La présente invention a pour objet un procédé d'halogénation sélective de la partie aliphatique d'un composé phénolique portant un substituant aliphatique; ce procédé peut trouver une application spéciale dans un procédé pour la préparation de phényléphrine sous forme de chlorhydrate, qui est utile pharmaceutiquement, et qui comprend le stade de bromation de m-hydroxyacétophénone pour obtenir l'alpha-bromo-m-hydroxyacétophénone.
On a rapporté que lors de la bromation avec le brome et le dioxanne il se forme un complexe (Bent, Chemical Reviews, 5, page 587, octobre 1968) qu'on a décrit comme étant un agent de bromation plus actif que le brome seul, et qui brome les atomes de carbone du noyau des phénols (Zh. Obshch. Khim. 32, 3997 (1962)) et de l'aniline (J. Am. Chem. Soc., 75, 3596(1953)).
Lors de l'halogénation de la chaîne latérale de composés tels que l'hydroxyacétophénone par le procédé usuel, il faut d'abord ajouter des agents de blocage pour protéger le groupe hydroxyle phénolique, et ce stade nécessite ensuite la séparation du groupe protecteur. Un exemple de ce procédé est divulgué par Legerlotz (C.A., 23, 2723), selon lequel on forme la p-hydroxy-alpha-bro mo-acétophénone par bromation de l'acétate de p-hydroxyacétophénone en solution dans le CS2 puis on fait bouillir l'acétate de p-hydroxybromo-acétophénone ainsi formé avec de l'alcool aqueux contenant une petite quantité d'HBr. On forme le benzoate de parahydroxy-alpha-bromopropiophénone par benzoylation de la phydroxypropiophénone et la bromation du dérivé benzoyle en solution dans le CS2.
Ces stades consomment des réactifs et du temps d'installation, et le supplément de manutention diminue le rendement en produits désirés, de sorte que ces procédés peuvent être peu attrayants au point de vue économique.
La bromation sélective des hydroxyacétophénones avec le bromure de cuivre (II) a donné de bons rendements (J. Org. Chem., 29, 3459 (1964), mais l'utilisation du bromure de cuivre, qui nécessitait la séparation et l'isolement du cuivre, rendait ce procédé coûteux. En outre, le choix du solvant pour ce procédé est critique. Lorsqu'on brome l'ortho-hydroxyacétophénone avec des réactifs tels que le brome dans l'acide acétique, l'éther, le tétrachlorure de carbone, le dioxanne ou l'acide acétique aqueux, il se produit une bromation du noyau (J. Org. Chem., 29, 2025 (1964)).
Donc, le besoin subsiste d'un procédé plus direct d'halogénation de la chaîne latérale d'un phénol substitué aliphatiquement.
On désire particuliérement un tel procédé pour la préparation de la phényléphrine de la m-hydroxyacétophénone, sans isolement du produit intermédiaire bromé lacrymogène.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'halogénation un complexe halogéne-dioxanne, le composé phénolique étant présent en mélange avec du dioxanne.
Lors de l'application du présent procédé dans la préparation de la phényléphrine de formule:
EMI1.1
par bromation de m-hydroxyacétophénone, suivie d'une réaction avec la méthylamine et d'une réduction du groupe carbonyle en groupe -CHOH-, on met en contact la m-hydroxyacétophénone avec le brome dans un mélange qui contient au moins 2 moles de dioxanne par mole de phénone, le brome étant présent sous forme dudit complexe. Lorsque la bromation est complète on sépare le dioxanne et l'HBr, de préférence sous vide, et on amine l'alphabromo-m-hydroxyacétophénone sans isoler le composé bromé intermédiaire.
La présente invention est basée en partie sur la découverte que le complexe d'halogéne-dioxanne halogène la chaîne latérale d'un phénol aliphatique en mélange avec le dioxanne sans attaquer les atomes de carbone du noyau aromatique. Ainsi, des composés de formule:
EMI1.2
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur I à 3 et R est un groupe aliphatique inférieur ou acyle. en présence de dioxanne, ajoutent un halogène au groupe R. On peut utiliser un excès de dioxanne dans la réaction qui a lieu à environ la température ordinaire. L'halogène est de préférence le brome.
