CH550156A

CH550156A - Verfahren zur herstellung von 3,6-dihydroxy-(delta)5(10)-steroiden.

Info

Publication number: CH550156A
Application number: CH482565A
Authority: CH
Original assignee: Res Inst Medicine Chem
Priority date: 1964-04-07
Filing date: 1965-04-07
Publication date: 1974-06-14
Also published as: CH557337A; GB1112840A; FR6219M; NO125774B; GB1110792A; IL23298A; DE1468905B2; BE662208A; DE1468905A1; US3464979A; DK126111B; NL6504443A; DE1468905C3; JPS5132626B1; SE332172B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,6-Dihydroxy-A510 > -Steroiden.

Die bisher als östrogen wirksam bekannten Steroide haben einen rein aromatischen Ring A. Sie haben den Nachteil, dass sie bei Verabreichung Übelkeit und Brechreiz verursachen.

Es wurde gefunden, dass Steroide der Formel 2 die im Ring A eine Doppelbindung aufweisen, als Pro-östrogene ver- wendet werden können, d.h., dass sie nach Verabreichung an Menschen in östrogene umgewandelt werden, was durch die erhöhte Ausscheidung der Östrogenmetaboliten, östron, Östradiol und Östriol im Harn und eine Verringerung des Phosphorpegels im Serum nachgewiesen werden kann. Diese neuen Pro-östrogene verursachen bei ihrer Verabreichung in den seltensten Fällen Obelkitsgefühle.

Die genannten neuen Pro-östrogene sind Steroidverbindungen mit einer Doppelbindung in der 5(10)-Stellung und je einem Hydroxyl-Substituenten in der 3-Stellung und in 6-Stellung.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit einem Cyclopentanoperhydrophenanthren-Ringsystem können verschiedene Substituenten aufweisen, z.B. eine Alkyl-, insbesondere Methylgruppe in den a- oder ss-Konfiguratio- nen der 2- oder 16-Stellungen, verschiedene Substituenten, z.B.

Halogen, eine Keto-, Hydroxy- oder Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine Methylen-, Äthinyl-, Halogenäthinyl-, Bu ta-l ,3-diinyl-, oder 1 ,5-Dimethylhexylgruppe, eine Acylgruppe z.B. die Acetylgruppe, die a-Hvdroxväthylgruppe, eine Hydroxyacetylgruppe oder deren Ketalderivate in den cc- oder ss-Konfigurationen der 17-Stellung, sowie ein Halogenatom in den 11- oder 12-Stellungen oder ein Jodatom oder einen Alkylrest in der 18-Stellung.

Die genannten neuen Verbindungen sind, wie gesagt als Pro-östrogene wirksam, und sind darum für die Behandlung von postmenopausalen Syndromen, primärer Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Galactorrhoe, Osteoporose und Acromegalie, verwendbar. Gegenüber den bisher verwendeten Östrogenen haben sie den Vorteil, dass sie bei Verabreichung keine Obel- keit und keinen Brechreiz hervorrufen.

Allfällige Alkylsubstituenten tragende Steroide haben vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome. Die Acylgruppen sind vorzugsweise aliphatische Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Acetylgruppe, oder Aroylgruppe, z.B.

die Benzoylgruppe.

Besonders brauchbar ist das 3p -Dihydroxy-l9-noran- drost-5(l 0)-en-l 7-on wegen seiner pro-östrogenen Wirksamkei und seiner Brauchbarkeit als Zwischenprodukt bei der Syn- these von anderen Steroiden. Weiterhin bedeutungsvoll sind Verbindungen, welche in 17-Stellung eine Keto- oder Acyloxygruppe aufweisen.

Eine weitere wichtige Gruppe von neuen Verfahrensprodukten bilden diejenigen, welche eine Methylengruppe in der 17-Stellung haben. Die Ringe C und D sind vorzugsweise un- substituiert, aber es kann jedoch in 18-Stellung ein Methylrest, d.h. in 13-Stellung ein Athylrest, vorhanden sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die Verfahrensprodukte der Formel 2 sowie gegebenenfalls das schon beschriebene, aber in seiner pro-östrogenen Wirkung nicht erkannte Androsta- 1 ,4-dien- 1 7p,l 9-diol-3 -en-diacetat enthalten, können mit Erfolg bei der Behandlung von menopausalen und postmenopausalen Syndromen, funktioneller Gebärmutterblutung, Brustkongestionen nach dem Gebären, weiblichem Hypogonadismus, Schwierigkeiten während der Schwangerschaft und seniler Vagnitis verwendet werden. Die Verbindungen erniedrigen, ebenso wie andere östrogene Stoffe.

den Cholesterinpegel des Serums und können daher bei Hypercholesterinämie, verbunden mit hohem Blutdruck, Arte rienverkalkung und arteriosklerotischen Herzkrankheiten angewendet werden. Allein oder zusammen mit progestationellen Verbindungen können sie als Mittel gegen die Fruchtbarkeit verwendet werden. Ein weiterer Vorzug der neuen Stoffe ist ihre verminderte Tendenz zum Zurückhalten von Salz und Wasser, verglichen mit üblichen Östrogenen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentanperhydrophenanthren-Struktur mit einem nichtaromatischen Ring A, deren Ringe A und B, abgesehen von allfälligen weiteren Substituenten in diesen Ringen die Struktur
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aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein entsprechendes Steroid mit der Teilstruktur
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oder
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, mit Alkali umsetzt, wobei das 19-Kohlenstoffatom abgespalten und eine 5(10)-Doppelbindung eingeführt wird.

Die Umsetzung mit Alkali führt man im allgemeinen unter mässig strengen Bedingungen aus, also unter Verwendung eines Alkalihydroxydes, z.B. NaOH oder KOH, bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 40"C und dem Siedepunkt des Reaktionsmediums. Das Reaktionsmedium ist vorzugsweise eine wässrige Flüssigkeit, welche ein wasserlösliches Lösungsmittel, z.B. einen Alkanol, enthalten kann.

Als Alkanol kann z.B. Methanol oder Äthanol verwendet werden.

Die Aldehyde mit der Teilstruktur 2 sind durch Umsetzung eines Hemiacetais oder eines Esters davon mit der Teilstruktur 3 mit Alkali unter milden Bedingungen erhältlich.

Es kommen dafür Alkalihydroxyde und Carbonate in wässriger oder wässrig-alkanolischer Lösung in Frage. Ein Beispiel ist eine Umsetzung mit einer 0,2-n Alkalilauge in Methanol Wasser (5:1) für die Dauer von 10 Minuten bei Raumtemperatur.

Die Hemiacetalester mit der Teilstruktur 3 (R = Acyl) kann man z.B. durch Umsetzung eines Dioxydes mit der Teilstruktur
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die Ringe A und B mit einer Quelle von positiven Acylionen herstellen. Als solche kommen u.a. Säuren, z.B. aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, gelöst in einer starken Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Perchlorsäure, in Frage.

Enthält das Reaktionsgemisch ein Anhydrid, z.B. das Anhydrid der verwendeten Carbonsäure, erhält man grössere Mengen eines Diacylderivates, in welchem R eine Acylgruppe ist und ausserdem in der 3-Stellung eine Acylgruppe vorhanden ist.

Man kann das Hemiacetal der Teilstruktur 3 auch durch Umsetzung des Oxims der Teilstruktur
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mit salpetriger Säure herstellen; dies ist im allgemeinen die gängigere Methode. Die salpetrigeSäure kann in situ aus einem Nitrit, z.B. Alkalinitrit, mit einer Säure, vorzugsweise Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure oder mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, gewonnen werden.

Erhaltene 31wS,6S-Diole können durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem Anhydrid, Halogenid oder Azid einer Carbonsäure oder einem Keton, unter üblichen Bedingungen in die entsprechenden Acyloxyverbindungen übergeführt werden.

Falls das erhaltene 3p,6frDiol eine Oxogruppe aufweist, so kann diese zu einer Hydroxygruppe reduziert werden, was beispielsweise mit Hilfe eines Metallhydrids in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. mit einem Borhydrid in einem Alkohol wie Methanol, geschehen kann.

Ausserdem kann man in ein erhaltenes 3p,6S-Diol anschliessend durch Dehydratisierung eine zweite Doppelbin- dung einführen.

Aus den 19-Hydroxyverbindungen können die 19-Acyloxysteroide in üblicher Weise mit acylierenden Mitteln erhalten werden.

Steroide, die in 17-Stellung eine Methylengruppe als Substituenten aufweisen, sind aus den entsprechenden 17-Keto Steroiden durch Reaktion mit einem Triarylphosphoniummethosalz in Gegenwart einer starken Base erhältlich. Das wirksame Mittel ist dabei Triarylphosphinmethylen, das bei der durch die Reaktion des Methosalzes erfolgenden Abspaltung eines Säuremoleküls, z.B. HBr, gebildet wird. Die Base kann z.B. ein Alkalihydroxyd oder Alkoxyd sein. Vorteilhaft ist die Verwendung von Lithiumalkylen, z.B. von Lithiumbutyl.

Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem vorzugsweise wasserfreien Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther. Man arbeitet zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. beim Siedepunkt des Lösungsmittels.

In den folgenden Beispielen sind die Verbindungen mit Hinweisen auf die Formeltafel identifiziert. Die Temperaturen sind in C angegeben.

Beispiel I a) 5a-Brom-3p,19-6iS-19-diepoxycholestan (IV)
Zu 14 g des Oxims (III) in 560 ml Aceton und 140 ml Dioxan werden 112 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden auf dem Dampfbad unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen auf OOC werden 10,4 g des kristallinen Dioxyds durch direktes Filtrieren erhalten, Schmelzpunkt 118-126"C. Die Umkristallisation aus Äther/Petroläther ergibt 7,1 g vom Schmelzpunkt 126 129"C. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 131-1330C, [a]D22 = + 11" (c = 1,00).

Für C25H4sO2Br: gef.: C 68,15 H 9,10 0 6,70 Br 16,50 ber.: C 67,62 H 9,05 0 6,70 Br 16,65 b) 5a-Brom-6 -hYdroxY-19-oxo-cholestan-6,19-hemiacetal- acetat (V)
Zu einer Lösung von 1,5 g Dioxyd (IV) in 75 ml Essigsäure und 23 ml Essigsäureanhydrid, die auf 10 C abgekühlt ist, werden 0,9 ml Perchlorsäure zugesetzt und die Lösung 1 y2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält nach Kristallisation aus Methanol ein Gemisch von 1,2 g der Stereoisomeren vom Schmelzpunkt 106-1460C.

Sorgfältige Kristallisation aus warmer 80%iger Essigsäure ergibt das Diacetat vom Schmelzpunkt 151-1540C, umkristallisiert aus Methanol, Schmelzpunkt 152-1540C, [OC]D21 = +200 (c = 1,00).

Für C27H4403: gef.: C 77,62 H 10,36 0 11,79 ber.: C 77,83 H 10,65 0 11,52 c) 543,6,3-Epoxy-3,8-hydroxy-19-oxo-cholestan (VI)
Zu einer Lösung von 100 mg Diacetat (V) in 5 ml heissem Methanol wird 1 ml 1n Natriumhydroxyd zugesetzt und das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur belassen. Durch Filtration werden 75 mg des kristallinen Aldehyds vom Schmelzpunkt 138-140"C erhalten, [zJD22 = -31 (c = 0,94) vmax 3400 (s), 2750 (w), 1710 (va) cm-1.

Für C27H4403: gef.: C 77,65 H 10,35 0 11,80 ber.: C 77,85 H 10,65 0 11,60 d) 19-Norcholest-5(10)-en-3,ss,6,,8-diol (VII a)
Eine Lösung von 150 mg Epoxyaldehyd (VI) in 10 ml 5%igem methanolischem Kadmiumhydroxyd und 2 ml 20%igem wässrigem Kaliumhydroxyd wird 2 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man arbeitet wie gewöhnlich auf und erhält nach Kristallisation aus Aceton 100 mg Nadeln vom Schmelzpunkt 165-168"C, [a1,23 = + 980 (c = 0,89), 9 max 3300 (vs), 3200 (Schulter) cm-l.

e) 19-Norcholest-5-(10)-en-3ss,6ss-diol-diacetat (VIIb)
50 mg des Diols (VIIIa) liefern nach Acetylieren mit Es sigsäureanhydrid und Pyridin bei Zimmertemperatur 29 mg des Diacetats vom Schmelzpunkt 98-100 C, !ain = +80 , v KBr 1760cm-1.

max Für C,0H48O4: gef.: C 76,50 H 10,25 0 14,00 ber.: C 76,20 H 10,25 0 14,55
Beispiel 2 a) 3p,6ss-Dihydroxy-1 9-norandrost-5(1 0)-en- 1 7-on (XI)
10 g des Oxims (VIII), die in 200 ml Eisessig und 50 ml Wasser gelöst sind, werden auf 70 C erhitzt, 5 g Natriumnitrit zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 4 Minuten auf 70 C gehalten. Das Produkt wird auf 0 C gekühlt, mit gesättigtem Natriumchlorid abgeschreckt, mit Methylenchlorid extrahiert, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Na2 SO4 getrocknet. Nach Konzentration erhält man ein Gemisch des Hemiacetals (IXa) und Hemiacetalacetats (IXb), das nicht getrennt sondern als solches verwendet wird.

b) Die rohe Mischung wird in 50 ml Methanol und einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser gelöst und 3 Stunden unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit Salzlösung verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. 4,4 g des erhaltenen Öls werden auf 200 g Magnesiumsilikat chromatographiert und ergeben 3,3 g Diol, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat Nadeln vom Schmelzpunkt 136 - 140 C bilden.

Das analytische Muster hat einen Schmelzpunkt von 140 143 C, [ < t]D22 = +192 (c = 1,00), KBr 3550 (s), 3400 (s), 1720 (vs) cm-i.

Für Cl8H26OJ: gef.: C 74,31 H 9,15 0 16,53 ber.: C 74,44 H 9,02 0 16,53
Beispiel3 1 9-Norandrost-5(10)-en-3ss,6ss,17ss-triol (XII)
1 g gemäss Beispiel 2 erhaltenem Diol (XI) werden in 30 ml Methanol gelöst, 5 g Natriumborhydrid zugegeben und die Lösung 1 Stunden stehen gelassen. Das Produkt wird auf ein kleines Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfung erhält man 610 mg des Produkts vom Schmelzpunkt 179184 C, und nach Umkristallisation aus Methanol/Äthylacetat 450 mg Triol vom Schmelzpunkt 184-1860C, [am23 = +5 y KBax 3550 (Inflektion), 3460 (vs) cm-1.

Für CgH2103: gef.: C 74,03 H 9,71 0 16,38 ber.: C 73,93 H 9,65 0 16,41
Beispiel 4 19-Norandrost-1(10),5-dien-3ss-ol (XIV)
3,5 g gemäss Beispiel 1 d) erhaltenem Diol VII a werden in 350 ml Ameisensäure gelöst und 10 Minuten auf 60 C erhitzt. Die Lösung wird in gesättigtes wässriges Natriumchlorid gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, getrocknet und konzentriert. Das erhaltene öl (yXllax 1740 cm-l Formiat) wird in 175 ml Methanol und 175 ml 10%iger wässriger Natronlauge gelöst und eine Stunde bei Zimmertemperatur gehalten.

Das Produkt wird mit Wasser verdünnt, wie üblich aufgearbeitet und ergibt das Dien vom Schmelzpunkt 134146 C, umkristallisiert aus Aceton-Hexan als 2,3 g Nadeln vom Schmelzpunkt 144-147 C. [a123 = 1010, #max KBr 3630, 1740 (vs) cm-1 #max AetOH 236 mm = 17000).

Für Co8H2402: gef.: C 79,43 H 8,90 0 11,67 ber.: C 79,34 H 8,88 0 11,75
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Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit Cyclopentanoperhydrophenanthren-Struktur mit einem nicht-aromatischen Ring A, deren Ringe A und B abgesehen von allfälligen weiteren Substituenten in diesen Ringen die Gruppierung EMI5.1 aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Steroid mit der Teilstruktur EMI5.2 oder EMI5.3 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, mit Alkali umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Alkali mittels starken wässrigen Alkalis unter strengen Bedingungen durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Alkali bei einer Temperatur zwischen 400C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Alkali in Gegenwart eines Lösungsmittels für die reagierenden Stoffe, das mit Wasser mischbar ist, durchführt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein Alkanol ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes 3p,6,3-Diol der Formel 1 durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel in die entsprechende Acyloxyverbindung überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem erhaltenen 38,6B-Diol der Formel 1, welches zusätzlich eine Oxogruppe aufweist, diese zu einer Hydroxygruppe reduziert.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein erhaltenes 3,ss,6+B-Diol der Formel 1 durch Dehydratisierung eine zweite Doppelbindung einführt.