Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe der Formel
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sowie ihrer Derivate, d.h. ihrer Hydrate, Halbacetale und Acetale.
In den Acetalen oder Halbacetalen leiten sich die Äthergruppen besonders von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ab, wie niederaliphatischen Alkanolen, Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Besonders zu erwähnen sind auch cyclische Acetale, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z.B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigt.
Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer-Ratten RS) eine antileukämische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die freien Aldehyde der obigen Formel (I), bzw. ihre Hydrate, sowie Halbacetale und Acetale, die sich von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten, und insbesondere das 21 -Methyl-hemiacetal das A1,4-3,20,2l -Trioxo-6a,9c-diBuor-l 1P,lc-dihydroxy-l 6cc-me- thyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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die 21-Hydroxylgruppe in einen Sulfonsäureester überführt, mit einer tertiären aromatischen Base das quaternäre Salz herstellt, dieses hierauf in schwach alkalischer Lösung mit einem p-Nitroso-dialkylanilin in das 21-Nitron überführt und letzteres mit verdünnter Mineralsäure behandelt, wobei der erhaltene 21-Aldehyd in Gegenwart von Wasser bzw. Alkohol als entsprechendes Hydrat bzw. Halbacetal anfällt.
Die verschiedenen Stufen dieses Verfahrens werden in an sich bekannter Weise ausgeführt. So verwendet man z.B.
zur Veresterung in 21-Stellung mit einer Sulfonsäure ein De rivat der p-Toluolsulfonsäure, als aromatische Base z.B. Pyri din, als p-Nitrosodialkylanilin z.B. p-Nitroso-dimethylanilin und als Mineralsäure z.B. verdünnte Salzsäure.
Die gewonnenen Endstoffe werden je nach den Isolierungs bedingungen in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zu meist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lö sungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden 21,21 -Dihydroxyverbindungen, welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Was ser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.
Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen der For mel (I), Alkohole in Gegenwart eines sauren Ketalysators ein wirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man ver wendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildug die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden 21,21 -Dihydroxvverbindungen auch mit
Ortho-ameisensäureestern der betreffenden Alkohole umset zen.
Die erwähnten 21-Acetale können durch saure oder alka lische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in Hydrate über geführt werden.
Die neuen Verbindungen der vorliegendeji Erfindung kön nen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur An wendung in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man orga nische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, paranterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bil- dung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gela tine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polynlkylenglykole, Vaseline,
Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als
Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halb flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sal ben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese phar mazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enhalten
Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere thera peutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung an derer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzrnittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher be schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angege ben.
Beispiel I
Einer Lösung von 2,33 g AlX4-6as9 0c-Difluor-16a-methyl- ,21-dihydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin setzt man bei 0-3" im Verlaufe von einer Stunde in 6 Portionen insgesamt 1,80 g-p-Tosyl bromid zu und lässt das ganze 60 Stunden bei 10-12" stehen.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 7,5 ml Methanol Äther-Gemisch verdünnt, das Kristallisat auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig Äther gewaschen und im Vakuum ge trocknet. Man erhält so 2,45 g rohes Pyridiniumsalz, welches ohne weitere Reinigung für die anschliessende Umsetzung mit p-Nitroso-dimethylanilin verwendet wird.
2,25 g des rohen Pyridiniumsalzes löst man unter leichtem
Erwärmen in 54 ml Methanol und 45 ml Wasser, kühlt die
Lösung auf Raumtemperatur ab und gibt unter Nachspülen mit 6 ml Methanol 0,60 g p-Nitroso-dimethylanilin und als dann tropfenweise 15 ml 0,2molare Kaliumhydrogencarbonat lösung zu. Nach 72 Stunden wird die entstandene Kristall suspension genutscht, das rotbraune Nitron mit wenig 50 proz. Methanol ausgewaschen und im Vakuum über Calcium chlorid getrocknet.
Das erhaltene rohe Nitron suspendiert man in 20 ml 2-n.
Salzsäure, welche zuvor mit Äther gesättigt worden sind, und schüttelt das Ganze während 4 Stunden. Nach dieser Zeit saugt man den blass-gelbstichigen Kristallbrei ab, wäscht den
Filterkuchen mit äthergesättigtem Wasser gut aus und trock net über Calciumchlorid. Durch Umkristallisieren des so er haltenen rohen Aldehyds aus Methanol-Wasser gewinnt man das Alw4-6as9oc-Difluor-l 6a-methyl-l l -hydroxy-17a-propion- oxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Forms seines 21-Methyl hemiacetales vom F. 222-224".