Le groupe aliphatique inférieur peut contenir jusqu'à sept atomes de carbone dans une chaîne droite ou ramifiée. Facultativement le groupe peut être substitué par un atome d'oxygène carbonyle. Plus d'un groupe R peut être présent, et il peut y avoir de I à 3 groupes hydroxyles sur le noyau aromatique.
Lorsqu'on conduit le stade de bromation selon le procédé de la présente invention, la quantité minimale de dioxanne qui doit être présente est en général égale à la quantité suffisante pour fournir une molécule de dioxanne pour chaque groupe hydroxyle phénolique à protéger sur le composé à bromer, plus une molécule de dioxanne pour chaque molécule de brome à ajouter. On peut former le complexe de brome-dioxanne in situ, ou on peut le préparer à part, avec suffisamment de dioxanne pour donner un rapport molaire d'au moins 1:1, à ajouter à la solution de phénoldioxanne. Ainsi si on représente la réaction comme suit:
EMI1.3
on utilise au moins n + 1 mole de dioxanne pour chaque mole de phénol. Une quantité additionnelle de dioxanne ou de solvant inerte peut être présente dans le milieu réactionnel.
L'action du dioxanne est remarquable du fait qu'il forme une association, avec le groupe hydroxyle phénolique, suffisamment forte pour protéger ce groupe, et par conséquent qu'il désactive les atomes de carbone du noyau, ce qui inhibe leur halogénation, et pourtant permet l'isolement aisé de l'excès de dioxanne par distillation après l'halogénation.
Le procédé de bromation a lieu à une température d'environ 0-C à environ 50-C, et selon une forme d'exécution préférée, on maintient la température réactionnelle comprise entre environ 20"C et environ 35:C. L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple
Brornation de l'lzydroryacétopllénone
On charge un réacteur, garni intérieurement de verre, avec 27,216 kg de dioxanne et 0,136 kg-moles de m-hydroxyacétophénone. Dans un autre réacteur garni intérieurement de verre on ajoute 0,136 kg de brome à 61,235 kg de dioxanne au cours de 15 à 30 minutes, en refroidissant suffisamment pour maintenir la température en dessous d'environ 30-C. Le complexe de bromedioxanne forme une suspension et on l'ajoute au mélange de mhydroxyacétophénone préalablement préparé au cours d'environ 10 à environ 30 minutes, et pendant ce temps on maintient la température à environ 201C à environ 307 C. Lorsque l'addition est terminée on agite le mélange réactionnel pendant une heure à 30"C.
Il faut utiliser des équivalents approximativement molaires de phénol et de brome pour obtenir un produit monobromé. Cependant, afin d'utiliser le brome économiquement, il est possible de limiter la quantité de brome à légèrement moins que la quantité théorique nécessaire pour former le produit monobromé.
Après la période d'agitation, on met sous vide le réacteur et on sépare le dioxanne par distillation à une température du pot de 50 C/40-50 mm de Hg. Le distillat de dioxanne recueilli pesait de 72,575 kg à 77,111 kg. La quantité d'HBr de la réaction était proche de la quantité théorique. Il restait environ 40,823 kg de complexe d'alpha-bromo-m-hydroxyacétophénone-dioxanne dans le distillateur: ainsi le rendement était d'environ 100% par rapport au poids de produit réactionnel brut.
Conversion en cl710rl1ydrate de phéttvièphrine
On refroidit le résidu à 30' C et on le dissout dans l'alcool iso
propylique. On ajoute 1,9 mole de méthylamine en tant que solu
tion aqueuse à 40% tandis qu'on maintient la masse réactionnelle à une température de OC à à 5-C. On précipite le produit avec l'a-
cide oxalique et on l'isole sous forme d'oxylate pour obtenir un
rendement d'environ 65 à environ un peu plus que 70% d'alpha
méthylamino-m-hydroxyacétophénone. Ensuite on réduit ce pro
duit avec de l'hydrogène en le mélange racémique et on le traite
par les procédés usuels pour obtenir le chlorhydrate de phényl
éphrine.
