CH553765A

CH553765A - Verfahren zur herstellung neuer steroide.

Info

Publication number: CH553765A
Application number: CH253074A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1970-05-21
Filing date: 1971-05-12
Publication date: 1974-09-13
Also published as: CH553766A; ZA713294B; ZA713293B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel I,
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worin R für Methyl, Äthyl oder n-Propyl und D für Methyl, Äthyl, Propyl oder eine Gruppe der Formel
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steht, und der Ring P in den Strukturen
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oder
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auftritt.

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel Ia,
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worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel II,
II
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worin T Chlor, Brom oder den Rest
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bedeutet, wobei entweder Z für Sauerstoff steht und A und B jeweils gleich und für Methyl, Äthyl oder Propyl stehen, oder Z für Methylen steht und A und B zusammen eine Methyl lenbrücke bilden, umsetzt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann folgendermassen durchgeführt werden:
Falls man von Verbindungen der Formel II, worin T für Chlor, Brom oder den Rest -C-CO-A, worin A und B jeweils gleich sind und für Methyl, Äthyl oder Propyl stehen, ausgeht, kann die Umsetzung in einer für die Acylierung von tert. Hydroxygruppen üblichen Weise durchgeführt werden. Falls jedoch Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin der Ring P die Struktur (b) besitzt, sollen stark saure Bedingungen vermieden werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in Stellung 17p eine Acetyloxygruppe besitzen, verwendet man als Acylierungsmittel vorzugsweise Essigsäureanhydrid, das Kalziumhydrid gelöst enthält.

Falls man Verbindungen der Formel lla,
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(Spezialfall von Verbindungen der Formel II) verwendet, erfolgt die Umsetzung zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel und in Gegenwart von kleinen Anteilen von organischen tert. Aminen, wie beispielsweise Pyridin.

Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise bei relativ niedrigen Temperaturen, beispielsweise zwischen 3 und +35 durchgeführt
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.

Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel Ia kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel III,
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worin R obige Bedeutung besitzt und Z für die Ringe A und B und deren Substituenten steht und durch die Strukturen
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oder
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worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht und beide Rs jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen oder beide R3 zusammen mit den Sauerstoffatomen eine Äthylendioxy- oder eine n-Propylendioxygruppe bedeuten, wiedergegeben wird, in einem wässerig sauren Medium hydrolysiert.

Die Hydrolyse kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise zwischen 20 und 70"C in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol wie Methanol durchgeführt werden. Falls das wässerig saure Medium durch eine wasserlösliche organische Säure gebildet wird, kann ein Überschuss dieser Säure das Lösungsmittel ersetzen. Es können jedoch auch zusätzliche Lösungsmittel verwendet werden.

Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin der Ring P die unter a) angeführte Struktur besitzt, wird die Hydrolyse zweckmässigerweise in einem starken sauren Medium d. i. bei einem pH-Wert von weniger als 3, durchgeführt. Die Hydrolyse kann aber auch in einem schwächer sauren Medium erfolgen, d. i. bei einem pH-Wert von beispielsweise 3-4, doch muss hierbei die Einwirkungsdauer länger sein, d. i. mehr als 3 Stunden, betragen.

Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin der Ring P die unter b) angeführte Struktur besitzt, wird die Hydrolyse vorzugsweise in einem schwächer sauren Medium während eines vergleichsweise kurzen Zeitraumes, beispielsweise unter 3 Stunden durchgeführt.

Das stark saure Medium erhält man beispielsweise mit Hilfe von wasserlöslichen anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure. Das schwächer saure Medium erhält man beispielsweise mit Hilfe von wasserlöslichen organischen Säuren, beispielsweise Oxalsäure oder Essigsäure. Wasser muss hierbei immer anwesend sein.

