La presente invention a pour objet un procédé pour la préparation de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépines, et de ses sels d'addition d'acides, de formule:
EMI1.1
dans laquelle R1 est un hydrogene ou un groupe -(CH2)n-R5 où n est un entier de 1 à 4 et R5 est choisi parmi l'hydrogene, un alcenyle en C2 à C5, un halogene, un hydroxyle, un alcoyle trihalogéné en C1 à C4 un alcoxy en C1 à C4, un aralcoxy, un alcoylthio en C1 à C4, un alcoylsulfinylc en C1 à C4, un alcoylsulfonyle en C1 à C4, un aryloxy.
un alcenyloxy en C2 à C5, un cycloalcoyle en C3 à C6 ou un amino de formule -NR6R7 dans laquelle R6 et R7 representent chacun un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4, ou encore formant avec l'atome de N un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, substitué ou non, comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes supplementaires;
R2 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4;
R3 est un alcoyle en C, à C4 un cycloalcoyle en C3 à C6 ou un phényle comportant de O à 2 substituants choisis parmi les halogènes, les alcoyles en C5 à C4, -NO2 et le tri fluorométhyle; R4 est un hydrogène, un halogene, -NO2 ou un -CF3, caractérisé par le fait qu'on réduit une 1,4-benzodiazépin-2-one de formule:
:
EMI1.2
ou ses seils, dans laquelle R1, R2, R, et R4 sont définis comme ci-dessus, au moyen d'un hydrure métallique complexe et d'un acide de Lewis.
Les 2,3,4.5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépines de formule (I) presentent d'intéressantes proprietes pharmacologiques et peuvent etre utilisees avantageusement comme sédatifs, tranquillisants, anticonvulsifs et relaxateurs des muscles. Le present procédé permet donc de preparer industriellement de maniere avantageuse des composes de grande valeur théra- peutique.
Suivant un procédé connu pour la preparation des 1,4benzodiazépines de formule (I), on réduit une 1,4-benzodiazépin-4-one de formule (II) par LiAIH4 (voir J. Org.
Chern. 28 (1963), 2456). Cependant, lorsque ce procédé connu est applique aux benzodiazépinones (II) dans lesquelles R1, le substituant de l'azote en position 1-, est un mé- thyle par exemple, on n'obtient le dérivé tetrahydro qu'avec un rendement de 20%, celui-ci étant le résultat d'une réduction additionnelle de la double liaison (-N=C#) entre les positions 4- et 5-.
En outre, suivant de recentes publications (par exemple la demande de brevet publiée allemande NO 1958742) on sait que si la reduction est effectuee à basse température avec LiAIH4 et qu'elle porte sur une benzodiazépinone (II) comprenant un methyle en position 1-, la double liaison -N=C# entre les positions 4- et 5- ne se réduira pas alors que le carbonyle n'est reduit qu'en carbinol (-CH(OH)-).
De plus, lorsque la benzodiazépinone (II) comporte un substituant nitro (cela peut etre, par exemple, le cas de R9 sur le groupe benzo- ou lorsque RQ est un phényle comportant un -NO2) on ne peut pas obtenir, par le procédé connu ci-dessus, la 2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzodiazépine nitree correspondante car il y a alors réduction du groupe -NO2.
Après des recherches approfondies destinées à remédier aux défauts ci-dessus, la déposante a trouvé que ceux-ci pou vaient etre elimines lorsque la réduction des dérivés de la benzodiazépin-2-one (II) ou de leurs sels était conduite avec un hydrure métallique complexe et un acide de Lewis. etant donné qu'au moins l'un d'entre eux est un composé d'aluminium. De cette maniere, on a pu préparer les dérivés de la 1,4-benzodiazépine (1) ou ses sels avec d'excellents rendements.
Ainsi, suivant le present procédé, on peut obtenir la 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazepine avec d'excellents rendements (par exemple superieurs à 95 %) à partir de la 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.
Le present procédé est tres avantageux et economique à l'échelle industrielle.
