligen Produkte in kristalline oder amorphe Substanzen überführt werden.

Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert. Beispiel I Herstellung von Pivaloyloxymethyl-ss-amino- &alpha;-phenyläthylpe- nicillinat (a) Zu einer Suspension von 4,28 g Kalium- ss-azido- a- phenyl < ithylpenicillinat in 50 ml Aceton und 1 ml 10%iger wässriger Natriumjodidlösung wurden 2,69 ml Chlormethyl- pivalat zugesetzt, dann wurde das Gemisch 4 Std. lang am Rückfluss gekocht.

Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde wiederholt durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen, um überschüssiges Chlormethylpivalat zu entfernen. Der dabei gewonnene ölige Rückstand wurde in 60 ml Äthylacetat aufgenommen, mit wässriger Natriumbi- carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 4,23 g des rohen Pivaloyloxymethyl-ss- azido-&alpha;-phenyläthylpenicillinats in Form eines Gummis; dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

(b) Zu einer Lösung von 4 g der obigen ss-Azidoverbindung in 50 ml Äthylacetat wurden 50 ml Wasser und 4 g 10%iger Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch befand sich in einem 500 ml Vierhalskolben, der mit einem wirksamen Rührer, einem Gaseinlassrohr, einem Gasauslassrohr und einer Glas-Kalomelkombinationselektrode ausgestattet war, sowie mit einer Bürette, die mit Hilfe der automatischen Titrier- vorrichtung eingestellt wurde. Das System wurde mit Stickstoff durchspült und dann wurde ein Wasserstoffstrom durch die Suspension unter Rühren hindurchperlen gelassen.

Der pH- Wert von 2,5 wurde in der wässrigen Phase durch die Zugabe von 0,5 normaler Chlorwasserstoffsäure über die automatische Titriervorrichtung aufrechterhalten. Sobald die Wasserstoffauf nahme aufgehört hatte, wurde die Apparatur mit Stickstoff durchspült bis der gesamte Wasserstoff entfernt war, und man filtrierte den Katalysator dann ab. Die saure wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Aether gewaschen und gefrierge trocknet, wobei man 1,66 g des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen amorphen Pulvers von 83 %-iger Reinheit erhielt.

Beispiel 2 Herstellung von Pivaloyloxymethyl- ss-amino-&alpha;- (4- methoxyphenyl) -äthyl-penicillinat-hydrochlorid Es wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, gearbeitet, man verwendete jedoch als Ausgangsmaterial Kalium-ss-azido-&alpha;- (4-methoxyphenyl) -äthylpenicillinat. Als Endprodukt wurde nach der Durchführung der Hydrierung das Pivaloyloxymethyl- ss-amino-&alpha;-(4-methoxyphenyl) -äthylpenicillinat-hydrochlorid erhalten, das das folgende NMR-Spektrum besass: 8=1,08 (s, 9H, C(CH3)3), 1,37 (s, 6H, CH3), 3,56 (m, 2H, CH2N), 4,16 (m, 1H, CH .

CH2N), 3,75 (bs, 6H, OCHS), 4,51 (s, 1H, CH-3), 5,48 (bs, 2H, CH-5, CH-6), ABq 5,78 and 5,83 (d, J=5,5, 1H, OCH20) 6,97 and 7,35 (d, J=9, 2H arom CH).

Beispiel 3 Herstellung von Pivaloyloxymethyl-ss-amino-&alpha;- (3,4- dimethoxyphenyl) -äthylpenieillinat-hydrochlorid Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Kalium-ss-azido-&alpha;- (3,4-dimethoxyphe- nyl)-äthylpenicillinat erhielt man nach der Durchführung des Reduktionsverfahrens als Endprodukt das Pivaloyloxymethyl- ss-amino-&alpha;- (3,4-dimethoxyphenyl) -äthylpenicillinat- hydrochlorid. Dieses Produkt wies das folgende NMR- Spektrum auf:

8=1,13 (s, 9H, C(CH3)3, 1,33 (s, 6H, CH3), 3,60 (m, 2H, CH- ZN), 3,90 (m, 1 H, CI- CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,54 (s, 1H, CH-3),5,49 (s, 2H, CH-5, CH-6), Abq 5,76 and 5,86 (d, J=6, 1H, OCH20), 7,03 (bs, 3H, arom.CH).