Zu Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV,
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worin R und Z obige Bedeutung besitzen und entweder R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Homopiperidinogruppe bilden, R6 für eine Alkyl e gruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und X den anionischen Rest einer Mineralsäure mit Ausnahme des Fluoridions oder den anionischen Rest einer Alkylsulfonsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, in einem für die Reaktion nicht nachteiligen organischen Medium mit Hilfe einer Hydridionquelle bestehend aus Verbindungen der Formel XI
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0+ worin M für Aluminium, Gallium oder Bor,

Y für ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumion stehen und W3, W2 und W3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine Alkoxyalkoxygruppe bedeuten, worin die Alkyl- und Alkylenreste jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen besitzen, und Verbindungen der Formel XII,
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worin M obige Bedeutung besitzt und W4 und W5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen stehen, reduziert.

Bevorzugt verwendete Hydridionquellen sind Lithium- aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumgalliumhydrid, Magnesiumaluminiumhydrid, Lithiumdiisobutylmethylaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Triäthylaluminiumhydrid, Diboran und Natriumdi-(methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid, wobei zweckmässigerweise das letztgenannte Natriumdi-(methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bevorzugt verwendet wird.

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In den Verbindungen der Formel IV kann X beispielsweise ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonation, vorzugsweise jedoch ein Jodidion sein.

R4, R5 und R6 stehen vorzugsweise jeweils für Methyl.

Das im Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III verwendete für die Reaktion nicht nachteilige organische Medium ist vorzugsweise aprotisch. Es kann aus einem cyclischen oder geradekettigen Äther wie beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan und aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Pyridin oder Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch aus Pyridin, Tetrahydrofuran oder Gemischen von Benzol und Tetrahydrofuran bestehen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 400 und + 80"C, beispielsweise wischen - 100 und +40"C, durchgeführt. Vorzugsweise wird bei der Umsetzung jede Feuchtigkeit ausgeschlossen.

Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV erhält man durch Quaternisierung von Verbindungen der Formel V,
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worin R, R4, R5 und Z obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe von Verbindungen der Formel XIII, R6-X XIII worin R6 und X obige Bedeutung besitzen.

Die Quaternisierung von Verbindung der Formel V mit Hilfe von Verbindungen der Formel XII erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in Aceton bei Temperaturen zwischen 200 und +30au, insbesondere zwischen -50 und + 10 C, wobei die Temperatur jedoch nicht kritisch ist.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI,
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worin R und Z obige Bedeutung besitzen, mit Organometallverbindungen der Formel XIV
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worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und Q für ein aktives Metall oder das Halogenid eines aktiven Metalls, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Aluminium, Zink, Magnesiumbromid oder Magnesiumjodid steht, umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Als Verbindung der Formel XIV wird vorzugsweise das N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium verwendet, das zweckmässigerweise in situ beispielsweise durch Auflösen von metallischem Lithium in Äthylendiamin und Zugabe von N,N -Dimethylamino-2-propin zu der Lösung erhalten wird.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VI mit Verbindungen der Formel XIV wird zweckmässigerweise in einem wasserfreien organischen Medium durchgeführt, wobei dieses Medium entsprechend der eingesetzten Organometallverbindung ausgewählt wird. Falls beispielsweise P für Magnesiumbromid, Magnesiumjodid oder Lithium steht, wird als Medium vorzugsweise ein cyclischer oder geradekettiger Äther, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet, und, falls P für Natrium steht, als Medium flüssiger Ammoniak/Diäthyläther, Äthylendiamin/Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin oder Dioxan/Pyridin verwendet. Falls als Verbindung der Formel XIV N,N-Dimethylamino-2-propinyllithium eingesetzt wird, das man in situ in Äthylendiamin herstellt, kann das Äthylendiamin bei der Reaktion als zusätzliches Lösungsmittel verwendet werden.

Die bei dieser Reaktion einzuhaltende Temperatur ist zwar nicht kritisch, doch ist es vorteilhaft zwischen 300 und +50 C, insbesondere zwischen 200 und + 30"C zu arbeiten. Die nachfolgende Hydrolyse kann in bekannter Weise, beispielsweise mit Hilfe von Wasser oder einer hochkonzentrierten Salzlösung, beispielsweise einer gesättigten Salzsole erfolgen.

