CH548974A - Verfahren zur herstellung von phenyl-benzoesaeureestern. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phenyl-benzoesaeureestern.

Info

Publication number
CH548974A
CH548974A CH927870A CH927870A CH548974A CH 548974 A CH548974 A CH 548974A CH 927870 A CH927870 A CH 927870A CH 927870 A CH927870 A CH 927870A CH 548974 A CH548974 A CH 548974A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
acid
formula
fluorophenyl
halogen
alkali metal
Prior art date
Application number
CH927870A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority to CH927870A priority Critical patent/CH548974A/de
Publication of CH548974A publication Critical patent/CH548974A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/045—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis by substitution of a group bound to the ring by nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  
 



   Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylverbindungen, und zwar von Phenylbenzoesäureestern der Formel
EMI1.1     
   worin       X(,¯5)    Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod), an einem bis 5 der   Phenyl-Kohlenstoffatome;   
R Wasserstoff, niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl) oder niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Butoxy);    Rl    substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy oder Phenoxy, insbesondere Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Butoxy oder Pentoxy), Di-niederalkylamino-niederalkoxy, Hydroxy-niederalkoxy (z. B. 3-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy), Polyhydroxyniederalkoxy (z. B.



  2,3-Dihydroxypropoxy,   2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyloxy),    Niederalkoxyniederalkoxy (z. B. Äthoxyäthoxy), Aralkoxy, insbesondere Phenyl-niederalkoxy (z. B. Benzyloxy, Phenäthoxy), durch Niederalkoxy, Di-niederalkylamino, Niederalkanoylamino,   Benzyloxy-2-carboxy-4 -(4' -fluorphenyl),    Carboxy, Carbalkoxy und Carbaralkoxy substituiertes Phenoxy, Acylaminoalkoxy, insbesondere Niederalkanoylaminoniederalkoxy;
R2 niederes Alkanoyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl);
R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, Benzyl oder Halogen bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenylphenol der Formel
EMI1.2     
 in Gegenwart eines Alkalicarbonates oder ein Phenyl-phenolat der Formel
EMI1.3     
 worin A ein Alkalimetall bedeutet, mit Kohlendioxyd bei erhöhter Temperatur umgesetzt, durch Ansäuerung die entsprechende Phenylbenzoesäure der Formel
EMI1.4     
 gebildet wird, diese Säure mit einem niederen Alkansäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der Formel
EMI1.5     
 worin R2 Niederalkanoyl bedeutet, umgesetzt und die erhaltene Phenylbenzoesäure entsprechend verestert wird.



   In besonders bevorzugten Ausführungsarten der Erfindung ist R2 Acetyl, R Wasserstoff, X Chlor oder vorzugsweise Fluor, und zwar in 4-Stellung des Phenylteils, und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl in 3-Stellung (insbesondere Methyl).



   Eine bevorzugte Verbindung des vorliegenden Verfahrens ist   Äthyl-2-acetoxy-5 -(4' -fluorphenyl)-benzoat.   



   Es wurde gefunden, dass die oben beschriebenen Verbindungen entzündungshemmende Wirkung aufweisen und zur Verhütung und Hemmung von Ödem und Granulationsgeschwulsten geeignet sind. Ausserdem haben einige von ihnen einen brauchbaren Grad von antipyretischer und schmerzlindernder Wirkung. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis von der verwendeten Verbindung und von der Art und der Schwere des zu behandelnden Falles abhängt. Je nach der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der Empfindlichkeit des Patienten erwiesen sich Mengen von 50 mg bis 10 g pro Tag als nützlich.



   Die zu verwendenden Ausgangsstoffe können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie im Hauptpatent ausführlich beschrieben werden.



   Die Phenyl-phenolat-Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls zuerst durch irgendein bekanntes Mittel aus den entsprechenden 4-(substituierten Phenyl)-phenolen hergestellt werden, z. B. durch Behandlung mit einem geeigneten Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel.



