La presente invention a pour objet un procédé pour la préparation de 2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépines, et de ses sels d'addition d'acides, de formule:
EMI1.1
dans laquelle R1 est un hydrogene ou un groupe -(CH2)n-R5 où n est un entier de 1 à 4 et R5 est choisi parmi l'hydrogene, un alcenyle en C2 à C5, un halogene, un hydroxyle, un alcoyle trihalogéné en C1 à C4 un alcoxy en C1 à C4, un aralcoxy, un alcoylthio en C1 à C4, un alcoylsulfinylc en C1 à C4, un alcoylsulfonyle en C1 à C4, un aryloxy.
un alcenyloxy en C2 à C5, un cycloalcoyle en C3 à C6 ou un amino de formule -NR6R7 dans laquelle R6 et R7 representent chacun un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4, ou encore formant avec l'atome de N un hétérocycle à 5 ou 6 chainons, substitué ou non, comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes supplementaires;
R2 est un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C4;
R3 est un alcoyle en C, à C4 un cycloalcoyle en C3 à C6 ou un phényle comportant de O à 2 substituants choisis parmi les halogènes, les alcoyles en C5 à C4, -NO2 et le tri fluorométhyle; R4 est un hydrogène, un halogene, -NO2 ou un -CF3, caractérisé par le fait qu'on réduit une 1,4-benzodiazépin-2-one de formule:
:
EMI1.2
ou ses seils, dans laquelle R1, R2, R, et R4 sont définis comme ci-dessus, au moyen d'un hydrure métallique complexe et d'un acide de Lewis.
Les 2,3,4.5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépines de formule (I) presentent d'intéressantes proprietes pharmacologiques et peuvent etre utilisees avantageusement comme sédatifs, tranquillisants, anticonvulsifs et relaxateurs des muscles. Le present procédé permet donc de preparer industriellement de maniere avantageuse des composes de grande valeur théra- peutique.
Suivant un procédé connu pour la preparation des 1,4benzodiazépines de formule (I), on réduit une 1,4-benzodiazépin-4-one de formule (II) par LiAIH4 (voir J. Org.
Chern. 28 (1963), 2456). Cependant, lorsque ce procédé connu est applique aux benzodiazépinones (II) dans lesquelles R1, le substituant de l'azote en position 1-, est un mé- thyle par exemple, on n'obtient le dérivé tetrahydro qu'avec un rendement de 20%, celui-ci étant le résultat d'une réduction additionnelle de la double liaison (-N=C#) entre les positions 4- et 5-.
En outre, suivant de recentes publications (par exemple la demande de brevet publiée allemande NO 1958742) on sait que si la reduction est effectuee à basse température avec LiAIH4 et qu'elle porte sur une benzodiazépinone (II) comprenant un methyle en position 1-, la double liaison -N=C# entre les positions 4- et 5- ne se réduira pas alors que le carbonyle n'est reduit qu'en carbinol (-CH(OH)-).
De plus, lorsque la benzodiazépinone (II) comporte un substituant nitro (cela peut etre, par exemple, le cas de R9 sur le groupe benzo- ou lorsque RQ est un phényle comportant un -NO2) on ne peut pas obtenir, par le procédé connu ci-dessus, la 2,3,4,5-tétrahydro-1,4-benzodiazépine nitree correspondante car il y a alors réduction du groupe -NO2.
Après des recherches approfondies destinées à remédier aux défauts ci-dessus, la déposante a trouvé que ceux-ci pou vaient etre elimines lorsque la réduction des dérivés de la benzodiazépin-2-one (II) ou de leurs sels était conduite avec un hydrure métallique complexe et un acide de Lewis. etant donné qu'au moins l'un d'entre eux est un composé d'aluminium. De cette maniere, on a pu préparer les dérivés de la 1,4-benzodiazépine (1) ou ses sels avec d'excellents rendements.
Ainsi, suivant le present procédé, on peut obtenir la 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazepine avec d'excellents rendements (par exemple superieurs à 95 %) à partir de la 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.
Le present procédé est tres avantageux et economique à l'échelle industrielle.
En ce qui concerne les composes de formule (I), le terme halogène comprend Cl, Br, I et F. Le terme alcoyle comprend des alcoyles à chaine droite ou ramifiee, comprenant, par exemple, les groupes methyle, éthyle. n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle. Cycloalcoyle comprend, par exemple, les groupes cyclopropyle. cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Le terme trihalogéno- alcoyle comprend, par exemple, Cl3C-, F3C-, F3C-CH2-, etc. Par aryle on entend, par exemple, des groupes phényle. naphtyle et des phenyles mono- et disubstitués par des halogènes (par exemple Cl, F ou Br), des alcoyles (par exemple méthyle ou ethyle), des alcoxy (par exemple méthoxy ou ethoxy), -NO2, -CF3, etc.