Die Z-Strukturen der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen stellen geschützte gegen Basen stabile Formen der Ringe A und B dar, die eine ungesättigte Struktur und eine Oxogruppe in Stellung 3 besitzen. Die Herstellung solcher Z-Strukturen ist bekannt. In diesen Z-Strukturen ist R2 vorzugsweise unverzweigt und steht vorzugsweise für Methyl.

Die bevorzugte Z-Struktur ist die Zl-Struktur.

Die Verbindungen der Formeln VI, XIII und XIV sind bekannt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakodynamische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen diese Verbindungen eine progestationale Wirkung, die mit Hilfe des bekannten Clauberg-Tests festgestellt werden kann. Die Verbindungen der Formel I können deshalb zur Frnchtbarkeitskontrolle und zur Regelung des Menstruationszyklus und der Menstruation verwendet werden.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 0,01 und 30 mg, die in einer Dosis oder in kleineren Dosen zwischen 0,005 und 15 mg 2mal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann. Die tägliche Dosis ist vom Körpergewicht unabhängig. Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und anderen üblicherweise verwendeten Zusatzstoffen vermischt werden. Die Verabreichung kann oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oder parenteral in Form von Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen erfolgen.

Eine vorzugsweise Verabreichungsform für die orale Anwendung ist eine Tablette, die unter Verwendung bekannter Herstellungsmethoden zubereitet wird und folgende Bestandteile enthält: Bestandteile Gewicht in mg 17,3-Acetoxy-1 1p-methyl-17cc- -propadienylöstra-4-en-3-on 0,5 Inertes Verdünnungsmittel (Stärke, Lactose, Kaolin) 249,5
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher beschrieben, worin alle Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt sind und als Raumtemperatur eine Temperatur zwischen 20 und 30"C angesehen wird.

Beispiel I 17p-Acetoxy-11 Ig-17a-propadienylöstra-4-en-3-on a) 3-Methoxy-l IP-methyl-17a-N.N-dimethylaminopropinyl- östra-2,5(iO)-dien-1 7p-ol
Zu 120 ml Äthylendiamin werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 50 und 600 1,8 g metallisches Lithium in kleinen Anteilen zugefügt.

Nach Beendigung der Zugabe wird die erhaltene blaue Lö sung während 1 1Ä Stunden auf 75 -85 erhitzt und hierbei ein schwach gelbes Reaktionsgemisch erhalten. Dieses wird auf 100 abgekühlt und tropfenweise während 5 Minuten mit 20 g N,N-Dimethylamino-2-propin versetzt. Danach wird noch während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 2,6 g 3-Methoxy-llp-methylöstra-2,5(10)- -dien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das Gemisch wird noch bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt und danach in einem Eis-Wassergemisch abgekühlt.

Dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden unter Stickstoff 100 ml einer wässerigen Salzsole zugesetzt und anschliessend noch 250 ml Diäthyläther zugefügt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht 3mal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer Salzsole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel kristallisiert man den Rückstand aus Diäthyläther um. Das erhaltene 3-Methoxy-11ss-methyl- -17&alpha;-N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(100)-dien-17ss-ol schmilzt zwischen 1700 und 175 .

b) 3-Methoxy-l 1$.methyl-l 7a-N,N-dimethylaminopropinyl- östra-2.5(10)-dien-l73-ol-merhjodid
Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Methoxy-1 lss-methyl-17a- -N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 60 mt Aceton fügt man 15 ml Methyljodid zu. Die Lösung wird während 18 Stunden bei einer Temperatur von 5 gehalten, wobei ein kristalliner Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene 3 -Methoxy- 1ss-methyl-17&alpha;-N,N-dimethylaminopropinyl- östra-2,5(10)-dien-17ss-ol-methyljodid schmilzt zwischen 255 und 2600 (unter Zersetzung).