En ce qui concerne les composes de formule (I), le terme halogène comprend Cl, Br, I et F. Le terme alcoyle comprend des alcoyles à chaine droite ou ramifiee, comprenant, par exemple, les groupes methyle, éthyle. n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle. Cycloalcoyle comprend, par exemple, les groupes cyclopropyle. cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Le terme trihalogéno- alcoyle comprend, par exemple, Cl3C-, F3C-, F3C-CH2-, etc. Par aryle on entend, par exemple, des groupes phényle. naphtyle et des phenyles mono- et disubstitués par des halogènes (par exemple Cl, F ou Br), des alcoyles (par exemple méthyle ou ethyle), des alcoxy (par exemple méthoxy ou ethoxy), -NO2, -CF3, etc.
Le chaînon alcoylénique de formule -(CH2)n- peut être un alcoylène linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone et comprend, par exemple, les radicaux méthylène.
éthylène. 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, triméthylène.
1-méthyltriméthylène et 2-méthyltriméthylène.
Lorsque R6 et R7 constituent, avec le concours de l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique, celui-ci peut être, par exemple, un groupe pyrrolidino, pipéridino. pipérazino ou morpholino, ou encore un de ces groupes porteur de substituants. De préférence, les substituants de ces heterocycles sont des alcoyles en C1 à C4, des hydroxyalcoyles en C1 à C4, des alcoxyalcoyles en C1 à C8 ou des alcoylènoxyalcoyles, la partie alcoylenique comportant 2 à 5 C et la partie alcoyle 1 à 4 C.
Suivant le present procédé, on obtient les benzodiazépi- nes (I) en traitant les benzodiazépin-2-ones correspondantes (II) ou leurs sels par un mélange d'un hydrure métallique complexe et d'un acide de Lewis.
De tels hydrures complexes pouvant convenir au present procédé comprennent les hydrures de metaux alcalins et d'aluminium, par exemple LiAIH4, KAIH4 ou les hydrures de métaux alcalins et de bore, par exemple NaBH4 et KBH4.
Comme acides de Lewis on peut employer les acides de Lewis habituels, soit par exemple AICI3, AlBr3, BF3, FeCl3 et d'autres.
Suivant le présent procédé, l'hydrure métallique complexe et l'acide de Lewis sont utilisés ensemble.
Comme exemples de telles combinaisons, on citera la combinaison NaBH4 - AlCl3, LiAlH4 - AlCl3, LiAlH4 - BF3 et d'autres combinaisons similaires. De preference, on em- ploie la combinaison LiAIH4 - AlCl3 dans le present procédé.
Il est à remarquer que si le mélange de réaction comprend du LiAIH4 et du AICIs, il se forme, en cours de ré- action, du AlH2Cl et du AlHCl2 qui opèrent la réduction des dihydro-1,4-diazépines en tétrahydro-1,4-diazépines.
Suivant le présent procédé, les composés (II) ou leurs sels peuvent être mis en réaction avec une combinaison d'un hydrure métallique complexe et d'un acide de Lewis dans un solvant ou un mélange de solvants. De tels solvants comprennent, par exemple, l'éther éthylique, le dioxanne
O[CH2-CH2-O-CH3]2 le diglyme, le tétrahydrofuranne ou des mélanges d'au moins deux d'entre eux.
La réaction du présent procédé peut être conduite à température ambiante; si nécessaire, elle peut également être effectuée en refroidissant ou en chauffant le mélange ré- actionnel.
Les composés (II) utilisés comme matières de départ du présent procédé peuvent être préparés par différentes méthodes connues.
Les dérivés benzodiazépiniques résultant du présent procédé peuvent être isolés comme tels ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides obtenus par addition, par exemple, d'acides minéraux comme HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H.PO4 ou d'acides organiques comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, HCOOH, l'acide acétique, l'acide citrique ou l'acide tartrique.