Le chaînon alcoylénique de formule -(CH2)n- peut être un alcoylène linéaire ou ramifié comprenant 1 à 4 atomes de carbone et comprend, par exemple, les radicaux méthylène.
éthylène. 1-méthyléthylène, 2-méthyléthylène, triméthylène.
1-méthyltriméthylène et 2-méthyltriméthylène.
Lorsque R6 et R7 constituent, avec le concours de l'atome d'azote adjacent, un groupe hétérocyclique, celui-ci peut être, par exemple, un groupe pyrrolidino, pipéridino. pipérazino ou morpholino, ou encore un de ces groupes porteur de substituants. De préférence, les substituants de ces heterocycles sont des alcoyles en C1 à C4, des hydroxyalcoyles en C1 à C4, des alcoxyalcoyles en C1 à C8 ou des alcoylènoxyalcoyles, la partie alcoylenique comportant 2 à 5 C et la partie alcoyle 1 à 4 C.
Suivant le present procédé, on obtient les benzodiazépi- nes (I) en traitant les benzodiazépin-2-ones correspondantes (II) ou leurs sels par un mélange d'un hydrure métallique complexe et d'un acide de Lewis.
De tels hydrures complexes pouvant convenir au present procédé comprennent les hydrures de metaux alcalins et d'aluminium, par exemple LiAIH4, KAIH4 ou les hydrures de métaux alcalins et de bore, par exemple NaBH4 et KBH4.
Comme acides de Lewis on peut employer les acides de Lewis habituels, soit par exemple AICI3, AlBr3, BF3, FeCl3 et d'autres.
Suivant le présent procédé, l'hydrure métallique complexe et l'acide de Lewis sont utilisés ensemble.
Comme exemples de telles combinaisons, on citera la combinaison NaBH4 - AlCl3, LiAlH4 - AlCl3, LiAlH4 - BF3 et d'autres combinaisons similaires. De preference, on em- ploie la combinaison LiAIH4 - AlCl3 dans le present procédé.
Il est à remarquer que si le mélange de réaction comprend du LiAIH4 et du AICIs, il se forme, en cours de ré- action, du AlH2Cl et du AlHCl2 qui opèrent la réduction des dihydro-1,4-diazépines en tétrahydro-1,4-diazépines.
Suivant le présent procédé, les composés (II) ou leurs sels peuvent être mis en réaction avec une combinaison d'un hydrure métallique complexe et d'un acide de Lewis dans un solvant ou un mélange de solvants. De tels solvants comprennent, par exemple, l'éther éthylique, le dioxanne
O[CH2-CH2-O-CH3]2 le diglyme, le tétrahydrofuranne ou des mélanges d'au moins deux d'entre eux.
La réaction du présent procédé peut être conduite à température ambiante; si nécessaire, elle peut également être effectuée en refroidissant ou en chauffant le mélange ré- actionnel.
Les composés (II) utilisés comme matières de départ du présent procédé peuvent être préparés par différentes méthodes connues.
Les dérivés benzodiazépiniques résultant du présent procédé peuvent être isolés comme tels ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides obtenus par addition, par exemple, d'acides minéraux comme HCl, HBr, H2SO4, HNO3, H.PO4 ou d'acides organiques comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, HCOOH, l'acide acétique, l'acide citrique ou l'acide tartrique.
