CH542881A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern und deren Verwendung - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern und deren Verwendung

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CH542881A
CH542881A CH796173A CH796173A CH542881A CH 542881 A CH542881 A CH 542881A CH 796173 A CH796173 A CH 796173A CH 796173 A CH796173 A CH 796173A CH 542881 A CH542881 A CH 542881A
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CH
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radical
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formulas
iii
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CH796173A
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English (en)
Inventor
Knud Frederiksen Erling
Ole Godtfredsen Wagn
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description


  Die     vorliegende    Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung neuer Ester von α-Amino-arylmethylpenicillinen  sowie von Salzen dieser Penicillinester und ferner die  Verwendung der so erhaltenen Ester.    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren  ' zur Herstellung von Penicillinestern der Formel I, II oder III  
EMI0001.0001     
    in     welchen     '\ ein asymmetrisches  ohlenstoffatom anzeigt,  n 0 oder eine ganze Zahl von I his     S    ist,  die Reste R, his R" Wasserstoffatome, Halogenatome,     Tri-          fluormethylgruppen,    Nitrogruppen, Aminogruppen,     Mono-          alkylaminogruppen,    Dialkylaminogruppen,

       Alkanoylamino-          Kohlenstoff     gruppen, Hydroxygruppen, Alkanoylgruppen, Alkoxy-,  Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylreste, Cycloalkylreste mit  his 7 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkoxyreste mit 5 bis 7  Ringkohlenstoffatomen, Aralkyl-, Aralkoxy-oder     Aralkylthio-          rest    Aralkylthioreste bedeuten und wobei mindestens einer der  Reste     R,,        R=    oder     R;    eine andere Bedeutung aufweist, als  diejenige eines Wasserstoffatomes und ferner       R=    zusammen mit     R,    oder     R;

      die Ergänzung zu einem  carbocyclischen Ring  R5 zusammen mit R4 oder R6 die Ergänzung zu einem  carbocyclischen Ring sowie  R8 zusammen mit R7 oder R9 die Ergänzung zu einem  carbocyclischen Ring bilden kann  R", eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine  Azidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom  bedeutet  B für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine  Gruppe der Formel  -NH- steht    und  A einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen,  alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest  darstellt, sowie von Salzen dieser Penicillinester der Formeln I,  II oder III.  



  Wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seiten  kette der Verbindungen der Formeln I, II bzw. III können diese  in zwei epimerenFormen vorliegen und das erfindungsgemässe  Verfahren betrifft sowohl die Herstellung der reinen Antipoden  als auch die Herstellung von Gemischen dieser Antipoden,  beispielsweise Racematen. Es hängt von den Ausgangs  materialien, die beim     erfindungsgemässen    Verfahren eingesetzt  werden, sowie von der Herstellungsweise ab, ob die epimeren .  Formen in Form der Antipoden oder von Gemischen derselben  erhalten werden. Die Gemische der epimeren Formen können  nach bekannter Arbeitsverfahren getrennt werden, beispiels  weise durch fraktionierte Kristallisation.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten  Penicillinester der Formeln I, II bzw. III und deren     pharmaceu-          tisch    annehmbaren Salze besitzen vorteilhafte Eigenschaften,  beispielsweise gute Absorption und Verteilung im Organismus.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung der       Penicillinester    der Formel I,     II    oder     III    zeichnet sich dadurch  aus, dass man eine Verbindung der Formel IV, V bzw.     VI       
EMI0002.0000     
    mit einer Verbindung der Formel VII  besitzen  
EMI0002.0001     
    umsetzt, wobei in den Formeln IV, V, VI und VII die Reste R1  bis     Rio    bzw.

   B, n und A die oben angegebene Bedeutung  und die Reste  -COOY' sowie     X'-CH2-          Gruppierungen    darstellen, die zur Reaktion miteinander unter  Bildung einer Esterbindung der Formel       -COO-CH2-          befähigt    sind.  



  Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens  ist in den Verbindungen der Formeln IV, V und VI der Rest Y'  vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein Kation, während in  den Verbindungen der Formel VII der Rest X' vorzugsweise  ein Halogenatom, ein Acyloxyrest mit 1 bis 16 Kohlenstoff  atomen, ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Arylsulfonyloxyrest  ist.  



