CH548352A - Procede d'halogenation selective. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un procédé d'halogénation sélective de la partie aliphatique d'un composé phénolique portant un substituant aliphatique; ce procédé peut trouver une application spéciale dans un procédé pour la préparation de phényléphrine sous forme de chlorhydrate, qui est utile pharmaceutiquement, et qui comprend le stade de bromation de m-hydroxyacétophénone pour obtenir l'alpha-bromo-m-hydroxyacétophénone.
On a rapporté que lors de la bromation avec le brome et le dioxanne il se forme un complexe (Bent, Chemical Reviews, 5, page 587, octobre 1968) qu'on a décrit comme étant un agent de bromation plus actif que le brome seul, et qui brome les atomes de carbone du noyau des phénols (Zh. Obshch. Khim. 32, 3997 (1962)) et de l'aniline (J. Am. Chem. Soc., 75, 3596(1953)).
Lors de l'halogénation de la chaîne latérale de composés tels que l'hydroxyacétophénone par le procédé usuel, il faut d'abord ajouter des agents de blocage pour protéger le groupe hydroxyle phénolique, et ce stade nécessite ensuite la séparation du groupe protecteur. Un exemple de ce procédé est divulgué par Legerlotz (C.A., 23, 2723), selon lequel on forme la p-hydroxy-alpha-bro mo-acétophénone par bromation de l'acétate de p-hydroxyacétophénone en solution dans le CS2 puis on fait bouillir l'acétate de p-hydroxybromo-acétophénone ainsi formé avec de l'alcool aqueux contenant une petite quantité d'HBr. On forme le benzoate de parahydroxy-alpha-bromopropiophénone par benzoylation de la phydroxypropiophénone et la bromation du dérivé benzoyle en solution dans le CS2.
Ces stades consomment des réactifs et du temps d'installation, et le supplément de manutention diminue le rendement en produits désirés, de sorte que ces procédés peuvent être peu attrayants au point de vue économique.
La bromation sélective des hydroxyacétophénones avec le bromure de cuivre (II) a donné de bons rendements (J. Org. Chem., 29, 3459 (1964), mais l'utilisation du bromure de cuivre, qui nécessitait la séparation et l'isolement du cuivre, rendait ce procédé coûteux. En outre, le choix du solvant pour ce procédé est critique. Lorsqu'on brome l'ortho-hydroxyacétophénone avec des réactifs tels que le brome dans l'acide acétique, l'éther, le tétrachlorure de carbone, le dioxanne ou l'acide acétique aqueux, il se produit une bromation du noyau (J. Org. Chem., 29, 2025 (1964)).
Donc, le besoin subsiste d'un procédé plus direct d'halogénation de la chaîne latérale d'un phénol substitué aliphatiquement.
On désire particuliérement un tel procédé pour la préparation de la phényléphrine de la m-hydroxyacétophénone, sans isolement du produit intermédiaire bromé lacrymogène.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on utilise comme agent d'halogénation un complexe halogéne-dioxanne, le composé phénolique étant présent en mélange avec du dioxanne.
Lors de l'application du présent procédé dans la préparation de la phényléphrine de formule:
EMI1.1
par bromation de m-hydroxyacétophénone, suivie d'une réaction avec la méthylamine et d'une réduction du groupe carbonyle en groupe -CHOH-, on met en contact la m-hydroxyacétophénone avec le brome dans un mélange qui contient au moins 2 moles de dioxanne par mole de phénone, le brome étant présent sous forme dudit complexe. Lorsque la bromation est complète on sépare le dioxanne et l'HBr, de préférence sous vide, et on amine l'alphabromo-m-hydroxyacétophénone sans isoler le composé bromé intermédiaire.