On peut, pour la mise en oeuvre du présent procédé, préparer les corps suivants et leurs sels d'addition d'acides:
5-Phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzo diazépine
1-Méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Ethyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Cyclopropylméthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro IH-I ,4-benzodiazépine
1-Méthyl-7-nitro-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Méthyl-5-(o-chlorophényl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro IH-I ,4-benzodiazépine
1-Méthyl-5-(o-fluorphényl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro IH-I ,4-benzodiazépine
5 -(o-Tolyl) -7-nitro-2.3
,4,5-tétrahydro-1H- I ,4-benzo- diazépine
5-Phényl-7-trifluorométhyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Méthyl-5-(2',6' -difluorophényl) -7 -chloro-2,3 ,4,5 -tétra hydro-1H-1,4-benzodiazépine 1 -(ss -Diéthylaminoéthyl)-5 -phényl -7 -chloro-2,3 ,4,5 -tétra- hydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(γ-Méthylaminopropyl)-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-
1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Ethoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine 1-(γ
;-Méthoxypropyl)-5-(o-fluorphényl)-2,3,4,5-tétrahydro-
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Bromoéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H
1,4-benzodiazépine
1-(ss-Ethylthioéthyl)-5-(p-chlorophényl)-6-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine 1 -(y -Ethylthiopropyl) -5 -phényl-7-chloro -2,3 ,4,5 -tétra hydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Hydroxyéthyl)-5 -(2',4' -dichlorophényl) -7-trifluoro méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-Méthyl-5-(o-tolyl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Méthyl-5 -phényl-7-trif luorométhyl-2,3 ,4,5 -tétrahydro-
1H-1,4-benzodiazépine
1-Cyclopropylméthyl -5-(o-fluorophényl) -7-chloro-2,3 <RTI
ID=2.41> .4,5- tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine I -Cyclobutylméthyl -5 -phényl-7-nitro -2,3 .4,5 -tétrahydro I H-l ,4-benzodiazépine
1-(ss-Diéthylaminoéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,
4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine 1-(γ-Méthylaminopropyl)-5-phényl-2,3,4,5-tétrahydro-1H-
1,4-benzodiazépine 1-(γ
;-Méthoxypropyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5- tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Hydroxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthylthioéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-(Phénoxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1 -(ss-Méthoxyéthyl)-5 -( o-fluorophényl) -7-bromo-2,3 ,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthoxyéthyl)-3-méthyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss.ss.ss-Trif luoroéthyl)-5 -phényl-7-chloro-2,3 .4,5-tétra- hydro-lH-I .4-benzodiazépine
1-(ss.ss.ss-Trifluoroéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,
4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Méthylsulfinyléthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétra hydro-lH-I .4-benzodiazépine
1-(ss-Méthylsulfonyléthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétra hydro-lH-I .4-benzodiazépine I -(ss -Benzyloxyéthyl) -5 -phényl-7 -chloro-2,3 ,4,5 -tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-Allyl-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine
1-Allyl-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H I ,4-benzodiazépine
1-(ss-Vinyloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro
1H-1,4-benzodiazépine
1-(ss-Allyloxyéthyl)-5-phényl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro lH-I
,4-benzodiazépine
1-(ss-Allyloxyéthyl)-5-(o-fluorophényl)-7-chloro-2,3,4,5 tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine
5-(2',4'-Dichlorophényl)-7-nitro-2,3,4,5-tétrahydro-1H
1,4-benzodiazépine
5-(o-Fluorophényl)-7-nitro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4 benzodiazépine.
L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les températures figurent en degrés centigrades.
Exemple 1:
On a ajouté Åa température ordinaire, tout en agitant, 2 g de 1-méthyl-5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo diazépin-7-one à un mélange de 1,2 équivalent de LiAIH4 et de 1,2 équivalent de AlCl3 dans 100 ml d'éther éthylique anhydre. Le mélange a été maintenu 3 h sous agitation, puis il a été dilué à l'éther aqueux, à l'eau, et finalement alcalinisé à la soude caustique aqueuse à 10%. La phase éthérée a été séparée de la phase aqueuse et réunie à un extrait ethers de celle-ci. La solution éthérée a été lavée par une solution aqueuse saturée de NaCl puis séchée sur Na2SO4 anh.
Après evaporation du solvant sous pression réduite, le résidu, cristallisé dans le n-pentane, a fourni 1,83 g de 1-méthyl-5-phén- yl-7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine, F. 64660 C.
Exemple 2:
On a opéré comme décrit à l'exemple 1 et, à partir d'une quantité équivalente de 5-phényl-7-chloro-1,3-dihydro-2H-1,4 benzodiazépine-2-one et on a obtenu, dans les memes conditions, comme unique produit, la 5-phényl-7-chloro-2,3,4,5- tétrahydro-1H-1,4-benzodiazépine. Cette dernière, traitée par une solution éthérée de HCl, a donné le chlorhydrate correspondant, F. 257-259 C (déc.).
Exemple 3:
Toujours suivant le procédé de l'exemple 1, on a obtenu, à partir de 1-méthyl-5-phényl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépin-2-one. la 1-méthyl-5-phényl-7-nitro-2,3,4,5 tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine, F. 97-99o C.
Exemple 4:
Toujours suivant le procédé décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme benzodiazépine de départ la 5-phényl-7nitro-1,3-dihydro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, on a obtenu la 5-phenyl-7-nitro-2,3,4.5-tetrahydro- 1H-1,4-benzo- diazépin. F. 216-2180 C.