  Man kann nach dem     erfindungsgemässen        Verfahren     Verbindungen der Formeln I, II und III herstellen, in denen der  Rest R10 eine Aminogruppe ist. Wenn man nach dem  erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formeln I, II  bzw. III herstellt, in denen der Rest R10 eine geschützte     Amino-          gruppe    ist, so können die so erhaltenen Verbindungen durch  Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der Formeln  I, II bzw. III umgewandelt werden, in denen der Rest Rio eine  Aminogruppe ist.

   Als Aminoschutzgruppen können bei der  Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens beispiels-    weise die Benzyloxycarbonylgruppe, der Tritylrest oder der  ss,ss,ss-Trichloräthyloxycarbonylrest verwendet werden, wobei  diese Schutzgruppen reduktiv entfernbar sind, insbesondere  durch Hydrierung oder durch Reduktion mit Zink. Die     Amino-          schutzgruppen    können jedoch auch solche sein, die aus den  erhaltenen Verbindungen der Formeln I, II bzw. III  hydrolytisch abgespaltet werden können. Als Beispiele für  derartige Aminoschutzgruppen seien schwefelhaltige Reste,  Ergänzungen zu einem Enamin bzw. zu einer Schiffschen-Base  oder der tert.-Butyloxycarbonylrest genannt.  



  Wenn man Verbindungen der Formel I, II bzw. III herstellt,  in denen der Rest R10 eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe  ist, dann können diese Verbindungen durch Reduktion in  solche Verbindungen der Formel I, II bzw. III umgewandelt  werden, in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist.  



  Wie bereits erwähnt wurde, können nach dem     er-          findungsgemässen    Verfahren solche Verbindungen der  Formeln I, II bzw. III hergestellt werden, in denen R10 ein  Halogenatom ist.  



  Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung  der zuletzt genannten, nach dem     erfindungsgemässen     Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln I, II bzw.  III, in denen der Rest R10 ein Halogenatom ist, zur Herstellung  von entsprechenden Verbindungen der Formeln I, II bzw. III,  in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist, wobei diese  Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass man das  Halogenatom durch Umsetzung mit einem die NH2-Gruppe  einführenden Mittel gegen die NH2-Gruppe austauscht.      Nach dieser Verwendungsweise kann man beispielsweise       Verbindungen    der Formeln I, I I bzw.<B>111,</B> in denen der Rest R",  ein Bromatom ist. in die entsprechenden Aminoverbindungen  umwandeln.

   Als Mittel, das die NH2-Gruppe einführt, kann  zum Austausch des Halogenatoms     beispielsweise    Ammoniak  oder Hexamethylentetramin verwendet werden.  



  Wenn man Salze der Verbindungen der Formeln I, 11 bzw.  III herstellt, insbesondere Salze von solchen Verbindungen, in  denen R", eine Aminogruppe ist, dann stellt man     zweckmässi-          gerweise    die Salze entsprechender pharmaceutisch zulässiger  Säuren her.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen        Verfahren    hergestellten  neuen Penicillinester der Formeln I, II und f I1, insbesondere  diejenigen. in denen R" , eine Aminogruppe ist, besitzen  vorteilhafte pharmaceutische Eigenschaften. Wenn sie  Enzymen     ausgesetzt    werden, die in     Körperflüssigkeiten     enthalten     sind,    oder durch     Mikroorganismen,    beispielsweise  pathogene Mikroorganismen gebildet werden, dann werden sie  leicht zum entsprechenden freien Penicillin hydrolysiert.

   Diese       Hydrolyse    stellt     eine    wesentliche Eigenschaft der     erfindungsge-          mäss    erhältlichen     Verbindungen    dar. Es wird     angenommen,     dass die erste Stufe in einer enzymatischen Hydrolyse durch  nichtspezifische Esterasen zu den entsprechenden     Hydroxy-          methylestern    besteht, die anschliessend sich spontan in das freie  Penicillin     umwandeln.     



  Es ist bekannt. dass zahlreiche freie Penicilline entspre  chend den Estern der Formel I-III hei oraler Verabreichung       ungenügend        absorbiert    werden, und es wird im allgemeinen  angenommen, dass diese unzureichende     Absorption    von der an  der Seitenkette befindlichen &alpha;-A minogruppe verursacht wird.  