II est clair d'après ce qui précède qu'on a fourni un procédé
simple et efficace pour la préparation du chlorhydrate de phényl
éphrine avec un bon rendement. Le procédé inclut le stade de pré
paration du dérivé alpha-bromo de la m-hydroxyacétophénone
avec un bon rendement.
REVENDICATION I
Procédé d'halogénation sélective de la partie aliphatique d'un
composé phénolique portant un substituant aliphatique, caractéri
sé en ce qu'on utilise comme agent d'halogénation un complexe
halogène-dioxanne, le composé phénolique étant présent en mé
lange avec du dioxanne.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare un mélange du composé phénolique dans le dioxanne, on ajoute un complexe halogène-dioxanne audit mélange, on fait réagir l'halogène avec le composé phénolique, et on isole le produit halogéné du mélange.
2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que
le composé phénolique a la formule:
EMI2.1
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur de 1 à 3, et R est un radical aliphatique hydrocarboné en C1 à C7, pouvant porter un atome d'oxygène carbonyle comme substituant, et le mélange contient n moles de dioxanne.
3. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'halogène est le brome.
4. Procédé selon la revendication I pour la bromation de la mhydroxyacétophénone, caractérisé en ce qu'on mélange ce composé phénolique avec du dioxanne et on ajoute du brome au mélange, la quantité molaire de dioxanne étant au moins égale à la somme des moles de l'hydroxyacétophénone et du brome.
5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce qu'on ajoute le brome sous forme de complexe de brome dioxanne ayant une quantité de dioxanne suffisante pour fournir un rapport molaire d'au moins 1:1.
REVENDICATION Il
Application du procédé selon la revendication I dans un procédé pour la préparation de la phényléphrine de formule:
EMI2.2
par bromation de m-hydroxyacétophénone, suivie d'une réaction avec la méthylamine et d'une réduction du groupe carbonyle en groupe -CHOH-, caractérisée en ce qu'on met en contact la m-hydroxyacétophénone avec du brome dans un milieu contenant au moins deux moles de dioxanne par mole de ladite phénone, le brome étant présent sous forme dudit complexe, on sépare le dioxanne et l'HBr et on amine l'm-bromo-m-hydroxyacétophé- none sans isoler ce composé bromé.
SOUS-REVENDICATIONS
6. Application selon la revendication II, caractérisée en ce que l'on conduit la réaction dans un excès de dioxanne.
7. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on maintient la température réactionnelle entre oui C et SOC.
8. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on maintient la température réactionnelle entre 20 C et 35 C.
9. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on ajoute le brome sous forme de complexe de bromedioxanne ayant une quantité suffisante de dioxanne pour donner un rapport molaire d'au moins 1 :1.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
The present invention relates to a process for the selective halogenation of the aliphatic part of a phenolic compound bearing an aliphatic substituent; this process may find special application in a process for the preparation of phenylephrine in hydrochloride form, which is pharmaceutically useful, and which comprises the step of bromination of m-hydroxyacetophenone to obtain alpha-bromo-m-hydroxyacetophenone.
It has been reported that upon bromination with bromine and dioxane a complex is formed (Bent, Chemical Reviews, 5, page 587, October 1968) which has been described as a more active brominating agent than bromine alone. , and which brominates the carbon atoms of the nucleus of phenols (Zh. Obshch. Khim. 32, 3997 (1962)) and of aniline (J. Am. Chem. Soc., 75, 3596 (1953)).
When halogenating the side chain of compounds such as hydroxyacetophenone by the usual method, blocking agents must first be added to protect the phenolic hydroxyl group, and this step then requires the separation of the protecting group. An example of this process is disclosed by Legerlotz (CA, 23, 2723), according to which p-hydroxy-alpha-bro mo-acetophenone is formed by bromination of p-hydroxyacetophenone acetate in solution in CS2 and then boiling the p-hydroxybromo-acetophenone acetate thus formed with aqueous alcohol containing a small amount of HBr. Parahydroxy-alpha-bromopropiophenone benzoate is formed by benzoylation of phydroxypropiophenone and bromination of the benzoyl derivative in solution in CS2.