On peut, pour la mise en oeuvre du présent procédé, préparer les corps suivants et leurs sels d'addition d'acides:
5-Phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzo diazépine
1-Méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Ethyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Cyclopropylméthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro IH-I ,4-benzodiazépine
1-Méthyl-7-nitro-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Méthyl-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro IH-I ,4-benzodiazépine
1-Méthyl-5-(o-fluorphényl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro IH-I ,4-benzodiazépine
5 -(o-Tolyl) -7-nitro-2.3
,4,5-tétrahydro-1H- I ,4-benzo- diazépine
5-Phényl-7-trifluorométhyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Méthyl-5-(2',6' -difluorophényl) -7 -chloro-2,3 ,4,5 -tétra hydro-1H-1,4-benzodiazépine 1 -(ss -Diéthylaminoéthyl)-5 -phényl -7 -chloro-2,3 ,4,5 -tétra- hydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(γ-Méthylaminopropyl)-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-
1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Ethoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine 1-(γ
;-Méthoxypropyl)-5-(o-fluorphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Bromoéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H
1,4-benzodiazépine
1-(ss-Ethylthioéthyl)-5-(p-chlorophényl)-6-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine 1 -(y -Ethylthiopropyl) -5 -phényl-7-chloro -2,3 ,4,5 -tétra hydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Hydroxyéthyl)-5 -(2',4' -dichlorophényl) -7-trifluoro méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-Méthyl-5-(o-tolyl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Méthyl-5 -phényl-7-trif luorométhyl-2,3 ,4,5 -tétrahydro-
1H-1,4-benzodiazépine
1-Cyclopropylméthyl -5-(o-fluorophényl) -7-chloro-2,3 <RTI
ID=2.41> .4,5- tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine I -Cyclobutylméthyl -5 -phényl-7-nitro -2,3 .4,5 -tétrahydro I H-l ,4-benzodiazépine
1-(ss-Diéthylaminoéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,
4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine 1-(γ-Méthylaminopropyl)-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-
1,4-benzodiazépine 1-(γ
;-Méthoxypropyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5- tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Hydroxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthylthioéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-(Phénoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1 -(ss-Méthoxyéthyl)-5 -( o-fluorophényl) -7-bromo-2,3 ,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthoxyéthyl)-3-méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss.ss.ss-Trif luoroéthyl)-5 -phényl-7-chloro-2,3 .4,5-tétra- hydro-lH-I .4-benzodiazépine
1-(ss.ss.ss-Trifluoroéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,
4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthylsulfinyléthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétra hydro-lH-I .4-benzodiazépine
1-(ss-Méthylsulfonyléthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétra hydro-lH-I .4-benzodiazépine I -(ss -Benzyloxyéthyl) -5 -phényl-7 -chloro-2,3 ,4,5 -tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-Allyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Allyl-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H I ,4-benzodiazépine
1-(ss-Vinyloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Allyloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro lH-I
,4-benzodiazépine
1-(ss-Allyloxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
5-(2',4'-Dichlorophényl)-7-nitro-2,3,4,5-tétrahydro-1H
1,4-benzodiazépine
5-(o-Fluorophényl)-7-nitro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine.
L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les températures figurent en degrés centigrades.
Exemple 1:
On a ajouté Åa température ordinaire, tout en agitant, 2 g de 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazépin-7-one à un mélange de 1,2 équivalent de LiAIH4 et de 1,2 équivalent de AlCl3 dans 100 ml d'éther éthylique anhydre. Le mélange a été maintenu 3 h sous agitation, puis il a été dilué à l'éther aqueux, à l'eau, et finalement alcalinisé à la soude caustique aqueuse à 10%. La phase éthérée a été séparée de la phase aqueuse et réunie à un extrait ethers de celle-ci. La solution éthérée a été lavée par une solution aqueuse saturée de NaCl puis séchée sur Na2SO4 anh.
Après evaporation du solvant sous pression réduite, le résidu, cristallisé dans le n-pentane, a fourni 1,83 g de 1-méthyl-5-phén- yl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine, F. 64660 C.
Exemple 2:
On a opéré comme décrit à l'exemple 1 et, à partir d'une quantité équivalente de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazépine-2-one et on a obtenu, dans les memes conditions, comme unique produit, la 5-phényl-7-chloro-2,3,4,5- tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine. Cette dernière, traitée par une solution éthérée de HCl, a donné le chlorhydrate correspondant, F. 257-259 C (déc.).
