CH548987A - Verfahren zur herstellung von n-substituierten phenylbenzoesaeureamiden. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-substituierten phenylbenzoesaeureamiden.

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Description


  
 



   Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Phenyl-benzoesäureamide der Formel
EMI1.1     
 worin
X Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod), an einem bis 5 der Phenyl-Kohlenstoffatome;
R Wasserstoff, niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Butyl, Pentyl) oder niederes Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Butoxy);    Rl    eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, Hydrazino, Hydroxylamino, vorzugsweise Alkylamino, insbesondere Niederalkylamino (z. B. Methylamino, Propylamino, Pentylamino), Dialkylamino, insbesondere Diniederalkylamino (z. B.

  Dimethylamino, Dibutylamino, Propylpentylamino), Dialkylamino-alkylamino, insbesondere Di-niederalkylaminoniederalkylamino, Morpholino, Alkylpiperidino, insbesondere N-(4-niederalkyl)-piperidino,   Hydroxyalkylpiperidino,    insbesondere N-(4-Hydroxyniederalkyl)-piperidino, Hydroxyalkylamino, insbesondere Hydroxyniederalkylamino oder ein Radikal einer Aminosäure (insbesondere Glycin, Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Taurin, Prolin oder Methionin) mit Bindung am N;
R2 niederes Alkanoyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl);
R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, Benzyl oder Halogen bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenyl-phenol der Formel
EMI1.2     
 in Gegenwart eines Alkalicarbonats oder ein Phenyl-phenolat der Formel
EMI1.3     
 worin A ein Alkalimetall bedeutet, mit Kohlendioxyd bei erhöhter Temperatur umgesetzt, durch Ansäuerung die entsprechende Phenylbenzoesäure gebildet wird, die erhaltene Säure der Formel
EMI1.4     
 mit einem niederen Alkansäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators zu einer Biphenylverbindung der Formel
EMI1.5     
 worin R2 Niederalkanoyl bedeutet, umgesetzt, die erhaltene Phenylbenzoesäure oder deren Veresterungsprodukt mit einem Alkanol oder einem Phenol mit einem primären bzw.



  sekundären Amin, Hydrazin oder Hydroxylamin umgesetzt wird.



   In besonders bevorzugten Ausführungsarten der Erfindung ist R2 Acetyl, R Wasserstoff, X Chlor oder vorzugsweise Fluor und zwar in 4-Stellung des Phenylteils, und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl in 3-Stellung (insbesondere Methyl).



   Eine bevorzugte Verbindung des vorliegenden Verfahrens ist:   2-Acetoxy-5-(4'-íluorphenyl)-benzmorpholid.   



   Es wurde gefunden, dass die oben beschriebenen Verbindungen entzündungshemmende Wirkung aufweisen und zur Verhütung und Hemmung von Ödem und Granulationsgeschwulsten geeignet sind. Ausserdem haben einige von ihnen einen brauchbaren Grad von antipyretischer und schmerzlindernder Wirkung. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis von der verwendeten Verbindung und von der Art und der Schwere des zu behandelnden Falles abhängt. Je nach der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der Empfindlichkeit des Patienten erwiesen sich Mengen von 50 mg bis 10 g pro Tag als nützlich.



   Die zu verwendenden Ausgangsstoffe können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie im Hauptpatent ausführlich beschrieben werden.



   Die Phenyl-phenolat-Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls durch irgendein bekanntes Mittel aus den entsprechenden 4-(substituierten Phenyl)-phenolverbindungen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel.



   Die Carboxylierung der Alkaliphenolate oder Phenolverbindungen kann durch die bekannte Kolbe-Schmidt-Reaktion erfolgen. Dabei wird, wie gesagt. das Phenolat mit Kohlendioxyd oder das Phenol in Gegenwart eines Alkalicarbonats mit Kohlendioxyd bei erhöhter Temperatur umgesetzt, z. B.



  wie folgt:    1.    Reaktion mit Kohlendioxyd bei erhöhten Temperaturen (oberhalb   75"    C, vorzugsweise oberhalb   100"    C) mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (bei Gebrauch eines Lösungsmittels kann irgendein hochsiedendes inertes Lösungsmittel verwendet werden) bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist; dann Ansäuerung der Reaktionsmischung.



   2. Reaktion mit Kohlendioxyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats, z. B. Kalium- oder Natriumcarbonat, insbesondere Kaliumcarbonat, bei erhöhten Temperaturen (oberhalb   75"    C,  vorzugsweise oberhalb   100"    C) mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise ohne Lösungsmittel (bei Gebrauch eines Lösungsmittel kann irgendein hochsiedendes inertes Lösungsmittel verwendet werden) bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist; hierauf Ansäuerung der Reaktionsmischung.



   Die   Reaktionsschritte    1 und 2 entsprechen der bekannten Kolbe-Schmidt-Reaktion. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch.



   Für die weitere Umsetzung (Einführung der Gruppe R2) verwendet man als Alkansäureanhydrid vorzugsweise Essigsäureanhydrid und arbeitet mit Vorteil in Gegenwart von Schwefelsäure, Pyridin- oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Pyridin, als Katalysator, z. B. bei Zimmertemperatur, jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.



   Hierauf wird die acylierte Verbindung, gegebenenfalls nach Veresterung mit einem Alkanol, vorzugsweise Methanol, oder einem Phenol und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, mit einem primären bzw. sekundären Amin, Hydrazin oder Hydroxylamin, im allgemeinen bei Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur in den gewünschten Endstoff übergeführt. Ein derart herstellbares Endprodukt ist beispielsweise 2-Acetoxy5-(4'-fluorphenyl) -benzmorpholid.