       Tierversuche    haben gezeigt. dass nach oraler Verabreichung  der Penicillinester der Formeln I-III, in denen R" , eine     Amino-          gruppe    ist, eine extrem hohe Konzentration an dem  entsprechenden freien Penicillin in Blut und Gewebe vorliegt,  aufgrund der wirksamen     Absorption,    im Verbund mit einer  raschen Hydrolyse im Organismus. Die     erfindungsgemäss     erhältlichen Penicillinester sind daher insbesondere zur oralen  Verabreichung     hei    der Behandlung von Patienten mit  Infektionskrankheiten bestimmt, zu deren     Erfolg    eine hohe  Penicillinkonzentration in Blut und Gewebe während längerer  Zeit erforderlich ist.

   In diesen Fällen wird die erwünschte hohe  Penicillinkonzentration mit bekannten Penicillinen gewöhnlich  durch parenterale Verabreichung erzielt, die bei längerer  Behandlung für den Patienten unangenehm und für den Arzt  umständlich ist.  



  Die Verbindungen der Formeln I, II und III, in denen R",  eine Aminogruppe ist, sind gut verträglich; in der klinischen  Praxis werden sie als solche oder in Form ihrer Salze, gemischt  mit Trägern und/oder Hilfsstoffen und in geeigneter  pharmazeutischer Form zur oralen Anwendung verabreicht.  In derartigen pharmazeutischen Formulierungen kann das  Verhältnis von therapeutisch wirksamem Material zu Träger  stoffen und Hilfsstoffen zwischen 1     %r    und 95     %    schwanken. Die  entsprechenden Gemische können entweder in Dosierungs  formen wie Tabletten. Pillen oder Dragees     überführt    werden,  oder sie können in geeignete Behälter wie Kapseln eingefüllt  werden, und Flüssigkeiten oder Pulver können in Flaschen  gefüllt werden.

   Geeignete organische oder anorganische feste  oder flüssige Träger zur oralen, enteralen oder topischen  Verabreichung können zur Herstellung dieser Formulierungen  eingesetzt werden. Dabei sind Gelatine, Lactose, Stärke,  Magnesiumstearat, Talk, tierische und pflanzliche Fette und  Öle, Gummis, Polyalkylenglycole und andere bekannte Träger  auch hier geeignet.  



  Das bevorzugte Salz der Ester ist das Hydrochlorid, doch  können auch andere Salze mit anorganischen oder organischen  Säuren einschliesslich antibiotisch aktiver Säuren verwendet  werden, z.B. das Hydrohromid, Hydrojodid, Sulfonat, Phos-    phat, Acetat, Tartrat, Maleat, Citrat, Benzoat und     Phenoxy-          methylpenicillin.    Pharmazeutische Formulierungen können  ferner weitere Wirkstoffe enthalten, die     zweckmässig     zusammen mit dem Ester zur Behandlung von Infektionskrank  heiten verabreicht werden. beispielsweise mit geeigneten  Antibiotika.  



  Bei den bevorzugten Penicillinen der Formeln 1, II und 111  sind die Alkylreste und Kombinationen davon wie z.B.     Alkyl-          thio    oder dergleichen, niedrige Alkylreste, die geradkettig oder  verzweigt sein können und in der Kette 1-h Kohlenstoffatome  aufweisen. A bedeutet in diesen Formeln vorzugsweise einen  aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, in welchem die Kette  gerade oder verzweigt und gesättigt oder     ungesättigt    ist und 1-6  Kohlenstoffatome aufweist, wobei als Beispiele der Methyl-,  Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.- und tert.-Butyl-,  Pentyl-, Hexylrest und dergleichen genannt seien.

   Ferner kann  A einen alicyclischen carbocyclischen Rest mit 3-10 Ring  Kohlenstoffatomen     bedeuten,    in welchem der oder die Ringe  gesättigt sein können oder 1-2     Doppelbindungen    aufweisen  können je nach der Anzahl der Kohlenstoffatome; als Beispiele  seien der Cyclopentyl-, Cyclohxyl-, 1-Adamantyl-,     1-          Bicyclo(2,2,2)octyl-,    Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest  genannt, wobei in Letzteren die Doppelbindung in     2,3-    oder  3,4-Stellung liegen kann.