Exemple 3:
Toujours suivant le procédé de l'exemple 1, on a obtenu, à partir de 1-méthyl-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépin-2-one. la 1-méthyl-5-phényl-7-nitro-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine, F. 97-99o C.
Exemple 4:
Toujours suivant le procédé décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme benzodiazépine de départ la 5-phényl-7nitro-1,3-dihydro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, on a obtenu la 5-phenyl-7-nitro-2,3,4.5-tetrahydro- 1H-1,4-benzo- diazépin. F. 216-2180 C.
The present invention relates to a process for the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepines, and of its acid addition salts, of formula:
EMI1.1
wherein R1 is hydrogen or a group - (CH2) n-R5 where n is an integer from 1 to 4 and R5 is selected from hydrogen, C2 to C5 alkenyl, halogen, hydroxyl, trihalogenated alkyl C1 to C4 alkoxy C1 to C4, aralkoxy, alkylthio C1 to C4, alkylsulfinyl C1 to C4, alkylsulfonyl C1 to C4, aryloxy.
a C2 to C5 alkenyloxy, a C3 to C6 cycloalkyl or an amino of formula -NR6R7 in which R6 and R7 each represent a hydrogen or a C1 to C4 alkyl, or else forming with the N atom a heterocycle with 5 or 6 chain links, substituted or not, comprising or not comprising one or more additional heteroatoms;
R2 is hydrogen or C1-C4 alkyl;
R3 is C 1 to C 4 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl or phenyl having from 0 to 2 substituents selected from halogens, C5 to C4 alkyls, -NO2 and trifluoromethyl; R4 is a hydrogen, a halogen, -NO2 or a -CF3, characterized in that a 1,4-benzodiazepin-2-one of formula is reduced:
:
EMI1.2
or its silks, in which R1, R2, R, and R4 are defined as above, by means of a complex metal hydride and a Lewis acid.
The 2,3,4.5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepines of formula (I) exhibit interesting pharmacological properties and can be advantageously used as sedatives, tranquilizers, anticonvulsants and muscle relaxers. The present process therefore makes it possible to industrially prepare in an advantageous manner compounds of great therapeutic value.
According to a known process for the preparation of 1,4benzodiazepines of formula (I), a 1,4-benzodiazepin-4-one of formula (II) is reduced with LiAIH4 (see J. Org.
Chern. 28 (1963), 2456). However, when this known process is applied to benzodiazepinones (II) in which R 1, the nitrogen substituent in the 1- position, is methyl, for example, the tetrahydro derivative is only obtained with a yield of 20. %, this being the result of an additional reduction of the double bond (-N = C #) between the 4- and 5- positions.
In addition, according to recent publications (for example the German published patent application NO 1958742) it is known that if the reduction is carried out at low temperature with LiAIH4 and that it relates to a benzodiazepinone (II) comprising a methyl in position 1- , the -N = C # double bond between the 4- and 5- positions will not reduce while the carbonyl is only reduced to carbinol (-CH (OH) -).
In addition, when the benzodiazepinone (II) has a nitro substituent (this may be, for example, the case of R9 on the benzo- group or when RQ is a phenyl comprising a -NO2), it cannot be obtained by the process known above, the corresponding 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine nitree because there is then reduction of the -NO2 group.
After extensive research intended to remedy the above defects, the Applicant has found that they can be eliminated when the reduction of the benzodiazepin-2-one (II) derivatives or their salts is carried out with a metal hydride. complex and a Lewis acid. since at least one of them is an aluminum compound. In this way, it was possible to prepare the derivatives of 1,4-benzodiazepine (1) or its salts in excellent yields.
Thus, according to the present process, 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine can be obtained in excellent yields (eg greater than 95%) from 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
The present process is very advantageous and economical on an industrial scale.