These stages consume reagents and installation time, and the additional handling decreases the yield of desired products, so these methods can be economically unattractive.
Selective bromination of hydroxyacetophenones with copper (II) bromide gave good yields (J. Org. Chem., 29, 3459 (1964), but the use of copper bromide, which required separation and isolation. copper, made this process expensive. In addition, the choice of solvent for this process is critical. When brominating ortho-hydroxyacetophenone with reagents such as bromine in acetic acid, ether, tetrachloride. carbon, dioxane or aqueous acetic acid, nucleus bromination occurs (J. Org. Chem., 29, 2025 (1964)).
Therefore, there remains a need for a more direct process of halogenating the side chain of an aliphatically substituted phenol.
Such a process is particularly desired for the preparation of phenylephrine from m-hydroxyacetophenone, without isolation of the tear brominated intermediate.
The process according to the invention is characterized in that a halogenation agent is used as a halogen-dioxane complex, the phenolic compound being present as a mixture with dioxane.
When applying the present process in the preparation of phenylephrine of formula:
EMI1.1
by bromination of m-hydroxyacetophenone, followed by reaction with methylamine and reduction of the carbonyl group to the -CHOH- group, m-hydroxyacetophenone is contacted with bromine in a mixture which contains at least 2 moles of dioxane per mole of phenone, the bromine being present in the form of said complex. When the bromination is complete, the dioxane and HBr are separated, preferably under vacuum, and the alphabromo-m-hydroxyacetophenone is aminated without isolating the intermediate brominated compound.
The present invention is based in part on the discovery that the halogen-dioxane complex halogenates the side chain of an aliphatic phenol in admixture with the dioxane without attacking the carbon atoms of the aromatic ring. Thus, compounds of formula:
EMI1.2
wherein n is an integer having the value I to 3 and R is a lower aliphatic or acyl group. in the presence of dioxane, add a halogen to the group R. Excess dioxane can be used in the reaction which takes place at about room temperature. The halogen is preferably bromine.
The lower aliphatic group can contain up to seven carbon atoms in a straight or branched chain. Optionally the group may be substituted with a carbonyl oxygen atom. More than one R group can be present, and there can be 1 to 3 hydroxyl groups on the aromatic ring.
When carrying out the bromination step according to the process of the present invention, the minimum amount of dioxane which must be present is generally equal to the amount sufficient to provide one molecule of dioxane for each phenolic hydroxyl group to be protected on the compound to be protected. bromine, plus one molecule of dioxane for each molecule of bromine to be added. The bromine-dioxane complex can be formed in situ, or it can be prepared separately, with sufficient dioxane to give a molar ratio of at least 1: 1, to be added to the phenoldioxane solution. So if we represent the reaction as follows:
EMI1.3
at least n + 1 mole of dioxane is used for each mole of phenol. An additional amount of dioxane or inert solvent may be present in the reaction medium.
The action of dioxane is remarkable in that it forms an association, with the phenolic hydroxyl group, strong enough to protect this group, and consequently that it deactivates the carbon atoms of the nucleus, which inhibits their halogenation, and yet allows easy isolation of excess dioxane by distillation after halogenation.
The bromination process takes place at a temperature of about 0-C to about 50-C, and in a preferred embodiment, the reaction temperature is maintained from about 20 "C to about 35: C. Example The following illustrates the invention.
Example
Brornation of lzydroryacetopllenone
A reactor, lined with glass, is charged with 27.216 kg of dioxane and 0.136 kg-moles of m-hydroxyacetophenone. In another glass-lined reactor 0.136 kg of bromine is added to 61.235 kg of dioxane over 15 to 30 minutes, cooling enough to keep the temperature below about 30-C. The bromedioxane complex forms a slurry and is added to the previously prepared mhydroxyacetophenone mixture over about 10 to about 30 minutes, and during this time the temperature is maintained at about 201C to about 307C. Once completed, the reaction mixture is stirred for one hour at 30 ° C.