   A kann ferner einen aromatischen  Rest, z.B. einen monocyclischen Arylrest wie Phenyl oder einen  substituierten Phenylrest, einen bicyclischen Arylrest wie den  1- oder 2-Naphthylrest oder einen substituierten Naphthylrest  darstellen, ferner einen heterocyclischen Arylrest, der 5-10  Ringatome aufweisen kann, wie z.B. einen Pyridyl-, Pyrazinyl-,  Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Chinolylrest, in welchem das  Heteroatom in einer beliebigen freien Stellung befindlich sein  kann; dieser Rest kann ferner in einer oder mehreren der  restlichen Stellungen Substituenten tragen.  



  Der Rest A kann ferner, wie bereits erwähnt, weitere  Substituenten aufweisen, wie niedrige Alkylreste, z.B. Methyl,  Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, niedrige Alkoxyreste, z.B.  Methoxy, Äthoxy; niedrige Alkylthioreste, z.B. einen  Methylmercapto- oder Äthylmercaptorest, halogen  substituierte niedrige Alkylreste, z.B. Mono-, Di- oder     Tri-          fluormethyl,    Mono-, Di- oder Trichlormethyl oder die  entsprechenden Äthylreste sowie die entsprechenden Brom  derivate; Halogenatome wie z.B. Fluor, Brom oder Chlor oder  Nitrogruppen. Die Substituenten können in allen möglichen  Stellungen vorliegen.  



  Versuche haben ergeben, dass die Penicillinester der Formel  II, in denen R10 eine freie Aminogruppe ist, mit einem  einkernigen Heteroring und vorzugsweise Schwefel als     Hetero-          atom    die obigen Eigenschaften in besonderem Masse ausüben  und daher von speziellen Interesse sind.    Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen  Verfahrens Ausgangsmaterialien der Formeln IV, V bzw. VI  verwendet, in enen Y' ein Kation ist, dann sind bevorzugte  derartige Kationen Alkalimetallkationen und tertiäre  Ammoniumgruppen.

   In den Ausgangsmaterialien der Formel  VII ist X' vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom oder ein  Acyloxyrest mit 1-16 Kohlenstoffatomen, ein     Alkylsulfonyl-          oxyrest    oder ein     Arylsulfonyloxyrest.     



  Die Ausgangsverbindungen der Formeln IV, V und     VI,    in  denen     R,o    eine andere Bedeutung besitzt als die einer     Amino-          gruppe,    sind als Zwischenprodukte für die Synthese von a  Amino-arylmethyl-penicillinen bekannt. Sie existieren in zwei       epimeren    Formen. Geht man im erfindungsgemässen  Verfahren von den D- oder     L-Epimeren    aus, so werden auch  die entsprechenden     epimeren    Formen der Produkte gebildet,  Aus einem     epimeren    Gemisch hingegen wird auch ein     epimeres     Produktgemisch erhalten.

   Dieses Gemisch kann beispielsweise  durch fraktionierte     Kristallisation    zerlegt werden.      Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der  Formeln IV, V und VI sind bekannt. Diese Verbindungen  können beispielsweise durch Umsetzung     eines    reaktionsfähigen  Derivates einer Verbindung der Formeln XI, XII oder XIII  
EMI0004.0001     
    werden,  einer anderen  <B>111</B>  in denen die Reste R, bis     R",    die oben angegebene Bedeutung  oderähnlichen  besitzen und einer 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden,  wobei in der 6-Aminopenicillansäure die Aminogruppe  entweder frei oder substituiert sein kann, beispielsweise durch  einen Trimethylsilylrest.  



  Die beim     erfindungsgemässen    Verfahren als Ausgangs  verbindungen eingesetzte Materialien der Formel VII sind  bekannt und können nach Standardverfahren zur Herstellung  derartiger Verbindungen erhalten werden.  



  Von diesen Verfahren sei die Umsetzung eines Säure  halogenids mit Paraformyldehyd (siehe z.B. J.A.C.S. 43,  (1921) oder die Halogenierung von Methylestern (siehe z.B.  Acta Chem. Scand. 20, 1273 (1966) und dort zitierte Literatur)  erwähnt.  



  Die Durchführung des     erfindungsgemässen    Verfahrens, also  die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV, V und VI  mit Verbindungen der Formel VII kann bei oder unterhalb  Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen bis zum  Siedepunkt des gegebenenfalls anwesenden Lösungsmittels, je  nach der Natur der Reste Y' und X' erfolgen. Dabei kann man  mit verschiedenen organischen Lösungsmitteln oder  Gemischen derartiger Lösungsmittel mit Wasser arbeiten,  beispielsweise mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran,  Fall  Methylenchlorid oder Dimethylformamid. Die Reaktions  produkte können kristalline oder ölige Produkte sein. Durch  wiederholte Ausfällung können die öligen Produkte in  kristalline oder amorphe Substanzen überführt werden.  



  Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren  Verbindungen der Formeln I, II oder III herstellt, in denen der  Rest R10 eine geschützte Aminogruppe, eine Acidogruppe, eine  Nitrogruppe oder ein Halogenatom ist, dann werden diese  Verbindungen durch Zusatzoperationen bzw. durch die  erfindungsgemässe Verwendung vorzugsweise in solche  Verbindungen der Formel I, II bzw. III umgewandelt, in denen  der Rest Rio eine Aminogruppe ist. Gegebenenfalls kann diese    Umwandlung durchgeführt werden, ohne dass die Verbindun  gen der Formeln I, II bzw. III mit R10 in  Bedeutung als derjenigen einer Aminogruppe einer speziellen  Reinigung unterworfen werden.  



  Wenn man Verbindungen der Formeln 1, II bzw. III  herstellt, in enen der Rest R" , eine geschützte Aminogruppe ist,  dann soll diese Schutzgruppe unter Anwendung     genügend     milder Bedingungen in eine freie Aminogruppe umwandelbar  sein, so     dass    eine Zerstörung des Moleküls an der Ester  gruppierung oder dem Lactamring vermieden wird.

   Wenn der  Rest R", eine geschützte Aminogruppe bedeutet, dann kann er  beispielsweise die Formel  Z-N     H-          besitzen,    in welcher Z einen Benzyloxycarbonyl-, p-Halogen-,  p-Nitro- oder p-Methoxy-benzyloxycarbonylrest, einen     ss,ss,ss-          Trichlor-    äthoxycarbonyl- oder einen Allyloxycarbonylrest  oder einen schwefelhaltigen Rest wie z.B.

   einen     Tritylsulphe-          nyl-    oder Arylsulfenylrest, beispielsweise einen     o-Nitro-          phenyl-sulfenylrest,    einen Triphenylmethylrest, einen     tert.-          Butoxycarbonylrest    oder einen durch Umsetzun g der freien  Aminogruppe mit einer ss-Dicarbonylverbindung wie     Acetyl-          aceton,    Acetessigester oder Benzoylaceton unter Bildung eines  Enamins oder einer Schiff'schen Base erhaltenen Rest darstellt.

    Im allgemeinen eignet sich ,jede Gruppe Z, die durch  Reduktion, milde saure Hydrolyse oder sonstige milde  Reaktionsbedingungen abgespalten werden kann, da Versuche  ergaben, dass die Ester der Formeln I, II und III unter  derartigen Bedingungen     beständig    sind.  



  Wenn der Rest R", ein Rest der Formel  Z-N     H-          ist,    in welchem Z einen     Benzyloxycarbonyl-          Rest    oder einen Tritylrest bedeutet, dann wird die Überführung  dieses Restes R" , in eine Aminogruppe vorzugsweiswe durch  katalytische Hydrierung vorgenommen.  



  Diese Hydrierung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur  und Normal- oder schwach erhöhtem Druck in einem nicht  reduzierbaren organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch  eines solchen Lösungsmittels mit     Wasser.    Die bevorzugten  Katalysatoren sind Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder  Platin oder Raney-Nickel; jedoch können auch andere  Katalysatoren verwendet werden. Ebenfalls kann man eine  elektrolytische Reduktion durchführen. Bedeutet Z einen  ss,ss,ss-Trichloräthyloxycarbonylrest, so wird die Reduktion mit  Zink in Essigsäure bevorzugt. Ist Z ein schwefelhaltiger Rest,  ein Enamin oder eine Schiff'sche Base so bevorzugt man eine  schwach saure Hydrolyse, beispielsweise bei einem     pH-Wert     von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in  wässrigem Aceton. Ist Z ein tert.

   Butoxycarbonylrest, so eignet  sich zur Entfernung dieses Restes     insbesondere    die Behandlung  mit Ameisensäure bei Raumtemperatur. Aus der Literatur  bekannt ist auch die Entfernung des o-Nitrophenylsulfenylrests  durch nucleophilen Angriff am Schwefelatom der     Sulphen-          amidgruppe,    wobei die besten Ausbeuten in vorliegenden  mit Natrium- oder Kaliumjodid, Natriumthiosulfat,  Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder     Kaliumthio-          cyanat    erhalten erden. Andere     Sulfenamidreste    können auf  gleiche Weise abgespalten werden.  