With regard to the compounds of formula (I), the term halogen includes Cl, Br, I and F. The term alkyl includes straight or branched chain alkyls, comprising, for example, the methyl or ethyl groups. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl. Cycloalkyl includes, for example, cyclopropyl groups. cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. The term trihaloalkyl includes, for example, Cl3C-, F3C-, F3C-CH2-, etc. By aryl is meant, for example, phenyl groups. naphthyl and phenyls mono- and disubstituted by halogens (eg Cl, F or Br), alkyls (eg methyl or ethyl), alkoxy (eg methoxy or ethoxy), -NO2, -CF3, etc.
The alkyl chain link of formula - (CH2) n- can be a linear or branched alkylene comprising 1 to 4 carbon atoms and comprises, for example, methylene radicals.
ethylene. 1-methylethylene, 2-methylethylene, trimethylene.
1-methyltrimethylene and 2-methyltrimethylene.
When R6 and R7 constitute, with the help of the adjacent nitrogen atom, a heterocyclic group, this can be, for example, a pyrrolidino or piperidino group. piperazino or morpholino, or one of these groups bearing substituents. Preferably, the substituents of these heterocycles are C1 to C4 alkyl, C1 to C4 hydroxyalkyl, C1 to C8 alkoxyalkyl or alkylenoxyalkyl, the alkyl part comprising 2 to 5 C and the alkyl part 1 to 4 C.
According to the present process, the benzodiazepins (I) are obtained by treating the corresponding benzodiazepin-2-ones (II) or their salts with a mixture of a complex metal hydride and a Lewis acid.
Such complex hydrides which may be suitable for the present process include hydrides of alkali metals and aluminum, for example LiAIH4, KAIH4 or hydrides of alkali metals and boron, for example NaBH4 and KBH4.
As Lewis acids, the usual Lewis acids can be used, for example AICI3, AlBr3, BF3, FeCl3 and others.
In accordance with the present process, the complex metal hydride and the Lewis acid are used together.
As examples of such combinations, there will be mentioned the combination NaBH4 - AlCl3, LiAlH4 - AlCl3, LiAlH4 - BF3 and other similar combinations. Preferably, the combination LiAIH4 - AlCl3 is employed in the present process.
It should be noted that if the reaction mixture comprises LiAIH4 and AICIs, during the reaction, AlH2Cl and AlHCl2 are formed, which reduce the dihydro-1,4-diazepines to tetrahydro-1, 4-diazepines.
According to the present process, the compounds (II) or their salts can be reacted with a combination of a complex metal hydride and a Lewis acid in a solvent or a mixture of solvents. Such solvents include, for example, ethyl ether, dioxane
O [CH2-CH2-O-CH3] 2 diglyme, tetrahydrofuran or mixtures of at least two of them.
The reaction of the present process can be carried out at room temperature; if necessary, it can also be carried out by cooling or heating the reaction mixture.
The compounds (II) used as starting materials for the present process can be prepared by various known methods.
The benzodiazepine derivatives resulting from the present process can be isolated as such or in the form of their acid addition salts obtained by adding, for example, mineral acids such as HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H.PO4 or organic acids such as maleic acid, fumaric acid, succinic acid, HCOOH, acetic acid, citric acid or tartaric acid.
