CH545315A - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitrofurylderivaten - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter   S-Nitofurylderivate    von Pyrazolpyrimidinonen der allgemeinen Formel I
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 worin R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ei ne Alkoxycarbonylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte oder substi tuierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, in welcher ein Wasserstoffatom, mehrere Wasserstoffatome oder alle Wasserstoffatome durch Chlor- bzw. Bromatome ersetzt sein können, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis
7 Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring, eine
Aralkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet.



   Beispielsweise können die Alkylgruppen, welche R1 und R2 bzw. die Alkylgruppen, welche das Kohlenstoffgerüst der Gruppen R1 und R2 verkörpern, die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder n-Pen   tylgruppen    bedeuten. Wenn   Ri    eine Alkylgruppe bedeutet, so enthält sie vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Wenn R2 eine Cycloalkylgruppe bedeutet, so kann die Cycloalkylgruppe beispielsweise eine Cyclohexylgruppe bedeuten. Falls R2 einen Aralkylrest bedeutet, so kann dieser eine Benzylgruppe sein.



   5-Nitrofurylderivate von Pyrazolpyrimidinonen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man 5-Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel II
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 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Reaktanten   R2-C(OR4)s,    worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart bzw. Abwesenheit eines Reaktionsbeschleunigers wie z. B. eines Carbonsäureanhydrids umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III,
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 worin   Rl,      R2    und R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben, ohne vorherige Isolierung cyclisiert.



   Die Umsetzung zwischen der Verbindung II und dem ausgewählten Reaktanten kann unmittelbar ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid erfolgen. Bei Verwendung einer festen Substanz als Verbindung der allgemeinen Formel II ist die Gegenwart eines inerten Lösungsmittels auf jeden Fall wünschenswert. In allen Fällen wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur, welche im Bereich von 200 C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches liegt, ausgeführt
Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem die entsprechenden Nitrofuryl-pyrazol Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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 worin   Rr    die vorher definierte Bedeutung hat, hydrolysiert werden.



   Nitrofurylpyrazole der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden, indem man das entsprechende Nitrofurylnitrilimin, dessen eine mesomere Form durch die folgende allgemeine Formel V dargestellt werden kann,
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 mit Malonsäure-dinitril umsetzt, wobei   Rt    die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem Salz umsetzt.



   Das Nitrofuryl-nitrilimin der allgemeinen Formel V kann zweckdienlich so, wie es für die Reaktion mit Malonsäuredinitril erforderlich ist, hergestellt werden, indem man das entsprechende   Nitrofuryl-a-halogenhydrazon    der allgemeinen Formel VI,
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 worin X ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base behandelt. Die Behandlung wird gewünschtenfalls noch in Gegenwart eines anderen üblichen Halogenwasserstoffakzeptors ausgeführt. Das in dem Halogenhydrazon der allgemeinen Formel VI enthaltene Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antimikrobielle Eigenschaften; insbesondere antibakterielle, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und antimalaria Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und   Veterinärmedizin.    Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- oder des Harntrakts. Sie können ausserdem zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt.

  Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie um Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.



   Eine zweckmässige therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der   Verbindungen der allgemeinen Formel I und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel.



   Die erwähnten pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, zum Beispiel zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen, in Betracht. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5    /0.   



   Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5   ovo    Wirkstoffgehalt denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d. h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zukker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von zum Beispiel 0,2-20   Gew.-O/o    sowie den üblichen Zusätzen wie Bindemitteln und Aromastoffen.



   Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des   Harntraktes    kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen wie Tabletten, Dragees und Kapseln in Frage, die vorzugsweise zwischen   10  /0    und 90   o/o    eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern ermöglichen.



   In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel I als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit anderen bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des   Anwendungsbe-    reiches.

  Sie können zum Beispiel mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsalicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolenen, mit Polychlor-hydroxydephenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenyl-sulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxydiphenyl-äther oder 2', 4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen   Polyhalogenhydroxydiphenyläthern    oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie   Tetramethyl-thiuramidsulfid,    verbunden werden. 

  Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, zum Beispiel Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen, verwendet werden.



   Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung weiterhin. Prozente sind auf das Gewicht bezogen, wenn nicht anders angegeben.



   Beispiel
Eine Mischung aus 0,2 g 5-Amino-4-carbamoyl-1-methyl3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol und 5,0   ml o-Ameisensäuretriäthyl-    ester wird unter Rückfluss während drei Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das   l-Me       thyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on    mit einem Schmelzpunkt von    > 300     C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrofurylderivaten der allgemeinen Formel I EMI2.1 in der R1 eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe; oder eine im Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthal tende Carbalkoxyrgruppe, und R2 Wasserstoff, eine 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, die unsubstituiert sein kann oder in der ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch Chlor- oder Bromatome ersetzt sein können, oder eine im carbocycli schen Ring 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltende Cycloalkylgruppe; eine bis zu 12 Kohlenstoffatome ent haltende Aralkylgruppe;

   oder eine 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthaltende Alkenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung de allgemeinen Formel II EMI2.2 in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Reaktanten R2-C(OR4)3, in dem R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R4 eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, um ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III EMI2.3 worin Ri, R2 und R4 die oben erwähnten Bedeutungen haben, zu erhalten weiches ohne Isolierung zur Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert wird.