  Liegen in den Ausgangsmaterialien der Formeln IV, V oder       VI    einer oder mehrere Reste R, bis     R9    als freie     Aminogruppen     oder freie     Hydroxylgruppen    vor, dann können diese während  der Umsetzung mit entsprechenden Schutzgruppen geschützt  werden, wobei für     Aminogruppen    die gleichen Methoden  anwendbar sind, wie sie für den Rest     Rio,    sofern er die  Bedeutung einer geschützten     Aminogruppe    aufweist, oben  erläutert wurde. Weitere Möglichkeiten zum Schützen von      Hydroxylgruppen bestehen in einer Verätherung oder  Alkylierung und auch Aminogruppen können durch  Alkylierung geschützt werden.  



  Wenn man nach dem erfindungsgemiissen Verfahren       Verbindungen    der Formeln 1, 11 oder 111 herstellt, in denen der  Rest R", eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ist, dann  können diese Reste durch Reduktion in die entsprechenden  freien Aminogruppen übergeführt werden, beispielsweise  durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren  oder mit Raney-Nickel, oder durch elektrolytische Reduktion.  



  Wenn man     andererseits    nach dem     erfindungsgemässen     Verfahren     Verbindungen    der Formeln 1, 11 oder 111 herstellt, in  denen R" , ein Halogenatom,     insbesondere    ein Bromatom ist,  dann können diese     Verbindungen    dazu verwendet werden, die  entsprechenden freien Amine     herzustellen,    indem man     das     Halogenatom gegen eine NH2-Gruppe austauscht, beispiels  weise durch Umsetzung mit Hexamethylentetramin.  



  Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele  n     iiher    erläutert.    Beispiel i  Verfahren zur Herstellung des Hydrobromides des     Acetoxyme-          thylesters    der 6-/&alpha;-Amino- (3-thienyl)     acetamido/penicillan-          säure    .  



  Zu einer Lösung von 7,63 g der rohen 6- [&alpha;-Azido-     (3-          thienyl)    -acetamido] -penicillansäure (hergestellt wie in der  Südafrikanischen Patentschrift<B>63/1715</B>     beschrieben)    in<B>80</B> ml  Dimethylformamid wurden unter Rühren 2,8 ml Triäthylamin,  1,6R g festes Natriumbicarbonat und 3,0 ml Brommethylacetat  zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang hei Raum  temperatur gerührt, mit 320 ml Äthylacetat versetzt und  viermal mit je<B>80</B> ml Wasser gewaschen, um nicht     umgesetztes     Ausgangsmaterial und den grösseren Teil des     Dimethylform-          amids    zu entfernen.

   Dann wurde die zurückbleibende Lösung  von rohem Acetoxymethylester der 6-[-Azido (3-thienyl)  acetamido] penicillansäure in Aethylacetat im Vakuum auf  etwa 10(l ml eingeengt. Sodann wurden 100 ml     Wasser    und  10 g 10%-iger Palladium-Kohlekatalysator zugesetzt und das  Gemisch wurde hydriert.  



  Zur Aufrechterhaltung des     pH-Werts    von     2,5    in der  wässrigen Phase während der Hydrierung wurde 1     n-Brom-          wasserstoffsäure    verwendet. Nach beendeter Reaktion wurde  der Katalysator abfiltriert, die wässrige Phase wurde abgetrennt  und die organische Schicht wurde mit 100 ml Wasser (pH 2,5)  rückextrahiert. Die vereinigten     wässrigen        Phasen    wurden mit       -10    ml Äther     gewaschen    und gefriergetrocknet, wobei man die  gewünschte     Verbindung    in Form eines gelblichen amorphen  Pulvers in 84%iger Reinheit erhielt.  



  <I>Bei</I>     spiel     Herstellung des Hydrobromides des Pivaloyloxymethylesters der  6-/&alpha;- Amino (3-thienyl) acetamido/penicillansäure  Es     wurde,    wie in Beispiel 1     beschrieben,    gearbeitet, jedoch  verwendete man statt des Brommethylesters der Essigsäure den  Chlormethylester der Pivalinsäure. Als Endprodukt wurde das  Hydrobromid des Pivaloyloxymethylesters der     6-[&alpha;-Amino-          (3-thienyl)acetamido]penicillansäure    in Form eines amorphen       Pulvers    erhalten.  