La présente invention est basée en partie sur la découverte que le complexe d'halogéne-dioxanne halogène la chaîne latérale d'un phénol aliphatique en mélange avec le dioxanne sans attaquer les atomes de carbone du noyau aromatique. Ainsi, des composés de formule:
EMI1.2
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur I à 3 et R est un groupe aliphatique inférieur ou acyle. en présence de dioxanne, ajoutent un halogène au groupe R. On peut utiliser un excès de dioxanne dans la réaction qui a lieu à environ la température ordinaire. L'halogène est de préférence le brome.
Le groupe aliphatique inférieur peut contenir jusqu'à sept atomes de carbone dans une chaîne droite ou ramifiée. Facultativement le groupe peut être substitué par un atome d'oxygène carbonyle. Plus d'un groupe R peut être présent, et il peut y avoir de I à 3 groupes hydroxyles sur le noyau aromatique.
Lorsqu'on conduit le stade de bromation selon le procédé de la présente invention, la quantité minimale de dioxanne qui doit être présente est en général égale à la quantité suffisante pour fournir une molécule de dioxanne pour chaque groupe hydroxyle phénolique à protéger sur le composé à bromer, plus une molécule de dioxanne pour chaque molécule de brome à ajouter. On peut former le complexe de brome-dioxanne in situ, ou on peut le préparer à part, avec suffisamment de dioxanne pour donner un rapport molaire d'au moins 1:1, à ajouter à la solution de phénoldioxanne. Ainsi si on représente la réaction comme suit:
EMI1.3
on utilise au moins n + 1 mole de dioxanne pour chaque mole de phénol. Une quantité additionnelle de dioxanne ou de solvant inerte peut être présente dans le milieu réactionnel.
L'action du dioxanne est remarquable du fait qu'il forme une association, avec le groupe hydroxyle phénolique, suffisamment forte pour protéger ce groupe, et par conséquent qu'il désactive les atomes de carbone du noyau, ce qui inhibe leur halogénation, et pourtant permet l'isolement aisé de l'excès de dioxanne par distillation après l'halogénation.
Le procédé de bromation a lieu à une température d'environ 0-C à environ 50-C, et selon une forme d'exécution préférée, on maintient la température réactionnelle comprise entre environ 20"C et environ 35:C. L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple
Brornation de l'lzydroryacétopllénone
On charge un réacteur, garni intérieurement de verre, avec 27,216 kg de dioxanne et 0,136 kg-moles de m-hydroxyacétophénone. Dans un autre réacteur garni intérieurement de verre on ajoute 0,136 kg de brome à 61,235 kg de dioxanne au cours de 15 à 30 minutes, en refroidissant suffisamment pour maintenir la température en dessous d'environ 30-C. Le complexe de bromedioxanne forme une suspension et on l'ajoute au mélange de mhydroxyacétophénone préalablement préparé au cours d'environ 10 à environ 30 minutes, et pendant ce temps on maintient la température à environ 201C à environ 307 C. Lorsque l'addition est terminée on agite le mélange réactionnel pendant une heure à 30"C.
Il faut utiliser des équivalents approximativement molaires de phénol et de brome pour obtenir un produit monobromé. Cependant, afin d'utiliser le brome économiquement, il est possible de limiter la quantité de brome à légèrement moins que la quantité théorique nécessaire pour former le produit monobromé.
Après la période d'agitation, on met sous vide le réacteur et on sépare le dioxanne par distillation à une température du pot de 50 C/40-50 mm de Hg. Le distillat de dioxanne recueilli pesait de 72,575 kg à 77,111 kg. La quantité d'HBr de la réaction était proche de la quantité théorique. Il restait environ 40,823 kg de complexe d'alpha-bromo-m-hydroxyacétophénone-dioxanne dans le distillateur: ainsi le rendement était d'environ 100% par rapport au poids de produit réactionnel brut.