The following substances and their acid addition salts can be prepared for carrying out the present process:
5-Phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo diazepine
1-Methyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 benzodiazepine
1-Ethyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 benzodiazepine
1-Cyclopropylmethyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro IH-I, 4-benzodiazepine
1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 benzodiazepine
1-Methyl-5- (o-chlorophenyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro IH-I, 4-benzodiazepine
1-Methyl-5- (o-fluorphenyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro IH-I, 4-benzodiazepine
5 - (o-Tolyl) -7-nitro-2.3
, 4,5-tetrahydro-1H- I, 4-benzodiazepine
5-Phenyl-7-trifluoromethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 benzodiazepine
1-Methyl-5- (2 ', 6' -difluorophenyl) -7 -chloro-2,3, 4,5 -tetra hydro-1H-1,4-benzodiazepine 1 - (ss -Diethylaminoethyl) -5 -phenyl - 7 -chloro-2,3, 4,5 -tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
1 - (γ -Methylaminopropyl) -5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-
1,4-benzodiazepine
1- (ss-Methoxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro
1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Ethoxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro
1H-1,4-benzodiazepine 1 - (γ; -Methoxypropyl) -5- (o-fluorphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-
1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Bromoethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H
1,4-benzodiazepine
1- (ss-Ethylthioethyl) -5- (p-chlorophenyl) -6-chloro-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine 1 - (y -Ethylthiopropyl) -5 -phenyl-7- chloro -2.3, 4.5 -tetra hydro-1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Hydroxyethyl) -5 - (2 ', 4' -dichlorophenyl) -7-trifluoro methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
1-Methyl-5- (o-tolyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 benzodiazepine
1-Methyl-5 -phenyl-7-trifluoromethyl-2,3, 4,5 -tetrahydro-
1H-1,4-benzodiazepine
1-Cyclopropylmethyl -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-2,3 <RTI
ID = 2.41> .4,5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine I -Cyclobutylmethyl -5 -phenyl-7-nitro -2.3 .4,5 -tetrahydro I H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Diethylaminoethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-2,3,
4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine 1 - (γ -Methylaminopropyl) -5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-
1,4-Benzodiazepine 1 - (γ; -Methoxypropyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Hydroxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro
1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Methylthioethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss- (Phenoxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro
1H-1,4-benzodiazepine
1 - (ss-Methoxyethyl) -5 - (o-fluorophenyl) -7-bromo-2,3, 4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Methoxyethyl) -3-methyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss.ss.ss-Trif luoroethyl) -5 -phenyl-7-chloro-2,3 .4,5-tetrahydro-1H-I .4-benzodiazepine
1- (ss.ss.ss-Trifluoroethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-2,3,
4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Methylsulfinylethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetra hydro-1H-I. 4-benzodiazepine
1- (ss-Methylsulfonylethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetra hydro-1H-I .4-benzodiazepine I - (ss -Benzyloxyethyl) -5 -phenyl-7 -chloro- 2,3, 4,5 -tetrahydro
1H-1,4-benzodiazepine
1-Allyl-5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 benzodiazepine
1-Allyl-5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H I, 4-benzodiazepine
1- (ss-Vinyloxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro
1H-1,4-benzodiazepine
1- (ss-Allyloxyethyl) -5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro lH-I
, 4-benzodiazepine
1- (ss-Allyloxyethyl) -5- (o-fluorophenyl) -7-chloro-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine
5- (2 ', 4'-Dichlorophenyl) -7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H
1,4-benzodiazepine
5- (o-Fluorophenyl) -7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4 benzodiazepine.
The invention is illustrated by the following examples in which the temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1:
2 g of 1-methyl-5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazepin-7-one were added at room temperature while stirring to a mixture of 1, 2 equivalents of LiAIH4 and 1.2 equivalents of AlCl3 in 100 ml of anhydrous ethyl ether. The mixture was kept under stirring for 3 h, then it was diluted with aqueous ether, with water, and finally basified with 10% aqueous caustic soda. The ethereal phase was separated from the aqueous phase and combined with an ether extract thereof. The ethereal solution was washed with saturated aqueous NaCl solution and then dried over Na2SO4 anh.
After evaporating the solvent under reduced pressure the residue, crystallized from n-pentane, provided 1.83 g of 1-methyl-5-phen-yl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H -1,4-benzodiazepine, F. 64660 C.
Example 2:
The operation was carried out as described in Example 1 and, from an equivalent amount of 5-phenyl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazepine-2-one and one obtained, in the same conditions, as the only product, 5-phenyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine. The latter, treated with an ethereal solution of HCl, gave the corresponding hydrochloride, mp 257-259 C (dec.).
Example 3:
Still following the process of Example 1, there was obtained from 1-methyl-5-phenyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one. 1-methyl-5-phenyl-7-nitro-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine, F. 97-99o C.
Example 4:
Still following the process described in Example 1, but using 5-phenyl-7nitro-1,3-dihydro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one as starting benzodiazepine, we obtained 5-phenyl-7-nitro-2,3,4.5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin. F. 216-2180 C.