       Betspiel   <I>3</I>  Wenn man, wie in Beispiel 2     beschrieben    arbeitet,     jedoch     statt der 6-[&alpha;-Azido(3-trienyl)acetamido]penicillansäure die  in der Folge genannten Penicillansäuren einsetzt.  



  6-[&alpha;-Azido(o-fluorphenyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(m-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillanäsure  6-[&alpha;-Azido(p-methoxyphenyl)acetamido]penicillansäure       6-[&alpha;-Azido(m-trifluormethylphenyl)acetamido]penicillansäu-          re       6-[&alpha;-Azido(p-methylphenyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(p-bromphenyl)acetatmido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(m-chlorphenyl)acetatmido]penicillansäure  6-[a-Azido(o-chlorphenyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(2,4-dichlorphenyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(o-methoxyphenyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(o-nitrophenyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(1-naphthyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;

  -Azido(2-naphthyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(5-äthyl-2-thienyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(5-methyl-2-thienyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(5-tert.-butyl-2-thienyl)acetamido]penicillansäure       6-[&alpha;-Azido(2,5-dimethyl-3-thienyl)acetamido]penicillansäu-          re     6-[&alpha;-Azido(3-pyridyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(4-pyridyl)acetamido]penicillansäure  6-[&alpha;-Azido(2-pyrrolyl)acetamido]penicillansäure  und ansonsten wie in Beispiel 2     beschrieben    arbeitet, wobei  jedoch zur Aufrechterhaltung des     pH-Wertes    auf 2,5 in der  wässrigen Phase während der Hydrierung 1 n-Salzsäure  zugesetzt wird, dann erhält man die in der Folge angeführten  Penicillinester:

    Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-o-fluorbenzylpenicillan-          säure     Pivaloxyloxymethylester der     &alpha;-Amino-m-hydroxybenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-p-hydroxybenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-p-methoxybenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-m-trifluormethylbenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;

  -Amino-p-methylbenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-p-brombenzylpenicillan-          säure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-m-chlorbenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-o-chlorbenzylpenicillan-          säure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-2,4-dichlorbenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-o-methoxybenzyl-          penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;

  -Amino-o-nitrobenzylpenicillan-          säure     Pivaloyloxymethylester der &alpha;-Amino-(1-naphthylmethyl)  penicillansäure  Pivaloyloxymethylester der &alpha;-Amino-(2-naphthylmethyl)  penicillansäure  Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-(5-äthyl-2-thienylme-          thyl)-penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-(5-methyl-2-          thienylmethyl)penicillansäure     .

   Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-(5-t.butyl-2-          thienylmethyl)penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     &alpha;-Amino-(2,5-dimethyl-3-          thienylmethyl)penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     6-[&alpha;-Amino-(3-pyridyl)acetami-          do]penicillansäure     Pivaloyloxymethylester der     6-[&alpha;

  -Amino-(4-pyridyl)acetami-          do]penicillansäure          Pivaloyloxymethylester    der     6-[a-Amino-        (2-pyrroly1)acetami-          dol        penicillansiittre.     



