CH547811A - Verfahren zur herstellung von neuen dihydrobenzodiazepinonen und von saeureadditionssalzen davon. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen dihydrobenzodiazepinonen und von saeureadditionssalzen davon.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrobenzodiazepinonen und von Säureadditionssalzen davon und insbesondere von solchen der Formel:
EMI1.1
worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen davon.
Bei den Verbindungen der obigen Formel (I) kommen als Halogenatome vorzugsweise Chlor-, Jod- und Fluoratome in Frage. Als Beispiele von Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kommen Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tertiäre Butoxygruppen in Frage, während als Beispiele von Cycloalkylresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclopropyl-, Dimethylcyclopropylreste usw. . in Frage kommen. Die - CnHzn-Gruppe stellt eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, wie z.B. der Methylen-, Äthylen-, 1-Methyl äthylen-, 2-Methyläthylen- und Trimethylenrest.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der obigen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So sind sie insbesondere hervorragende Tranquillizer, Sedativa, Muskelrelaxantien, Spasmolytika und potenzieren die Wirkung vot Hexobarbital.
Mit den neuen Benzodiazepinen und deren Salzen lassen sich interessante pharmazeutische Präparate herstellen.
Die neuen Benzodiazepine der Formel (I) lassen sich nach verschiedenen Methoden herstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung der Azodiazepinone der Formel (I) besteht darin, dass man Verbindungen der Formel:
EMI1.2
worin X, Y, R und n die obigen Bedeutungen haben und Z eine durch mindestens eine leicht entfernbare Schutzgruppe geschützte Aminogruppe bedeutet, unter Entfernung der Schutzgruppe(n) cyclisiert. Das besagte System Z umfasst eine Gruppe oder Gruppen, welche man leicht durch an sich bekannte Methoden der in der Literatur beschriebenen Art entfernen kann. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen sind eine Phthaloylgruppe. eine niedere Alkylidengruppe, wie z.B.
Isopropyliden, eine Benzalgruppe, eine Carbobenzoxygruppe plus ein Wasserstoffatom, d.h. Z ist eine Gruppe der Formel:
EMI1.3
usw. Das Entfernen der Schutzgruppe(n) kann mit bekannten Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise in jenen Fällen, in denen Z in der Formel (IV) eine Phthaloylgruppe als Schutzgruppe enthält, diese so beseitigen, dass man solche Verbindungen mit Hydrazinderivaten, wie z.B. Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin. umsetzt. wodurch die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol, Wasser und Mischungen davon. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen ca.
Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Enthält das System Z in der Formel (IV) eine Carbobenzoxygruppe als entfernbare Gruppe und Wasserstoff, so kann die Schutzgruppe unter Verwendung von Halogenwasserstoff entfernt werden. Geeignete Halogenwasserstoffe sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff. Bevorzugt wird Bromwasserstoff. Der Halogenwasserstoff kann auch eine Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, sein. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Methanol. Essigsäure, Wasser oder dgl., oder Mischungen davon.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche zwischen ungefähr Zlmmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Verfahren kann entweder direkt die gewünschten Verbindungen der Formel (I) ergeben oder über Zwischenprodukte der Formel:
EMI1.4
worin X, Y, R und n die obigen Bedeutungen haben und die man hierauf zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) cyclisieren kann. verlaufen. Zwischenprodukte der Formel (V) können gewünschtenfalls als Halogenwasserstoffsalze durch Anwendung von milden Reaktionsbedingungen, wie z.B. einer geeigneten Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer, isoliert werden.
Die Verbindungen der Formel (V) können unter Ringschluss die gewünschten Verbindungen der Formel (I) bilden, indem man sie bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B.
Essigsäure, Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylsulfoxyd oder dgl., mit oder ohne Behandlung mit einer Base stehenlässt. Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Benzophenon der Formel:
EMI2.1
worin die Reste X, Y und R, sowie der Buchstabe n die obigen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel: Z-CH2-COOH (VII) worin Z die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie z.B. einem Säurechlorid oder einem Mischsäureanhydrid, behandelt, oder indem man Indole der Formel:
EMI2.2
worin X, Y, Z, R sowie n die obigen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Oxydationsmittel, wie z.B. Chromsäure oder Ozon, behandelt.
Gemäss dem vorliegenden Verfahren kann man beispielsweise zu den folgenden Benzodiazepinen gelangen: 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5 -(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-brom- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Methoxyäthyl) -5 -(o-fluorphenyl) -7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Methoxyäthyl)-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Isopropoxyäthyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-n-Propoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on <RTI
ID=2.10> 1 -(ss-Isobutoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-n-Butoxyäthyl)-5 -(o-fluorphenyl) -7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(ss-Äthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Äthoxymethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(a-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Äthoxypropyl)-5-(o-fluorphenyl) -7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -(y-Methoxypropyl)-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclohexylmethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl) -7 -chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1
-Cyclopropylmethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclobutylmethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Cyclopentylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -Butoxymethyl-5 -(o-fluorphenyl)-7 -chlor 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Die so erhaltenen Benzodiazepinderivate der Formel (I) bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Kampfersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure und dgl.
Die Benzodiazepinderivate der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind wertvolle Sedativa, Muskelrelaxantien, Hypnotika und krampflösende Mittel.