   Die Carboxylierung der Alkaliphenolate oder Phenolverbindungen kann durch die bekannte Kolbe-Schmidt-Reaktion erfolgen. Dabei wird. wie gesagt, das Phenolat mit Kohlendioxyd oder das Phenol in Gegenwart eines Alkalicarbonats mit Kohlendioxyd bei erhöhter Temperatur umgesetzt, z. B.



  wie folgt:
1. Reaktion mit Kohlendioxyd bei erhöhten Temperaturen (oberhalb   75"    C, vorzugsweise oberhalb   100"    C) mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (bei Gebrauch eines Lösungsmittels kann irgendein hochsiedendes inertes Lösungsmittel verwendet werden), bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist; dann Ansäuerung der Reaktionsmischung;
2. Reaktion mit Kohlendioxyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie z. B.

  Kalium- oder Natriumcarbonat, insbeson  dere Kaliumcarbonat, bei erhöhten Temperaturen (oberhalb   75"    C, vorzugsweise oberhalb   100"    C) mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (bei Gebrauch eines Lösungsmittels kann irgendein hochsiedendes inertes Lösungsmittel verwendet werden), bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist; hierauf Ansäuerung der Reaktionsmischung.



   Die Reaktionsschritte 1 und 2 entsprechen der bekannten Kolbe-Schmidt-Reaktion. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch.



   Für die weitere Umsetzung, nämlich die Einführung der Gruppe R2, verwendet man als Alkansäureanhydrid vorzugsweise Essigsäureanhydrid oder   Propionsäureanhydrid,    und arbeitet in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Schwefelsäure, Pyridin oder p-Toluolsulfonsäure (mit Vorteil Pyridin), z. B. bei Zimmertemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen.



   Die Veresterung endlich kann beispielsweise mit Methanol bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.



   Herstellung des Ausgangsstoffes   a) 4-(3'-Chlor-4' -fluorphenyl)-phenol   
Zu einer Lösung von 2,1 g 4-(3'-Chlor-4'-fluorphenyl)anisol in 50 ml siedender Essigsäure werden 5 ml Jodwasserstoffsäure zugesetzt und das Sieden während 3 Stunden fortgesetzt. Alsdann wird Wasser zugesetzt, das Reaktionsgemisch gekühlt und das gebildete 4-(3'-Chlor-4'-fluorphenyl)phenol auskristallisiert. Eine weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol.



     a2) 4-(4'-Fluorphenyl) 4-(4' -Fluorphenyl)-phenol   
Eine Lösung von 32,66 g 4-(4'-Fluorphenyl)-anilin in 120 ml Eisessig wird auf   10-12"    C gekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren und fortgesetztem Kühlen langsam eine Lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser zugesetzt.



  5 Minuten hierauf wird die Suspension des Diazonium-acetats langsam in eine siedende Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe des Diazoniumsalzes wird die Suspension während 5 Minuten gekocht und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute an 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol 24,07 g; Schmelzpunkt   152-161"C.   



   Die so erhaltenen Phenole können gewünschtenfalls z. B.



  durch Umsetzung mit einem Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechenden Phenolat-Ausgangsstoffe übergeführt werden.



   Beispiel 1 A. 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure
Eine Mischung von 10 g 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol und 27,2 g Kaliumcarbonat wird mit Kohlendioxyd bei 92 kg/cm2 und   175     C behandelt. Die dunkle Reaktionsmasse wird dann in 300 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst und die beiden Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2,5n Salzsäure angesäuert. Diese Mischung wird filtriert und der Rückstand in Vakuum getrocknet, wobei 5,32 g rohes Produkt erhalten werden. Das Rohprodukt wird hierauf aus Benzol-Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g, Schmelzpunkt 200 bis   2040 C.    Eine weitere Umkristallisation dieses Materials aus Benzol-Methanol ergibt analytisch reine 2-Hydroxy-5-(4'   fluorphenyl)-benzoesäure, Smp. 199-203" C.   