  Diese     Ester    werden alle     in    Form ihrer     Hydrochloride     erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern der Formel I, 11 oder III EMI0006.0000 in welchen \ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom anzeigt, n 0 oder eine ganze Zahl von l his 5 ist, die Reste R1 bis R9 Wasserstoffatome, Halogenatome, Tri- fluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Mono- alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Alkanoylamino- gruppen, Hydroxygruppen, Alkanoylgruppen, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, oder Alkylreste, Cycloalkylreste mit S his 7 Ringkohlenstoffatomen, Cycloalkoxyreste mit S his 7 Formel Ringkohlenstoffatomen, Aralkyl-,
    Aralkoxy- oder Aralkylthio- reste bedeuten und wobei mindestens einer der Reste R,, R= oder R3 eine andere Bedeutung aufweist, als diejenige eines Wasserstoffatomen und ferner R2 zusammen mit R1 oder R3 die Ergänzung zu einem carbocyclischen Ring der R5 zusammen mit R4 oder R6 die Ergänzung zu einem gekennzeichnet, carbocyclischen Ring sowie RH zusammen mit R, oder R,, die Ergänzung zu einem carbocyclischen Ring bilden kann, R", eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Azidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet B für ein Sauerstoffatom,
    ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NH- steht und A einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest darstellt, sowie von Salzen dieser Penicillinester der Formeln I, II oder III, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, V hzw. V1 EMI0006.0015 EMI0007.0000 mit einer Verbindung der Formel VII bzw. Rio bzw. RIO bzw. bzw. EMI0007.0002 umsetzt, wobei in den Formeln IV, V. VI und VII die Reste R, bis R10 bzw.
    B, n und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Reste -COOY' sowie X'-CH2- Gruppierungen darstellen, die zur Reaktion miteinander unter Bildung einer Esterbindung der Formel -COO-CH2 befähigt sind. UNTERANSPRÜCHE I. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formeln I, II bzw. III herstellt, in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formeln I, II oder III herstellt, in denen der Rest R", eine geschützte Aminogruppe ist und die so erhaltenen Verbindungen durch Abspaltung dieser Schutzgruppe in Verbindungen der Formeln I, II bzw. III umwandelt, in denen der Rest R10 eine Aminogruppe ist. 3.
    Verfahren nach Unteranspruch ?, dadurch gekennzeich net, dass man die Aminoschutzgruppe, insbesondere eine Benzyloxycarbonylgruppe, den Tritylrest oder den ss,ss,ss-Tri chloräthyloxycarbonylrest, reduktiv entfernt, insbesondere durch Hydrierung oder durch Reduktion mit Zink. -l. Verfahren nach Unteranspruch ?, dadurch gekennzeich net, dass man die Aminoschutzgruppe, Beispielsweise einen schwefelhaltigen Rest, die Ergänzung zu einem Enamin, bzw. einer Schiff@schen Base oder den tert. Butoxycarbonylrest hydrolytisch abspaltet. S. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Verbindungen der Formeln I, II bzw. III herstellt, in denen der Rest R", eine Azidogruppe oder eine Nitrogruppe ist und diese Verbindungen durch Reduktion in Verbindungen der Formeln I bzw. II bzw.
    III umwandelt, in denen der Rest R,, eine Aminogruppe ist. h. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 his S, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln I, II bzw. III in die Salze pharmazeutisch zulässiger Säuren umwandelt. 7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 his 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln I, II oder III herstellt, in denen aufscheinende Alkylreste geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit I his 6 Kohlenstoffatomen sind. B. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche I his 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formeln I, II bzw.
    III herstellt, in denen der Rest A ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit I bis 6 Kohlenstoffatom, ein alizyklischer Rest mit 3 his 10 Ring kohlenstoffatomen Bindungen aufweist, ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest oder ein heteroaro- matischer Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, insbesondere ein ge gebenenfalls substituierter Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Chinolylrest ist. 9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche I Bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in denen Resten R, Bis R9 der Ausgangsverbindungen IV, V bzw. VI aufscheinende freie Hydroxylgruppen oder freie Amino- gruppen während der Umsetzung intermediär geschützt werden.
    10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich- III herstellt, net, dass man Verbindungen der Formeln I, II in denen der Rest R,o ein Halogenatom ist. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel ' IV, V oder VI verwendet, in denen Y'ein Wasserstoffatom oder ein Kation, insbesondere ein Alkalimetallkation oder ein tertiäres Ammoniumion ist. 12.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VII verwendet, in dem X' ein Halogenatom, ein Acyloxyrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, ein Alkylsulfonyloxyrest oder ein Aryl- sulfonyloxyrest ist. PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Unteran spruch 10 hergestellten Verbindungen der Formeln I, II bzw. III, in denen der Rest R10 ein Halogenatom ist, zur Herstellung von entsprechenden Verbindungen der Formeln I, II bzw. III, in denen der Rest Rio eine Aminogruppe ist, dadurch gkennzeichnet, dass man das Halogenatom durch Umsetzung mit einem die NH2-Gruppe einführenden Mittel gegen die NH2-Gruppe austauscht. UNTERANSPRÜCHE 13.
    Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen solche Verbindungen der Formeln I, II bzw. 111 verwendet, in denen der Rest R10 ein Bromatom ist. 14. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteran spruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch des Halogenatoms gegen die NH2-Gruppe durch Umsetzung mit Ammoniak oder Hexamethylentetramin durchführt.
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