So wurde beispielsweise festgestellt, dass 1 -ss-Äthoxyäthyl-5-o-fluorphenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (nachstehend als Verbindung (A) bezeichnet) und 1-Cyclopropylmethyl-5-o-fluorphenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (nachstehend als Verbindung (B) bezeichnet) krampflösende, Muskelkrämpfe lösende und Hexobarbitalwirkungen erhöhter Art zeigen. Die Resultate pharmakologischer Teste an Mäusen finden sich in der folgenden Tabelle I. Diese pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind stärker ausgeprägt als jene der damit verwandten chemischen Verbindungen, wie z.B.
Chlorodiazepoxide (2-Methylamino-5-phenyl-7-chlor-3H1,4-benzodiazepin-4-oxyd) und Diazepam (1-Methyl-5phenyl-7-chlor-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on).
Die Antipentylentetrazolwirkungen der Verbindungen (A) und (B) betragen das 80-fache jener von Chlorodiazepoxide und das 4-fache oder mehr jener von Diazepam . Die verstärkte muskelkrampflösende Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist wesentlich grösser als die zehnfache Wirkung von Chlordiazepoxyd und stärker als jene von Diazepam .
Tabelle Pharmakologische Wirkungen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei Mäusen (p.o.) (mg/kg) Wirkung Verbindungen erfindungsgemäss bekannte erhältliche Verbindungen
Verbindungen
Verbindung Verbindung Chlorodiaz- Diazopam
A B epoxide Antipentylentetrazol EDso 0,1 0,1 8,0 0,43 Muskelrelaxans EDsu 5,0 7,2 9,5 9,1 Hexobarbital +++ + + ++ steigernde Wirkung 0,5 mg/kg (ip) +++ bemerkenswerte Potenzierung + + mässige Potenzierung + schwache Potenzierung
Benzodiazepine und Salze davon, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, lassen sich parenteral oder oral in therapeutischen Dosierungsformen anwenden, wobei die Dosis den jeweiligen Symptomen angepasst wird. Man kann sie somit in fester oder in flüssiger Dosierung, z.B. in Form von Tabletten.
Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und dgl.. anwenden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgender Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Zu einer Mischung von 1 g 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-ss-äthoxyäthyl)-amino- 5-chlor-2 -fluor-benzophenon, 15 cm3 Methylenchlorid und 15 cm3 Äthanol gibt man eine Lösung von 2 g Hydrazinhydrat in 2 cm3 Wasser hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt, mit Ammoniakwasser basisch gestellt und schliesslich mit Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Der Rückstand wird aus einer kleinen Menge Methanol kristallisieren gelassen, worauf man die Kristalle aus Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man l -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, vom Schmelzpunkt 98 bis 100C.
Beispiel 2
Eine Mischung von 1 g 2-[N l-(ss-Äthoxyäthyl)-N l-(N2-carbobenzoxyglycyl)- amido]-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und 20 cm3 30%ige Mischung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen, mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. worauf man das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisierengelassen und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das 1 -(ss-Äthoxyäthyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-t,4-benzodiazepin-2-on-hvdrochlorid erhält, das man aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert.
Diese Verbindung schmilzt bei 201 bis 2030C (Zersetzung).
In ähnlicher Weise wie nach der obigen Methode, jedoch unter Ersatz von 2-[N l -(ss-Äthoxyäthyl)-N'-(N2-carbobenzoxyglycyl)- amido]-5-chlor-2 -fluor-benzophenon durch 2-[N l-(Cyclopropylmethyl)-Nl-(N2-carbobenzoxyglycyl)- amido]-5-chlor-2 -fluor-benzophenon erhält man 1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor- 1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Dihydrobenzodiazepinonen der allgemeinen Formel: EMI3.1 worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt, und von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI4.1 worin R, X, Y und n die obigen Bedeutungen haben und Z eine durch mindestens eine leicht entfernbare Schutzgruppe geschützte Aminogruppe darstellt, unter Entfernung der Schutzgruppe(n) cyclisiert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung dadurch bewirkt wird, dass man eine Verbindung der Formel (IV), worin Z den Phthaloylaminorest darstellt, in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Hydrazin behandelt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung dadurch in die Wege leitet, dass man eine Verbindung der Formel (IV), worin der Rest Z einen Carbobenzoxyaminorest bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Halogenwasserstoff behandelt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeutet.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -ss-Äthoxyäthyl-5-o-fluorphenyl-7 -chlor1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on oder 1 -Cyclopropylmethyl-5-o-fluorphenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on herstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Produkte in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3295569A JPS493995B1 (de) | 1969-04-28 | 1969-04-28 | |
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Publications (1)
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| CH547811A true CH547811A (de) | 1974-04-11 |
Family
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Family Applications (1)
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| CH160473A CH547811A (de) | 1969-04-28 | 1970-04-16 | Verfahren zur herstellung von neuen dihydrobenzodiazepinonen und von saeureadditionssalzen davon. |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115304554A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-11-08 | 公安部物证鉴定中心 | 一种2’-氯地西泮-d3的制备方法 |
-
1970
- 1970-04-10 AT AT368272A patent/AT306736B/de not_active IP Right Cessation
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- 1970-04-16 CH CH160473A patent/CH547811A/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN115304554A (zh) * | 2022-09-19 | 2022-11-08 | 公安部物证鉴定中心 | 一种2’-氯地西泮-d3的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| AT306736B (de) | 1973-04-25 |
| HU162891B (de) | 1973-04-28 |
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Legal Events
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