Conversion en cl710rl1ydrate de phéttvièphrine
On refroidit le résidu à 30' C et on le dissout dans l'alcool iso
propylique. On ajoute 1,9 mole de méthylamine en tant que solu
tion aqueuse à 40% tandis qu'on maintient la masse réactionnelle à une température de OC à à 5-C. On précipite le produit avec l'a-
cide oxalique et on l'isole sous forme d'oxylate pour obtenir un
rendement d'environ 65 à environ un peu plus que 70% d'alpha
méthylamino-m-hydroxyacétophénone. Ensuite on réduit ce pro
duit avec de l'hydrogène en le mélange racémique et on le traite
par les procédés usuels pour obtenir le chlorhydrate de phényl
éphrine.
II est clair d'après ce qui précède qu'on a fourni un procédé
simple et efficace pour la préparation du chlorhydrate de phényl
éphrine avec un bon rendement. Le procédé inclut le stade de pré
paration du dérivé alpha-bromo de la m-hydroxyacétophénone
avec un bon rendement.
REVENDICATION I
Procédé d'halogénation sélective de la partie aliphatique d'un
composé phénolique portant un substituant aliphatique, caractéri
sé en ce qu'on utilise comme agent d'halogénation un complexe
halogène-dioxanne, le composé phénolique étant présent en mé
lange avec du dioxanne.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare un mélange du composé phénolique dans le dioxanne, on ajoute un complexe halogène-dioxanne audit mélange, on fait réagir l'halogène avec le composé phénolique, et on isole le produit halogéné du mélange.
2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que
le composé phénolique a la formule:
EMI2.1
dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur de 1 à 3, et R est un radical aliphatique hydrocarboné en C1 à C7, pouvant porter un atome d'oxygène carbonyle comme substituant, et le mélange contient n moles de dioxanne.
3. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'halogène est le brome.
4. Procédé selon la revendication I pour la bromation de la mhydroxyacétophénone, caractérisé en ce qu'on mélange ce composé phénolique avec du dioxanne et on ajoute du brome au mélange, la quantité molaire de dioxanne étant au moins égale à la somme des moles de l'hydroxyacétophénone et du brome.
5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce qu'on ajoute le brome sous forme de complexe de brome dioxanne ayant une quantité de dioxanne suffisante pour fournir un rapport molaire d'au moins 1:1.
REVENDICATION Il
Application du procédé selon la revendication I dans un procédé pour la préparation de la phényléphrine de formule:
EMI2.2
par bromation de m-hydroxyacétophénone, suivie d'une réaction avec la méthylamine et d'une réduction du groupe carbonyle en groupe -CHOH-, caractérisée en ce qu'on met en contact la m-hydroxyacétophénone avec du brome dans un milieu contenant au moins deux moles de dioxanne par mole de ladite phénone, le brome étant présent sous forme dudit complexe, on sépare le dioxanne et l'HBr et on amine l'm-bromo-m-hydroxyacétophé- none sans isoler ce composé bromé.
SOUS-REVENDICATIONS
6. Application selon la revendication II, caractérisée en ce que l'on conduit la réaction dans un excès de dioxanne.
7. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on maintient la température réactionnelle entre oui C et SOC.
8. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on maintient la température réactionnelle entre 20 C et 35 C.
9. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on ajoute le brome sous forme de complexe de bromedioxanne ayant une quantité suffisante de dioxanne pour donner un rapport molaire d'au moins 1 :1.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- **ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **.Il faut utiliser des équivalents approximativement molaires de phénol et de brome pour obtenir un produit monobromé. Cependant, afin d'utiliser le brome économiquement, il est possible de limiter la quantité de brome à légèrement moins que la quantité théorique nécessaire pour former le produit monobromé.Après la période d'agitation, on met sous vide le réacteur et on sépare le dioxanne par distillation à une température du pot de 50 C/40-50 mm de Hg. Le distillat de dioxanne recueilli pesait de 72,575 kg à 77,111 kg. La quantité d'HBr de la réaction était proche de la quantité théorique. Il restait environ 40,823 kg de complexe d'alpha-bromo-m-hydroxyacétophénone-dioxanne dans le distillateur: ainsi le rendement était d'environ 100% par rapport au poids de produit réactionnel brut.Conversion en cl710rl1ydrate de phéttvièphrine On refroidit le résidu à 30' C et on le dissout dans l'alcool iso propylique. On ajoute 1,9 mole de méthylamine en tant que solu tion aqueuse à 40% tandis qu'on maintient la masse réactionnelle à une température de OC à à 5-C. On précipite le produit avec l'a- cide oxalique et on l'isole sous forme d'oxylate pour obtenir un rendement d'environ 65 à environ un peu plus que 70% d'alpha méthylamino-m-hydroxyacétophénone. Ensuite on réduit ce pro duit avec de l'hydrogène en le mélange racémique et on le traite par les procédés usuels pour obtenir le chlorhydrate de phényl éphrine.II est clair d'après ce qui précède qu'on a fourni un procédé simple et efficace pour la préparation du chlorhydrate de phényl éphrine avec un bon rendement. Le procédé inclut le stade de pré paration du dérivé alpha-bromo de la m-hydroxyacétophénone avec un bon rendement.REVENDICATION I Procédé d'halogénation sélective de la partie aliphatique d'un composé phénolique portant un substituant aliphatique, caractéri sé en ce qu'on utilise comme agent d'halogénation un complexe halogène-dioxanne, le composé phénolique étant présent en mé lange avec du dioxanne.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare un mélange du composé phénolique dans le dioxanne, on ajoute un complexe halogène-dioxanne audit mélange, on fait réagir l'halogène avec le composé phénolique, et on isole le produit halogéné du mélange.2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le composé phénolique a la formule: EMI2.1 dans laquelle n est un nombre entier ayant la valeur de 1 à 3, et R est un radical aliphatique hydrocarboné en C1 à C7, pouvant porter un atome d'oxygène carbonyle comme substituant, et le mélange contient n moles de dioxanne.3. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'halogène est le brome.4. Procédé selon la revendication I pour la bromation de la mhydroxyacétophénone, caractérisé en ce qu'on mélange ce composé phénolique avec du dioxanne et on ajoute du brome au mélange, la quantité molaire de dioxanne étant au moins égale à la somme des moles de l'hydroxyacétophénone et du brome.5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce qu'on ajoute le brome sous forme de complexe de brome dioxanne ayant une quantité de dioxanne suffisante pour fournir un rapport molaire d'au moins 1:1.REVENDICATION Il Application du procédé selon la revendication I dans un procédé pour la préparation de la phényléphrine de formule: EMI2.2 par bromation de m-hydroxyacétophénone, suivie d'une réaction avec la méthylamine et d'une réduction du groupe carbonyle en groupe -CHOH-, caractérisée en ce qu'on met en contact la m-hydroxyacétophénone avec du brome dans un milieu contenant au moins deux moles de dioxanne par mole de ladite phénone, le brome étant présent sous forme dudit complexe, on sépare le dioxanne et l'HBr et on amine l'm-bromo-m-hydroxyacétophé- none sans isoler ce composé bromé.SOUS-REVENDICATIONS 6. Application selon la revendication II, caractérisée en ce que l'on conduit la réaction dans un excès de dioxanne.7. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on maintient la température réactionnelle entre oui C et SOC.8. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on maintient la température réactionnelle entre 20 C et 35 C.9. Application selon la revendication II, caractérisée en ce qu'on ajoute le brome sous forme de complexe de bromedioxanne ayant une quantité suffisante de dioxanne pour donner un rapport molaire d'au moins 1 :1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH538272A CH548352A (fr) | 1972-04-12 | 1972-04-12 | Procede d'halogenation selective. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH538272A CH548352A (fr) | 1972-04-12 | 1972-04-12 | Procede d'halogenation selective. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH548352A true CH548352A (fr) | 1974-04-30 |
Family
ID=4292625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH538272A CH548352A (fr) | 1972-04-12 | 1972-04-12 | Procede d'halogenation selective. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH548352A (fr) |
-
1972
- 1972-04-12 CH CH538272A patent/CH548352A/fr not_active IP Right Cessation
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