Approximately molar equivalents of phenol and bromine must be used to obtain a monobrominated product. However, in order to use bromine economically, it is possible to limit the amount of bromine to slightly less than the theoretical amount needed to form the monobromine product.
After the stirring period, the reactor was evacuated and the dioxane was distilled off at a pot temperature of 50 ° C / 40-50 mm Hg. The collected dioxane distillate weighed 72.575 kg to 77.111 kg. The amount of HBr in the reaction was close to the theoretical amount. About 40.823 kg of alpha-bromo-m-hydroxyacetophenone-dioxane complex remained in the still in the still: thus the yield was about 100% based on the weight of crude reaction product.
Conversion to cl710rl1 phetvièphrine hydrate
The residue is cooled to 30 ° C and dissolved in iso alcohol.
propyl. 1.9 moles of methylamine are added as a solu.
40% aqueous solution while maintaining the reaction mass at a temperature of OC to 5-C. The product is precipitated with a-
oxalic acid and isolated as the oxalate to obtain a
yield from about 65 to about a little more than 70% alpha
methylamino-m-hydroxyacetophenone. Then we reduce this pro
made with hydrogen into the racemic mixture and treated
by the usual methods for obtaining phenyl hydrochloride
ephrine.
It is clear from the above that a method has been provided
simple and effective for the preparation of phenyl hydrochloride
ephrine with a good yield. The process includes the pre
paration of the alpha-bromo derivative of m-hydroxyacetophenone
with a good yield.
CLAIM I
Process for the selective halogenation of the aliphatic part of a
phenolic compound bearing an aliphatic substituent, character
se in that a halogenating agent is used as a complex
halogen-dioxane, the phenolic compound being present in
mixture with dioxane.
SUB-CLAIMS
1. Method according to claim I, characterized in that a mixture of the phenolic compound in dioxane is prepared, a halogen-dioxane complex is added to said mixture, the halogen is reacted with the phenolic compound, and the product is isolated. halogenated mixture.
2. Method according to sub-claim 1, characterized in that
the phenolic compound has the formula:
EMI2.1
wherein n is an integer having the value of 1 to 3, and R is a C1 to C7 aliphatic hydrocarbon radical, which may have a carbonyl oxygen atom as a substituent, and the mixture contains n moles of dioxane.
3. Method according to sub-claim 1, characterized in that the halogen is bromine.
4. Method according to claim I for the bromination of mhydroxyacetophenone, characterized in that this phenolic compound is mixed with dioxane and bromine is added to the mixture, the molar amount of dioxane being at least equal to the sum of the moles of hydroxyacetophenone and bromine.
5. Method according to sub-claim 4, characterized in that the bromine is added in the form of a dioxane bromine complex having an amount of dioxane sufficient to provide a molar ratio of at least 1: 1.
CLAIM It
Application of the process according to Claim I in a process for the preparation of phenylephrine of formula:
EMI2.2
by bromination of m-hydroxyacetophenone, followed by a reaction with methylamine and a reduction of the carbonyl group to a -CHOH- group, characterized in that the m-hydroxyacetophenone is brought into contact with bromine in a medium containing at at least two moles of dioxane per mole of said phenone, the bromine being present in the form of said complex, the dioxane and HBr are separated and m-bromo-m-hydroxyacetophenone is aminated without isolating this brominated compound.
SUB-CLAIMS
6. Application according to claim II, characterized in that the reaction is carried out in an excess of dioxane.
7. Application according to claim II, characterized in that the reaction temperature is maintained between yes C and SOC.
8. Use according to claim II, characterized in that the reaction temperature is maintained between 20 C and 35 C.
9. Use according to claim II, characterized in that the bromine is added in the form of a bromedioxane complex having a sufficient quantity of dioxane to give a molar ratio of at least 1: 1.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.