Claims

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern der Formeln,1, Il oder 1I1 EMI0006.0000 EMI0006.0001 EMI0006.0002 in welchen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die Reste R1 bis R9 Wasserstoffatome, Halogenatome, Tri- fluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppen oder Cycloalkylreste mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkoxyreste mit 5 bis 7 Ring kohlenstoffatomen, Aralkyl-, Aralkoxy-, Aralkylthio-,

Alkanoyl- oder Alkanoylaminoreste oder Amino- oder Di- alkylaminogruppen bedeuten und wobei ferner R2 zusammen mit dem Rest R, oder R3 einen carbocycli- schen Ring bilden kann und RS zusammen mit dem Rest R., oder dem Rest R, einen carbocyclischen Ring bilden kann und ferner R6 zusammen mit dem Rest R, oder dem Rest R,, ebenfalls einen carbocyclischen Ring bilden kann und R, o eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Azidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom ist, B ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe -NH- bedeutet, A einen substituierten oder unsubstituierten aliphatischen,

alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, sowie von Salzen dieser Penicillinester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln VIIa, VIIb oder VIIc EMI0006.0017 EMI0007.0000 oder ein Salz dieser Verbindungen, wobei in den Formeln VIIa bis VIIc die Reste R, bis R10 sowie B die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y' ein Wasserstoffatom oder ein Aequivalent eines Kations ist. mit einer Verbindung der Formel VIII X'CH2OCO(CH2)n-A in der n und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und X' ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest bedeutet, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net. dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel VIII verwendet, in denen der Rest X' ein Acyloxyrest einer Carbonsäure mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, ein Alkyl- sulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch l oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, II oder 111 herstellt, in denen der Rest R", eine Aminogruppe ist. 3.

Verfahren nach Patentanspruch I, oder Unteranspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, Il oder III herstellt, in denen der Rest R10 eine geschützte Aminogruppe ist und durch Abspaltung dieser Schutzgruppe diese in Verbindungen der Formel I, II bzw. 111 umwandelt, in denen R,,) eine Aminogruppe ist. -1. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, II bzw. 111 herstellt, in denen der Rest RIO eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ist und diese durch Reduktion in Verbindungen der Formeln I bzw. II bzw. III umwandelt, in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist. 5.

Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln I, II bzw. 111 in die Salze pharmazeutisch zulässiger Säuren umwandelt. 6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln I, II bzw. III herstellt, in denen aufscheinende Alkylreste gerad- kettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen stoffatomen sind. 7. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln I, II bzw.

III herstellt, in denen der Rest A ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein alicyclischer Rest mit 3 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Chinolyl- rest bedeutet. B. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in den Resten R, bis R9 der Ausgangsmaterialien der Formeln VIIa, VIIb bzw. VIIc aufscheinende freie Hydroxylgruppen oder freie Aminogruppen während der Umsetzung intermediär geschützt werden. 9.

Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeich net, dass man die Aminoschutzgruppe, beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, den Tritylrest oder den ss,ss,ss- Trichloräthyloxycarbonylrest reduktiv, beispielsweise durch Hydrierung oder durch Reduktion mit Zink entfernt. 10. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeich net, dass man die Aminoschutzgruppe, beispielsweise einen schwefelhaltigen Rest, die Ergänzung zu einem Enamin, zu einer Schiff'schen Base oder den tert. Butoxycarbonylrest hydrolytisch abspaltet.

PATENTANSPRUCH Il Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentan spruch 1 hergestellten Verbindungen der Formeln I, 11 oder III, in denen der Rest R") ein Halogenatom ist, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formeln I, II bzw. III, in denen der Rest R),) eine NH2-Gruppe ist, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Halogenatom durch Umsetzung mit einem die Aminogruppe einführenden Mittel gegen die NH2- Gruppe austauscht. UNTERANSPRUCH 11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass der Austausch durch Umsetzung mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin erfolgt.

Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.