c) 3-Methoxy-1 lmethyl-l 7a-propadienylöstra-2,5(1 0)-dien- -17ss-ol
Zu einer Suspension von 3,1 g 3-Methoxy-llp-methyl -17&alpha;-N,N-dimethylaminopropinylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol- -methjodid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man unter Eiskühlung 3 ml einer 70%igen Lösung von Natriumdimethoxyäthoxyaluminiumhydrid in Benzol, die mit 10 ml Tetrahydrofuran verdünnt wurde, zu. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Annahme der Raumtemperatur stehen gelassen und dann während 2 Stunden gerührt. Hierbei erhält man eine vollständige Lösung. Durch Zugabe von Wasser wird der Überschuss des Aluminiumhydrids zersetzt und das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der wässerige Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Diäthyläther/Hexan (1: 2) umkristallisiert, wobei man das 3-Methoxy-ll-methyl-17,a-propadienylöstra-2,5(10)- -dien-17ss-ol vom Smp. 1350 erhält.

d) 17ss-Hydroxy-l lF-methyl-17a- propad ienylöstra-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 800 mg 3-Methoxy-llss-methyl-17a- -propadienylöstra-2,5(10)-dien-17ss-ol in 10 ml Methanol wer den 5 Tropfen einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelö sung zugefügt und das erhaltene Gemisch während 1 · Stun den bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit Eiswasser verdünnt und eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung langsam zugetropft, bis das Gemisch keine saure Reaktion mehr zeigt. Danach wird mit Diäthyläther extrahiert, der Diäthylätherextrakt über Natriumsulfat ge trocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus
Diäthyläther/Hexan (1: 2) umkristallisiert.

Das so erhaltene 1 7p-Hydroxy 11ss-methyl-17&alpha;-propadienylöstra-4-en-3-on schmilzt bei 137 -139 .

e) 1 7ss-Acetoxy-l lp,-methyl-1 7a- propad ienylöstra-4-en-3-on
Ein Gemisch bestehend aus 0,05 g Kalziumhydrid und
5 ml Essigsäureanhydrid wird während 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach werden dem Gemisch 0,5 g 17ss-Hydroxy-17a- -propadienylöstra-11ss-methyl-4-en-3-on zugesetzt und das Sie den während weiterer 3 Stunden fortgesetzt. Danach wird ab gekühlt und das Gemisch auf Eis geschüttet. Das erhaltene
Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylen chloridlösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicar bonatlösung und danach mit Wasser gewaschen. Anschlies send wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernung des Lösungsmittels erhält man das 17,-Acetoxy- -11B-methyl-l 7a-propadienylöstra-4-en-3 -on.

Beispiel 2 17ss-Acetoacetoxy-l Jfrmethyl-1 7z-prnpadienyliisfra-4-en-3-on
Zu einer Lösung von 1 g 17p-Hydroxy-llss-methyl-17a- -propadienylöstra-4-en-3-on in einem Gemisch von 18,5 ml Benzol, 9,25 ml Toluol und 0,23 ml Pyridin fügt man tropfenweise bei 0 eine Lösung von 1,8 ml Diketen in 9 ml Benzol zu. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei 25 gehalten und danach mit einer eiskalten wässerigen 0,1 N Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Verdampfen des Gemisches zur Trockne bleibt als Rückstand das 17ss-Acetoacetoxy-11ss- -methyl-17&alpha;-propadienylöstra-4-en-3-on zurück.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel 1, EMI4.1 worin R für Methyl, Äthyl oder n-Propyl und D für Methyl, Äthyl, Propyl oder eine Gruppe der Formel EMI4.2 steht, und der Ring P in den Strukturen EMI4.3 oder EMI4.4 auftritt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen de Formel Ia, EMI4.5 worin R und der Ring P obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel II, EMI4.6 worin T Chlor, Brom oder den Rest EMI5.1 bedeutet, wobei entweder Z für Sauerstoff steht und A und B jeweils gleich und für Methyl, Äthyl oder n-Propyl stehen oder Z für Methylen steht und A und B zusammen eine Methylenbrücke bilden, umsetzt.