Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofuranderivaten der allgemeinen Formeln
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m welcher R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffato men im Alkylrest bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substitu ierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in wel cher ein Wasserstoffatom, mehrere Wasserstoffatome oder alle Wasserstoffatome durch Chlor- bzw.
Bromatome ersetzt sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis
7 Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring, eine Aral kylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R4 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
Beispielsweise können die Alkylgruppen, welche Ri und R2 bzw. die Alkylgruppen, welche das Kohlenstoffgerüst der Gruppen Ri und R2 verkörpern, die Methyl-, Athyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl- oder n-Pentylgruppen bedeuten. Wenn Rt eine Alkylgruppe bedeutet, so enthält sie vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Wenn R2 eine Cycloalkylgruppe bedeutet, so kann die Cycloalkylgruppe beispielsweise eine Cyclohexylgruppe bedeuten.
Falls R2 einen Aralkyfrest bedeutet, so kann dieser eine Benzylgruppe sein.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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mit einem Orthoester R2-C(OR4)s umsetzt und das entstehende Alkanol durch chemische bzw. physikalische Einwirkungen entfernt.
Die Entfernung des Alkanols bei fortlaufender Umsetzung kann auf chemischem Wege, z. B. durch Ausführung der Umsetzung in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, oder auf physikalischem Wege erfolgen, z. B. durch Abdestillation des sich bildenden Alkanols. Falls die Reaktanden flüssig sind, kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Sind jedoch beide Reaktanden fest, bzw. gewünschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines wasserfreien, nicht mitreagierenden Lösungsmittels erfolgen.
Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofurylnitrilimin, dessen eine mesomere Form durch die folgende allgemeine Formel III dargestellt werden kann,
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mit Malonsäure-dinitril umsetzt, wobei R1 die unter Formel 1 angegebene Bedeutung hat und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umsetzt.
Das Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel III kann zweckdienlich so, wie es für die Reaktion mit Malonsäuredinitril erforderlich ist, hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofuryl-a-halogenhydrazon der allgemeinen Formel IV
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worin X ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base behandelt. Die Behandlung wird gewünschtenfalls noch in Gegenwart eines anderen üblichen Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt. Das in dem Halogenhydrazon der allgemeinen Formel IV enthaltene Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antimikrobielle Eigenschaften; insbesondere antibakterielle, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchem sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Eine zweckmässige therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel I und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel.
Die erwähnten pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, zum Beispiel zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5 O/o.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5 0/0 Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d. h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zukker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von zum Beispiel 0,2-20 Gew.- /0 sowie den üblichen Zusätzen wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen wie Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage, die vorzugsweise zwischen 10 o/o und 90 ovo eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I enthalten, um die Verab reichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern ermöglichen.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches.
Sie können zum Beispiel mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolenen, mit Polychlor-hydroxydephenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl äther oder 2', 4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramdisulfid, verbunden werden.
Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, zum Beispiel Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung weiterhin. Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 5 g 5-Amino-4-cyan-1-(2-hydroxy äthyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 70 ml o-Ameisensäuretri äthylester und 5 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückfluss während vier Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisiemng aus Äthylacetat erhält man 4-Cyan-5-äthoxymethylamino-1-(2-hydroxyäthyl)-3-(5nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 1160 C.
Beispiel 2
Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von o-Ameisensäuretriäthylester unter den gleichen Reaktionsbedingungen o-Essigsäuretriäthylester als Ausgangsmate- rial verwendet. Man erhält 4-Cyan-5-(1 -äthoxyäthyliden-ami- no) -1-methyl-3- (5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 1600 C.
Beispiel 3
Auf dem in Beispiel 1 beschriebenen Weg wird anstelle von o-Ameisensäuretriäthylester unter den gleichen Reaktionsbedingungen o-Propionsäuretriäthylester als Ausgangsmit einem Orthoester R2-C(OR4)3 umsetzt und dass man das idenamino)-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol mit einem Schmelzpunkt von 1610 C.