Beispiel 2
1,065 g Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss, 17α-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 100 ml einer 1 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol über gossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raum temperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Alumi niumoxyd (Aktivität IV). Die mit Methylenchlorid-Äther (1:1) erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Auf vorsichtigen Zusatz von Äther scheidet sich das AlX4-6as9x-Difluor-16+a-methyl-l l ,17a-dihydroxy-21,21 - -dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien aus.
0,455 g des erhaltenen Als4-6as9a-Difluor-16a-methyl- -Ilp,l 7c-dihydroxy-21,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadiens löst man in 25 ml Tetrahydrofuran und setzt 75 ml 2,66mo lare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 10
Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem
Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydro furan-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man versetzt hierauf die Lösung mit 125 ml Wasser, engt zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wor auf das Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss,17α- -dihydroxy-3,20,21 -trioxo-pregnadiens ausfällt.
0,328 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 30 ml Me thanol gel3st und die Lösung nach Zugabe von 0,03 ml Eis essig und Verdünnen mit 120 ml Wasser auf ein Restvolumen von 12,5 ml eingeengt. Man erhält auf diese Weise das A1,4 -6a,9Difiuor-l aa-methyl-llp,l 7,a-dihydroxy-3 ,20-21-trioxo- -pregnadien in der Form des 21 -Methyl-hemiacetals vom
F. 129-135 .
The present invention relates to a process for the preparation of new 21-aldehydes of the pregnane series of the formula
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as well as their derivatives, i.e. their hydrates, hemiacetals and acetals.
In the acetals or hemiacetals, the ether groups are derived particularly from alcohols with 1-8 carbon atoms, such as lower aliphatic alkanols, ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, butyl or amyl alcohols or from araliphatic alcohols, such as monocyclic aryl lower aliphatic alcohols Benzyl alcohol, or of heterocyclic alcohols such as α-tetrahydropyranol or -furanol.
Particular mention should also be made of cyclic acetals derived from polyhydric alcohols, e.g. of ethylene glycol, propylene glycols or butylene glycols.
The new compounds of the above formula (I) have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory and thymolytic effect, as shown in animal experiments, e.g. at the rat, shows.
Furthermore, they have e.g. in animal experiments, for example on rats (Fischer rats RS), an antileukemic effect.
The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory and anti-leukemic agents. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the free aldehydes of the above formula (I), or their hydrates, as well as hemiacetals and acetals which are derived from alkanols with 1-3 carbon atoms, and in particular the 21-methyl hemiacetal A1.4-3.20 , 2l-trioxo-6a, 9c-diBuor-l 1P, lc-dihydroxy-l 6cc-methyl-pregnadiene, which, for example, in the rat when administered subcutaneously in doses of 0.01-0.1 mg / kg is a pronounced Has anti-inflammatory effect.
The process of the present invention is characterized in that in a compound of the formula
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the 21-hydroxyl group is converted into a sulfonic acid ester, the quaternary salt is produced with a tertiary aromatic base, this is then converted into 21-nitron in a weakly alkaline solution with a p-nitroso-dialkylaniline and the latter is treated with dilute mineral acid, the 21- Aldehyde is obtained in the presence of water or alcohol as a corresponding hydrate or hemiacetal.
The various stages of this process are carried out in a manner known per se. So one uses e.g.
for esterification in the 21-position with a sulfonic acid, a derivative of p-toluenesulfonic acid, as an aromatic base e.g. Pyridine, as p-nitrosodialkylaniline e.g. p-nitroso-dimethylaniline and as mineral acid e.g. dilute hydrochloric acid.
The end products obtained are obtained in different forms depending on the isolation conditions. The aldehydes formed from anhydrous alcohols mostly separate out in the form of their hemiacetals. In the presence of water, hydroxyl-free solvents form the 21,21-dihydroxy compounds corresponding to the aldehydes, which usually lose water when standing over phosphorus pentoxide and turn yellow into the free aldehydes.