  B.   2-Acetoxy-5-(4' -fluorphenyl) -benzoesäure   
Eine Lösung von 3,0 g 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)benzoesäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad während 20 Minuten erhitzt. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und   2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoe-    säure (Smp.   134-137  C)    erhalten.



   Wird anstelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid verwendet, so entstehen die entsprechenden 2-Propionoxy-Verbindungen.



  C.   Phenyl-2-acetoxy-5-(4' -fluorphenyl)-benzoat   
Eine Mischung von 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)benzoesäure (0,1 Mol), Phosphoroxychlorid (0,1 Mol) und Phenol (0,12 Mol) wird solange auf   75"    C erhitzt, bis kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt wird. Das erhaltene Phenyl2-acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoat wird durch Aufteilung der Reaktionsmischung zwischen Benzol und verdünnter Natriumdicarbonatlösung und Chromatographieren der Benzollösung mittels Kieselsäuregel isoliert.



   Durch Verwendung anderer phenolischer Verbindungen im obigen Beispiel, z. B. von p-Methoxyphenol, p-Dimethylaminophenol oder p-Acetaminophenol, können die entsprechend substituierten Phenylester, z. B. p-Methoxyphenyl-, p-Dimethylaminophenyl- oder p-Acetaminophenylester erhalten werden.



   Beispiel 2   1 ,3-bis-[5'-(4" -Fluorphenyl)-2' -acetoxy-benzoyloxy] -    propan
Eine Mischung von 0,1 Mol gemäss Beispiel 1B erhaltener 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure und 0,15 Mol Thionylchlorid wird beim Rückfluss solange erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff praktisch aufgehört hat.



  Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum entfernt.



  Zu einer Lösung des erhaltenen rohen Säurechlorids in 100 ml Pyridin werden 0,05 Mol Propan-1,3-diol zugesetzt. Nach Stehenlassen während 24 Stunden bei   25     C wird das Pyridin im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb   40     C entfernt und der Rückstand in Benzin aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und verdünntem Natriumcarbonat gewaschen. Das Produkt wird in einer Kieselsäuregelkolonne chromatographiert; Eluierung mit steigenden Mengen an Aceton enthaltendem Benzol ergibt das gewünschte 1,3-bis-[5'-(4" Fluorphenyl)-2'   -acetoxy-benzoyloxy]-propan.   



   Dieses Produkt kann auch erhalten werden durch Umsetzen einer Mischung vom 0,1 Mol 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure, 0,1 Mol Dicyclohexylcarbidiimid und 0,1 Mol Propan-1,3-diol in 20 Teilen Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur während 5 Stunden. Nach der Umsetzung wird die Mischung filtriert, das Filtrat eingeengt, in Äther gelöst und mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen. Die Äther-Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

 