   Herstellung des Ausgangsstoffes   a) 4-(3' -Chlor-4' -fluorphenyl)-phenol   
Zu einer Lösung von 2,1 g 4-(3'-Chlor-4'-fluorphenyl)anisol in 50 ml siedender Essigsäure werden 5 ml Jodwasserstoffsäure zugesetzt und das Sieden während 3 Stunden fortgesetzt. Alsdann wird Wasser zugesetzt, das Reaktionsgemisch gekühlt und das gebildete   4-(3' -Chlor-4'-fluorphenyl)-    phenol auskristallisiert. Eine weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol.



     a2) 4-(4'-Fluorphenyl) 4-(4' -Fluorphenyl)-phenol   
Eine Lösung von 32,66 g 4-(4'-Fluorphenyl)-anilin in 120 ml Eisessig wird auf   10-12"    C gekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren und fortgesetztem Kühlen langsam eine Lösung von 12,25 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser zugesetzt.



  5 Minuten hierauf wird die Suspension des Diazonium-acetats langsam in eine siedende Lösung von 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe des Diazoniumsalzes wird die Suspension während 5 Minuten gekocht und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute an 4-(4' Fluorphenyl)-phenol 24,07 g; Schmelzpunkt   152-161"C.   



   Die so erhaltenen Phenole können z. B. durch Umsetzung mit einem Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechenden Phenolat-Ausgangsstoffe übergeführt werden.



   Beispiel A.   2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure   
Eine Mischung von 10 g 4-(4'-Fluorphenyl)-phenol und
27,2 g Kaliumcarbonat wird mit Kohlendioxyd bei 92 kg/cm2 und   175     C behandelt. Die dunkle Reaktionsmasse wird dann in 300 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid gelöst und die beiden Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit
100 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 2,5n Salzsäure angesäuert. Diese Mischung wird filtriert und der Rückstand-im Vakuum getrocknet, wobei 5,32 g rohes Produkt erhalten werden. Das Rohprodukt wird hierauf aus Benzol Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g, Schmelzpunkt   200-204     C. Eine weitere Umkristallisation dieses Materials aus Benzol-Methanol ergibt analytisch reine 2-Hydroxy-5 (4'-fluorphenyl)-benzoesäure Smp.   199-203     C.



  B.   2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure   
Eine Lösung von 3,0 g 2-Hydroxy-5-(4'-fluorphenyl)benzoesäure in 12 ml Pyridin und 8 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad während 20 Minuten erhitzt. Die Mischung wird dann auf Eis gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und   2-Acetoxy-5-(4' -fluorphenyl)-benzoe-    säure (Smp.   134-137  C)    erhalten. Wird anstelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid verwendet, so entstehen die entsprechenden 2-Propionoxy-Verbindungen.



  C.   N-[2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoyl]-morpholin   
Zu einer Lösung von 10 mMol 2-Acetoxy-5-(4'-fluorphenyl)-benzoesäure und 10 mMol Triäthylamin in 25 ml Dioxan und 5 ml Aceton werden bei   0-5"    C 10 mMol Isobutylchlorcarbonat zugesetzt. Nachdem die Mischung während einer Stunde bei   0-5"          C gerührt wurde, wird eine Lösung von 10 mMol Morpholin in 6 ml Wasser und 10 mMol Triäthylamin zugesetzt und das Rühren während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Nach Zugabe von 75 ml Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit kalter   1n    Salzsäure und kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 

  Durch Umkristallisation aus Benzol-Hexan kann eine weitere Reinigung des Produkts erhalten werden.



   Wird im obigen Beispiel anstelle von Morpholin Methylamin, Diäthylamin, ss-Dimethylaminoäthylamin, Hydrazin, Hydroxylamin,   4-Äthylpiperidin, 4-(8-Hydrnxyäthyl) -pipe-    ridin oder ss-Hydroxyäthylamin verwendet, so wird das entsprechende N-Methylamid, N-Diäthylamid, N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-amid, Hydrazid, N-Hydroxyamid, 4-Äthyl   piperidid, 4-(8-Hydroxyäthyl) -piperidid    bzw. ss-Hydroxy äthylamid erhalten.



   Durch Anwendung einer analogen Methode mit Estern von Aminosäuren, z. B. Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Taurin u. a. werden die entsprechenden substituierten Aminosäuren erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.1 worin X Halogen, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, Rs eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, Hydrazino oder Hydroxylamino, R2 niederes Alkanoyl, R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, Benzyl oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenyl-phenol der Formel EMI2.2 in Gegenwart eines Alkalicarbonats oder ein Phenyl-phenolat der Formel EMI3.1 worin A ein Alkalimetall bedeutet, mit Kohlendioxyd bei erhöhter Temperatur umgesetzt, durch Ansäuern die entsprechende Phenylbenzoesäure gebildet wird, die erhaltene Säure der Formel EMI3.2 mit einem niederen Alkansäureanhydrid in Gegenwart eines Katalysators zu einer Biphenylverbindung der Formel EMI3.3 worin R2 Niederalkanoyl bedeutet, umgesetzt.
    die erhaltene Phenylbenzoesäure oder deren Veresterungsprodukt mit einem Alkanol oder einem Phenol mit einem primären bzw. sekundären Amin, Hydrazin oder Hydroxylamin umgesetzt wird.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Alkylamino, Dialkylamino. Dialkylaminoalkylamino, Hydroxyalkylamino, Morpholino, Alkylpiperidino, Hydroxyalkylpiperidino oder einen über das N-Atom gebundenen Rest einer Aminosäure bedeutet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Aminosäuren verwendet werden, deren Carboxylgruppe durch Veresterung intermediär geschützt ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet. dass als Aminosäuren Glycin. Alanin. Phenylalanin. Tyrosin. Taurin, Prolin oder Methionin verwendet werden.
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