If the free aldehydes, their hemiacetals or the corresponding 21,21-dihydroxy compounds of the formula (I) are allowed to act in the presence of an acidic ketalyzer, the corresponding diacetals are obtained. The abovementioned alcohols are advantageously used for this purpose. The corresponding reaction with polyhydric alcohols leads to the aforementioned cyclic acetals. The free aldehydes, their hemiacetals or the corresponding 21,21-dihydroxy compounds can also be used for acetal formation
Ortho-formic acid esters of the alcohols concerned implement zen.
The mentioned 21-acetals can be converted into the free aldehydes or hydrates by acidic or alkaline saponification.
The new compounds of the present invention can be used for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine. The pharmaceutical carrier used is organic or inorganic substances which are suitable for enteral, e.g. oral, paranteral or topical administration are suitable. Substances that do not react with the new compounds, such as e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, rubber, polynylene glycol, petrolatum,
Cholesterol and other known excipients.
The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. when
Tablets, dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contained
Auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or
Emulsifiers, salts to change the osmotic
Pressure or buffer. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The compounds of the present application can also be used as feed additives.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 2.33 g of AlX4-6as9 0c-difluoro-16a-methyl-, 21-dihydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadiene in 5.0 ml of anhydrous pyridine is set at 0-3 "in the course from one hour in 6 portions to a total of 1.80 gp-tosyl bromide and leave for 60 hours at 10-12 ".
The reaction mixture is then diluted with 7.5 ml of methanol / ether mixture, the crystals are collected on a suction filter, washed with a little ether and dried in vacuo. This gives 2.45 g of crude pyridinium salt, which is used without further purification for the subsequent reaction with p-nitroso-dimethylaniline.
2.25 g of the crude pyridinium salt are dissolved with slight ease
Warming in 54 ml of methanol and 45 ml of water, cools the
Solution to room temperature and, while rinsing with 6 ml of methanol, add 0.60 g of p-nitroso-dimethylaniline and then, dropwise, 15 ml of 0.2 molar potassium hydrogen carbonate solution. After 72 hours, the resulting crystal suspension is sucked, the red-brown nitrone with a little 50 percent. Washed out methanol and dried in vacuo over calcium chloride.
The crude nitrone obtained is suspended in 20 ml of 2-n.
Hydrochloric acid, which has previously been saturated with ether, and shake the whole thing for 4 hours. After this time, the pale yellowish crystal pulp is sucked off and washed
Filter cake well with ether-saturated water and dry over calcium chloride. By recrystallizing the crude aldehyde obtained in this way from methanol-water, the Alw4-6as9oc-difluoro-l 6a-methyl-l l -hydroxy-17a-propionoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene is obtained in the form of his 21-Methyl hemiacetales from F. 222-224 ".
Example 2
1.065 g of hydrate of # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss, 17α-dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene are mixed with 100 ml of a 1% solution of hydrogen chloride in Poured over methanol. After the reaction mixture has been stirred for 16 hours at room temperature, it is evaporated in vacuo, the crude dimethylacetal is taken up in methylene chloride and the solution is filtered through a column of 25 g of aluminum oxide (activity IV). The eluates obtained with methylene chloride-ether (1: 1) are combined and concentrated in vacuo. Upon careful addition of ether, the AlX4-6as9x-difluoro-16 + a-methyl-1,17a-dihydroxy-21,21 - -dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene separates.
0.455 g of the obtained Als4-6as9a-difluoro-16a-methyl-Ilp, l 7c-dihydroxy-21,21 -dimethoxy-3, 20-dioxo-pregnadiene is dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and 75 ml of 2.66 molar aqueous solution are added Perchloric acid too. The solution is during 10
Hours of slow distillation under reduced
Subjected to pressure, the distilling tetrahydrofuran-water mixture is continuously replaced. The solution is then mixed with 125 ml of water, concentrated in vacuo to remove most of the tetrahydrofuran, whereupon the hydrate of # 1,4-6α, 9α-difluoro-16α-methyl-11ss, 17α - - dihydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene precipitates.
0.328 g of the aldehyde hydrate obtained is dissolved in 30 ml of methanol and, after adding 0.03 ml of glacial acetic acid and diluting it with 120 ml of water, concentrated to a residual volume of 12.5 ml. In this way, the A1,4 -6a, 9difluor-l aa-methyl-llp, l 7, a-dihydroxy-3, 20-21-trioxo- prepregnadiene is obtained in the form of the 21-methyl hemiacetal from
F. 129-135.