   Wird ss-Äthoxyäthanol, Benzylalkohol, Phenol, p-Acetylaminophenol, 4-Methoxyphenol, 4-Dimethylaminophenol, Methyl-2-hydroxybenzoat,   Benzyl-2-hydroxy-5-(4' -fluor-    phenyl)-benzoat, oder Benzyl-2-hydroxybenzoat anstelle von   1,3-Propandiol    im obigen Beispiel verwendet, so wird die entsprechende Verbindung von 2-Äthoxyäthan, Toluol, Benzol, p-Acetylaminobenzol,   4-Methoxybenzol, 4-Dimethyl-    aminobenzol, 2-Carbomethoxybenzol, 2-Carbobenzyloxy5-(4'-fluorphenyl)-benzol, oder 2-Carbobenzyl-oxybenzol erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI3.1 worin X Halogen, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R, substituiertes oder unsubstituiertes Alkoxy oder Phenoxy, R2 niederes Alkanoyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, Benzyl oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenylphenol der Formel EMI3.2 in Gegenwart eines Alkalicarbonates oder ein Phenyl-phenolat der Formel EMI3.3 worin A ein Alkalimetall bedeutet, mit Kohlendioxyd bei erhöhter Temperatur umgesetzt, durch Ansäuerung die entsprechende Phenylbenzoesäure der T ormel EMI3.4 gebildet wird, diese Säure mit einem niederen Alkansäureanhydrid im Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der Formel EMI3.5 worin R2 Niederalkanoyl bedeutet,
    umgesetzt und die erhaltene Phenylbenzoesäure entsprechend verestert wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Rt Hydroxyalkoxy, Polyhydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Acylaminoalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Aralkoxy, Alkoxyphenoxy, Acylaminophenoxy, Dialkylaminophenoxy, Carboxyphenoxy, Carbalkoxyphenoxy oder Carbaralkoxyphenoxy bedeutet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erfolgt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung bei höheren Temperaturen erfolgt.
CH927870A 1967-03-09 1967-03-09 Verfahren zur herstellung von phenyl-benzoesaeureestern. CH548974A (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH927870A CH548974A (de) 1967-03-09 1967-03-09 Verfahren zur herstellung von phenyl-benzoesaeureestern.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH927870A CH548974A (de) 1967-03-09 1967-03-09 Verfahren zur herstellung von phenyl-benzoesaeureestern.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH548974A true CH548974A (de) 1974-05-15

Family

ID=4350251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH927870A CH548974A (de) 1967-03-09 1967-03-09 Verfahren zur herstellung von phenyl-benzoesaeureestern.

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH548974A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fieser et al. Synthetic routes to meso substituted 1, 2-benzanthracene derivatives
Juby et al. Antiinflammatory activity of some indan-1-carboxylic acids and related compounds
US4074057A (en) 2-Halopropionic acid and its derivatives
US3509184A (en) Anthracyclidine-acetic acid derivatives
DE69801532T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzophenon Derivaten
CH548974A (de) Verfahren zur herstellung von phenyl-benzoesaeureestern.
US3352901A (en) Phenylacetic acids, esters, and amides
DE2726393A1 (de) Verfahren zur herstellung von 5- (quaternaeren-alkyl)resorcinen und zwischenprodukte hierfuer
DE2903094B2 (de) Naphryl-1 -essigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
Reeves Saccharolactone Methyl Ester
Newman The synthesis of 1, 2-benzanthracene derivatives related to 3, 4-benzpyrene
US3812194A (en) Novel process for preparing 6-halo-3-methylphenols
Adams et al. The Structure of Monocrotaline. XIV. Synthesis of Monocrotalic Acid
Allen et al. Addition Reactions of Vinyl Phenyl Ketone. III. Methyl Malonate
Blicke et al. Halogen Derivatives of Diarylphthalides. II1
Sprenger et al. Citrinin Studies. Hydroxy-and Methoxy-phenylglyoxylic Acids1
AT277983B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylcarbonsäuren und deren Derivaten
Lauer et al. The Rearrangement of Phenyl Allyl Ethers. VI. The Isomeric Ethyl p-(α-and γ-Ethylallyloxy)-benzoates
US3549699A (en) Alpha - chloro - alpha - chlorosulfenyl-phenyl acetyl chloride and a process for the preparation thereof
CH548987A (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten phenylbenzoesaeureamiden.
Phillips et al. The Friedel-Crafts Condensation of trans-2-Hydroxycyclohexaneacetic Acid Lactone with Aromatic Hydrocarbons. I. Benzene and Naphthalene
DE1793802A1 (de) Organische verbindungen mit 2 bis 4 dicyanacetatgruppen
Kohler et al. Studies in the Cyclopropane Series. Ix. Nitrocyclopropane Derivatives.
Ungnade et al. The Hydrogenation of Some Substituted β-Naphthols1
AT344153B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-alkyl-5-indanessigsaeure- und -alkylester-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased