CH551944A

CH551944A - Verfahren zur herstellung der (+)-(beta)-amino-(beta)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsaeure.

Info

Publication number: CH551944A
Application number: CH1081970A
Authority: CH
Inventors: K Eichenberger; C Egli
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-07-16
Filing date: 1970-07-16
Publication date: 1974-07-31
Also published as: SU448640A3; AT311944B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (+)ss-Aminoss-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I
EMI1.1

Die (+ ) -Amino -(3,4-dimethoxy-phenyl)propionsäure weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So zeigt sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden bei oraler oder subcutaner Gabe in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg nachweisen lassen. Die (+)ss-Aminoss- (3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann somit in erster Linie als antihypertensiv wirksames Mittel verwendet werden.

Die (+ ) -Amino43 -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure wird nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass einer Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe steht, den Rest R1 durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführt.

Eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B.

eine Cyanogruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, ein Tautomeres davon, eine Trihalogenmethylgruppe oder eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe.

Die Hydrolyse einer Cyanogruppe erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxy, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetrige Säure. Wie für die Cyanogruppe angegeben können ferner Hydroxyaminocarbonylgruppen bzw. Tautomere davon in Carboxylgruppen überführt werden.

Eine Trihalogenmethylgruppe, vor allem eine Trichlormethylgruppe, kann in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart starker Basen, z. B. der oben genannten, zur Carboxylgruppe hydrolysiert werden.

Eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- (z. B. auch Keten-), Säureazid- oder Thioamidgruppierung, die z. B. durch Behandeln mit Wasser in die Carboxylgruppe umgewandelt werden kann.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren und/oder Oxydationsmitteln, gegebenenfalls in saurem oder neutralem Milieu. Eine geeignete Thioamidgruppierung ist z. B. eine Morpholino-thiocarbonylgruppe.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z. B. durch Acylierung, z. B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

So kann man insbesondere aus den den Ausgangsstoffen entsprechenden Racematen nach an sich bekannten Methoden die (+)- bzw. (-)-Form abtrennen. Diese Racemate können z. B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen, wie optisch aktivem a -Phenyläthylamin, a -(1 - Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie die D- und L-Form von Weinsäure, Dio-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure oder Milchsäure übergeführt werden; die erhaltenen Gemische der entsprechenden Salze werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B.-der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.

Ferner kann man ein Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und den gewünschten Ausgangsstoff freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.

Ferner kann man aus diesen Racematen auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial die (+)- bzw. (-)-Form der Ausgangsstoffe abtrennen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die (+)7c -Amino7B -(3 ,4-dimethoxy-phenyl) -pro- pionsäure in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B.

durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z. B. durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits kann die erhaltene freie Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, zur Herstellung von Salzen mit Basen z. B.

Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hy drogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze smd im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
2,2 g (+ )-ss -Amino3 -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure-methylester-hydrochlorid ([a]D = +14", c = 1% in O,ln HCl) werden in 22 ml 2n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 95 Soigem Äthanol und filtriert. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das (+)-ss Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl) -propionsäure-hydrochlorid der Formel
EMI2.1
vomF.202-203 (Zers.).[a]D = +7 = +1 (c = 1%inO,ln HCl).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der (f)-P-Amino7c-(3,4-di- methoxy-phenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II EMI2.2 worin R1 für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, den Rest R1 durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionell abgewandelte Carboxylgruppe eine Cyanogruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, Tautomere davon, eine Trihalogenmethylgruppe oder eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine Säurehalogenid-, Säureanhydrid-, Säureazid- oder Thioamidgruppe verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer starken Base oder Säure und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in freier Form herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.